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    高效液相色譜法測(cè)定硼替佐米中異戊醛含量

    2020-09-24 09:36:08張德廣王啟帥
    關(guān)鍵詞:二硝基苯量瓶刻度

    張德廣,李 貞,劉 霞,王啟帥

    (1. 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司,上海 浦東 201318;2. 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán),江蘇 泰州 225321)

    多發(fā)性骨髓瘤主要是因?yàn)楣撬铦{細(xì)胞異??寺≡鲋乘碌囊环N惡性漿細(xì)胞病,在造血系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率占比約為 13%,且具有臨床治療效果差,治療后復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)[1]。已有多項(xiàng)研究表明:在臨床治療多發(fā)性骨髓瘤中,應(yīng)用硼替佐米藥物可以取得良好治療效果[2-3]。原料藥的質(zhì)量與制劑的質(zhì)量息息相關(guān),硼替佐米原料藥在存儲(chǔ)過(guò)程中會(huì)降解產(chǎn)生異戊醛(圖 1),而異戊醛作為一種潛在基因毒性雜質(zhì),會(huì)對(duì)原料藥的質(zhì)量產(chǎn)生影響[4-5]。因此,建立硼替佐米中異戊醛的分析方法對(duì)于原料藥的質(zhì)量控制十分必要。根據(jù) ICH M7《評(píng)估和控制藥物中 DNA 反應(yīng)性(致突變)雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)》等相關(guān)指導(dǎo)原則及注射用硼替佐米的用法用量,得出硼替佐米原料藥中異戊醛的限度為質(zhì)量分?jǐn)?shù) 0.03%。

    異戊醛無(wú)明顯紫外吸收,無(wú)法用紫外檢測(cè)器直接測(cè)定,同時(shí)由于硼替佐米對(duì)熱不穩(wěn)定,會(huì)降解產(chǎn)生異戊醛,不宜采用頂空-氣相法測(cè)定。2, 4-二硝基苯肼作為一種常用的檢測(cè)羰基化合物(-CO)的試劑,在酸性介質(zhì)中,羰基化合物與 2, 4-二硝基苯肼反應(yīng),生成具有紫外吸收的 2, 4-二硝基苯腙,從而可以采用液相色譜檢測(cè),間接測(cè)定樣品中的醛類(lèi)。本研究利用上述原理,檢測(cè)硼替佐米中的異戊醛。

    Fig. 1 Degradation pathways of bortezomib圖 1 硼替佐米降解途徑

    1 儀器與材料

    1260 高效液相色譜儀(配四元梯度泵,DAD 檢測(cè)器和 Empower?3 色譜工作站,美國(guó),安捷倫公司),XP205 電子分析天平(瑞士,梅特勒-托利多集團(tuán))。

    異戊醛對(duì)照品(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 99.78%,批號(hào) 20151227,天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所),硼替佐米原料藥(批號(hào) 15012801,揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇海慈生物醫(yī)藥有限公司),乙腈(色譜級(jí),默克兩合股份有限公司),甲酸(分析級(jí),國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),磷酸(分析級(jí),山東西亞化學(xué)工業(yè)有限公司),2, 4-二硝基苯肼鹽酸鹽(DNPH·HCl 分析級(jí),東京化成工業(yè)株式會(huì)社),水為超純水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 衍生條件

    醛類(lèi)常見(jiàn)的檢測(cè)方法有氣相色譜法、高效液相色譜法等[6]。由于硼替佐米對(duì)熱不穩(wěn)定,不宜采用氣相色譜法檢測(cè)。馬慶國(guó)等[7]以 2, 4-二硝基苯肼衍生化試劑,采用高效液相色譜法檢測(cè)甲醛,并探討了衍生溫度和緩沖液等對(duì)衍生化反應(yīng)的影響;俞凌云等[8]以 2, 4-二硝基苯肼作為衍生化試劑,采用超高效液相色譜法檢廢水中乙二醛、甲醛等 7 種醛,具有良好回收率和靈敏度,同時(shí)專(zhuān)屬性也比較好。本研究選擇 2, 4-二硝基苯肼為衍生試劑,磷酸為酸催化劑,乙腈-水(20︰80,體積比)為溶劑,在室溫條件下,衍生化 30 min 即得。(試驗(yàn)顯示,衍生物峰面積 24 h 內(nèi)無(wú)明顯變化)。

    2.2 色譜條件

    色譜柱為 Waters symmetry C18(250 mm × 4.6 mm,5μm);以乙腈(體積分?jǐn)?shù)0.1%甲酸)為流動(dòng)相 A,以水(體積分?jǐn)?shù) 0.1% 甲酸)為流動(dòng)相 B,按表1進(jìn)行線性梯度洗脫;流速為 1.0 mL?min-1;柱溫為 30 ℃;檢測(cè)波長(zhǎng)為 364 nm;進(jìn)樣量為 5μL[9-10]。

    Table 1 Linear gradient elution table表 1 線性梯度洗脫表

    2.3 溶液的制備

    2.3.1 2, 4-二硝基苯肼衍生化試劑溶液的制備

    稱(chēng)取 2, 4-二硝基苯肼鹽酸鹽約 40 mg,置于 50 mL 量瓶中,加乙腈約 30 mL,再加磷酸 1 mL,超聲使之溶解,用乙腈稀釋至刻度,搖勻,即得。

    2.3.2 異戊醛標(biāo)準(zhǔn)品溶液的制備

    取異戊醛標(biāo)準(zhǔn)品約 30 mg,精密稱(chēng)定,置于 20 mL 量瓶中,加乙腈溶解并稀釋至刻度,搖勻。精密量取 1 mL,置 50 mL 量瓶中,用乙腈稀釋至刻度,搖勻,即得。

    2.3.3 異戊醛-DNPH 對(duì)照品溶液的制備

    精密量取異戊醛標(biāo)準(zhǔn)品溶液 1 mL,置于 20 mL 量瓶中,加乙腈 3 mL,再精密加入 2, 4-二硝基苯肼衍生化試劑溶液 1 mL,用水稀釋至刻度,搖勻。室溫放置 30 min,作為異戊醛-DNPH對(duì)照品溶液。

    2.3.4 供試品溶液制備

    取硼替佐米約 100 mg,精密稱(chēng)定,置于 20 mL 量瓶中,加乙腈 4 mL,水 1 mL,超聲使溶解,精密加入 2, 4-二硝基苯肼衍生化試劑溶液 1 mL,用水稀釋至刻度,搖勻。室溫放置 30 min,作為供試品溶液。

    2.3.5 空白溶液的制備

    精密量取 2, 4-二硝基苯肼衍生化試劑溶液 1 mL,置于 20 mL 量瓶中,加乙腈 4 mL,用水稀釋至刻度,搖勻,即得。

    2.4 方法學(xué)考察

    2.4.1 專(zhuān)屬性試驗(yàn)

    取本品約 100 mg,精密稱(chēng)定,置于 20 mL 量瓶中,精密加乙腈 3 mL,異戊醛標(biāo)準(zhǔn)品溶液 1 mL,2, 4-二硝基苯肼衍生化試劑溶液 1 mL 和水 1 mL,超聲使溶解,用水稀釋至刻度,搖勻,作為分離度溶液。取空白溶液,異戊醛-2, 4-二硝基苯肼對(duì)照品溶液,供試品溶液和分離度溶液,按“2.2”項(xiàng)方法檢測(cè),記錄色譜圖,見(jiàn)圖 2。結(jié)果顯示:空白溶液色譜圖中在異戊醛-2, 4-二硝基苯肼峰位置無(wú)明顯干擾峰,供試品溶液和分離度溶液色譜圖中,異戊醛-2, 4-二硝基苯肼峰與相鄰峰之間的分離度均大于 1.5,滿足分離度要求,方法的專(zhuān)屬性良好。

    2.4.2 檢測(cè)限和定量限考察

    精密量取異戊醛-2, 4-二硝基苯肼對(duì)照品溶液 1 mL,置于 100 mL 量瓶中,加乙腈 25 mL,用水稀釋至刻度,搖勻,作為定量限溶液。精密量取定量限溶液 2 mL,置 10 mL 量瓶中,加乙腈3 mL,用水稀釋至刻度,搖勻,作為檢測(cè)限溶液。分別量取定量限溶液和檢測(cè)限溶液各 5μL 進(jìn)樣,記錄色譜圖。結(jié)果表明:異戊醛檢測(cè)限為 0.016 ng,定量限為 0.080 ng,說(shuō)明方法的靈敏度良好。

    2.4.3 線性關(guān)系考察

    按表2量取規(guī)定體積的異戊醛標(biāo)準(zhǔn)品溶液和 2, 4-二硝基苯肼衍生化試劑溶液,置于 20 mL量瓶中,用稀釋劑稀釋至刻度,搖勻。分別進(jìn)樣 5μL 測(cè)定,記錄峰面積,以質(zhì)量濃度ρ(mg?L-1)為橫坐標(biāo),以峰面積(A)為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,得線性回歸方程為A= 1.397 × 105ρ– 1.203 × 103,r=1.000 0。研究結(jié)果表明,異戊醛在質(zhì)量濃度 0.015~2.998 mg?L-1范圍內(nèi),線性關(guān)系良好。

    Fig. 2 HPLC chromatograms of blank (A), reference substances (B), resolution solutions (C) and samples (D)圖 2 空白溶液(A),對(duì)照品溶液(B),分離度溶液(C)和供試品溶液(D)的HPLC色譜圖

    Table 2 Preparation of linear solutions表 2 線性溶液配制

    2.4.4 精密度試驗(yàn)

    取同一批次的硼替佐米,按“2.3.4”項(xiàng)下方法平行配制 6 份供試品溶液,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣 5μL,記錄供試品溶液中異戊醛-2, 4-二硝基苯肼的峰面積,按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算6 份供試品溶液中的異戊醛的含量。結(jié)果表明:6 份平行配制的供試品中異戊醛的含量的最大值為質(zhì)量分?jǐn)?shù) 0.000 7%,最小值為質(zhì)量分?jǐn)?shù) 0.000 6%,最大值與最小值之間的差值為 0.000 1%,表明方法重復(fù)性良好。

    2.4.5 加樣回收率試驗(yàn)

    取同一批次的硼替佐米,精密稱(chēng)定 9 份,分成 3 組,每組 3 份,各組分別加入異戊醛標(biāo)準(zhǔn)品溶液適量(相當(dāng)于限度濃度 0.03% 的 50%、100%、150%)和 2, 4-二硝基苯肼衍生化試劑溶液1 mL,加乙腈 3 mL,用水稀釋至刻度。按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣,記錄色譜圖,計(jì)算異戊醛的回收率和 RSD,結(jié)果見(jiàn)表3,表明方法的回收率良好。

    Table 3 Results of recovery test (n = 9)表 3 加標(biāo)回收率結(jié)果(n = 9)

    2.4.6 耐用性試驗(yàn)

    精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各 5μL,注入液相色譜儀,調(diào)節(jié)流動(dòng)相流速(0.8 mL?min-1和1.2 mL?min-1)、柱溫(25 ℃和35 ℃)、甲酸體積分?jǐn)?shù)(0.09%和0.11%)和更換不同批號(hào)的色譜柱,記錄色譜圖。結(jié)果顯示,各變化條件下系統(tǒng)適用性符合要求,與正常條件相比,供試品的異戊醛含量無(wú)明顯差異,本方法耐用性良好。

    3 結(jié)論與討論

    a. 由于異戊醛無(wú)明顯紫外吸收,無(wú)法用液相直接測(cè)定,同時(shí)硼替佐米受高溫不穩(wěn)定,易降解產(chǎn)生異戊醛,因此亦不能采用氣相色譜測(cè)定。本方法利用異戊醛與 2, 4-二硝基苯肼反應(yīng),生成穩(wěn)定的腙類(lèi)衍生物,建立了柱前衍生、高效液相色譜法測(cè)定硼替佐米中異戊醛含量的方法。

    b. 該方法的靈敏度高,檢測(cè)限可達(dá)到 0.016 ng,線性范圍較寬,重復(fù)性好,異戊醛的回收率為 101.1%,耐用性好,可用于硼替佐米中異戊醛含量的測(cè)定。

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