精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的乳腺癌個體化治療選擇

沈樂桑， 姜晶鑫， 潘唯瑋， 陳武臻， 黃建

乳腺癌具有高度異質(zhì)性，臨床上，一般根據(jù)雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)的狀態(tài)與Ki67增殖指數(shù)劃分乳腺癌的分子分型及指導(dǎo)制定內(nèi)分泌治療、化療或抗HER2治療方案[1]。這種基于乳腺癌分子分型的治療模式為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的雛形。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念于2011年首次被提出，是指將個體差異考慮在內(nèi)的疾病預(yù)防與治療策略，而腫瘤研究正是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的近期目標(biāo)[2]。隨著腫瘤生物學(xué)、基因組學(xué)、生物信息學(xué)等基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得的逐步進(jìn)展，乳腺癌的治療理念已經(jīng)從傳統(tǒng)的“一刀切”模式，轉(zhuǎn)變?yōu)榛谀[瘤基因型與表型的異質(zhì)性、患者臨床信息與生活環(huán)境等以制定個體化治療方案的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式。

1 乳腺癌的基因表達(dá)譜分型與個體化治療

在過去的20年，乳腺癌的個體化治療原則主要依賴于基于免疫組化(IHC)的經(jīng)典分子亞型。例如，對于HER2陽性型乳腺癌，無論ER狀態(tài)如何，均需接受化療和抗HER2治療，雖然抗HER2治療效果僅有50%左右[3]；Luminal型乳腺癌均能從內(nèi)分泌治療中獲益，然而化療獲益在不同個體中需要與其不良反應(yīng)進(jìn)行權(quán)衡；對于三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)，由于缺乏特異性靶點，化療占據(jù)著舉足輕重的地位，但不同患者的化療獲益也是參差不齊[4]。由此看出，基于傳統(tǒng)分子分型仍然不足以實現(xiàn)精準(zhǔn)化治療，發(fā)展新的分型標(biāo)準(zhǔn)和治療靶點或許能夠進(jìn)一步提高治療有效性。

1.1 ER陽性乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險多基因檢測

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代到來，多種多基因檢測模型被用來預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)與治療效果。其中，ER陽性乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險和決策輔助化療預(yù)測工具的臨床意義最為確切，主要包括21基因檢測(Oncotype DX)、70基因檢測(Mammaprint)等[5-6]。

21基因檢測通過測定16個特定基因與5個參考基因得出復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)(recurrence score，RS)[5]，為ER+/HER2-的乳腺癌提供良好的預(yù)后與輔助治療預(yù)測信息。2020年版的美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(Nation Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南對該亞型的系統(tǒng)治療進(jìn)行了規(guī)范。對于無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑>0.5 cm的患者，建議進(jìn)行21基因檢測,評估復(fù)發(fā)風(fēng)險。RS<26者為低復(fù)發(fā)風(fēng)險，僅需內(nèi)分泌治療；RS 26～30者為中度復(fù)發(fā)風(fēng)險，行內(nèi)分泌治療和(或)輔助化療；RS≥31者為高復(fù)發(fā)風(fēng)險，建議行內(nèi)分泌治療和化療[7]。TAILORx研究納入了6 711例RS在11～25的ER陽性、HER2陰性、腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者，結(jié)果顯示單純內(nèi)分泌治療組與內(nèi)分泌聯(lián)合化療組的9年無病生存率(disease-free survival，DFS)和總生存率(overall survival，OS)均無顯著性差異[8]。而在低危(RS<18)的1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，僅行內(nèi)分泌治療的患者在5.9年中位隨訪時間的復(fù)發(fā)率甚至低于化療組(2.9%vs. 7.7%，P=0.245)[9]。不過，對于年齡≤50歲、臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險相對較高(RS 16～25)的患者，內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療與更低的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率相關(guān)，因此在臨床決策中還需考慮患者的臨床病理特征[10]。

70基因檢測根據(jù)70個影響腫瘤生長、細(xì)胞增殖與死亡的基因的表達(dá)水平，將患者分為高復(fù)發(fā)風(fēng)險與低復(fù)發(fā)風(fēng)險[6]。MINDACT研究納入了淋巴結(jié)0～3枚轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌，其中絕大部患者分為ER陽性、HER2陰性，在1 550例高臨床風(fēng)險、低70基因復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者中，未接受化療組5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率與化療組相當(dāng)(94.7%vs. 95.9%，P=0.27)，提示70基因檢測可篩選出部分高臨床風(fēng)險患者免于化療[11]。

1.2 TNBC基因表達(dá)譜分型

TNBC具有侵襲性高、發(fā)病年齡早、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、臨床預(yù)后差等特點，在現(xiàn)有的以化療為基礎(chǔ)的治療方案下，發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中位OS僅為13～18個月[12]。TNBC在基因檢測層面具有高度異質(zhì)性。Lehmann等[13]基于587例TNBC患者基因表達(dá)譜差異最早提出六分型，包括基底樣1型、基底樣2型、免疫調(diào)節(jié)型、間質(zhì)型、間質(zhì)干細(xì)胞型與雄激素受體型。他們在后續(xù)研究中證實免疫調(diào)節(jié)型和間質(zhì)干細(xì)胞型TNBC中存在浸潤淋巴細(xì)胞和腫瘤相關(guān)間質(zhì)細(xì)胞，從而調(diào)整為四分型(免疫調(diào)節(jié)型和間質(zhì)干細(xì)胞型歸于間質(zhì)型)，并且各分型在初發(fā)癥狀與復(fù)發(fā)模式上都存在顯著差異[14]。國內(nèi)邵志敏團隊[15]通過對大樣本TNBC患者的基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，提出“復(fù)旦四分型”，為中國人群的精準(zhǔn)治療提供了依據(jù)：①基底樣免疫抑制型具有高頻BRCA1/2胚系突變；②免疫調(diào)節(jié)型具有高免疫原性，高表達(dá)免疫抑制分子，免疫檢查點抑制劑可使該型患者獲益；③間質(zhì)型預(yù)后差，抗腫瘤干細(xì)胞治療可能有效；④雄激素受體型中存在相對較高的HER2突變率，且細(xì)胞周期相關(guān)基因突變模式有別于其他亞型，因此抗HER2與針對細(xì)胞周期的靶向藥物對該型具有治療潛力。目前，對于TNBC分子分型尚無統(tǒng)一定論，在臨床工作中，考慮到基因檢測的費用昂貴，探究與基因表達(dá)譜分型相吻合的、基于免疫組化指標(biāo)的分型方法是未來的重點研究方向。

2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代侵襲性乳腺癌的靶向治療

HER2陽性乳腺癌和TNBC是兩種侵襲性較高的乳腺癌類型，臨床治療相對棘手。隨著測序技術(shù)的應(yīng)用，許多涉及腫瘤發(fā)生發(fā)展與藥物抗性的分子通路逐漸被發(fā)現(xiàn)，針對這些靶點的治療能為侵襲性乳腺癌患者帶來新的希望。

2.1 HER2陽性乳腺癌的靶向治療

曲妥珠單抗的問世改寫了HER2陽性乳腺癌患者的治療史，然而，約有50%的患者會出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，因此亟需探索耐藥相關(guān)機制與分子標(biāo)志物以進(jìn)一步改善患者預(yù)后[3]。近些年來，新型抗HER2藥物包括帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)、拉帕替尼等，在HER2陽性乳腺癌的新輔助、輔助與晚期治療中與曲妥珠單抗聯(lián)用或序貫使用，進(jìn)一步強化了抗HER2的治療效果[12]。

帕妥珠單抗能夠阻斷配體誘導(dǎo)的HER2/HER3異源二聚化，其作用的HER2胞外結(jié)合域與曲妥珠單抗不同，意味著兩者具有協(xié)同作用[16]?；贑LEOPATRA研究的結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2012年率先批準(zhǔn)雙靶(帕妥珠單抗、曲妥珠單抗)和多西他賽聯(lián)用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療[17]。而在新輔助治療中，NeoSphere研究證實了雙靶聯(lián)合化療方案較單靶具有更高的病理完全緩解率(pathological complete response，pCR)[18]。對于具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(淋巴結(jié)陽性和ER陰性)的乳腺癌患者，輔助治療采用帕妥珠單抗與曲妥珠單抗雙靶聯(lián)合方案具有更顯著的獲益[19]。

拉帕替尼是一種可逆的HER1/HER2酪氨酸激酶雙重抑制劑，其通過結(jié)合HER1和HER2的胞內(nèi)結(jié)合域，阻止磷酸化和下游通路如MAPK、PI3K/AKT的激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[20]。ALTTO研究比較了拉帕替尼與曲妥珠單抗聯(lián)用的療效，中位隨訪6.9年的結(jié)果顯示，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗、曲妥珠單抗序貫拉帕替尼和單用曲妥珠單抗的6年DFS分別為85%、84%和82%，在6年OS上無統(tǒng)計學(xué)差異，然而，在對亞組分析中發(fā)現(xiàn)，ER陰性的患者較ER陽性的患者從雙靶治療中獲益更多(6年DFS=84%vs. 80%；HR=0.80；95%CI0.64～1.00)，提示ER狀態(tài)可能預(yù)測雙靶治療的療效[21]。

抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate，ADC)是一種新興的抗腫瘤藥物，它通過抗體與腫瘤細(xì)胞表面分子特異性結(jié)合，將具有強細(xì)胞毒性的藥物靶向輸送至腫瘤細(xì)胞，從而減少對正常細(xì)胞的殺傷[22]。T-DM1是由曲妥珠單抗與抗微管化療藥物美坦新(emtansine，DM1)共價連接的一類ADC，具有靶向性與細(xì)胞毒性的雙重抗腫瘤作用。MARIANNE研究證實T-DM1單藥和聯(lián)合帕妥珠單抗方案在療效上均非劣于曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇方案，PFS分別為14.1、15.2和13.7個月，提示了T-DM1作為一線治療方案的可行性[23]。Ⅲ期試驗EMILIA則奠定了T-DM1在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中的地位，該研究納入了曲妥珠單抗和紫杉醇一線治療失敗的患者，與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱化療組相比，T-DM1組顯示出更長的中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和OS，且總體耐受性良好[24]。

我國自主研發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱也可作為疾病進(jìn)展的HER2陽性患者的一種選擇。一項國內(nèi)Ⅱ期研究納入128例既往接受過紫杉醇、蒽環(huán)類藥物和(或)曲妥珠單抗的晚期HER2陽性乳腺癌患者，結(jié)果顯示吡咯替尼組對比拉帕替尼組可以顯著提高總緩解率(overall response rate，ORR)(78.5%vs. 57.1%)及中位PFS(18.1個月vs. 7.0個月)[25]。

目前，曲妥珠單抗1年的輔助治療方案仍是HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，新型抗HER2靶向治療最佳用藥順序和持續(xù)時間仍缺乏定論。雖然上述研究為雙靶治療及T-DM1的安全性和有效性提供了證據(jù)，但高昂的治療費用同樣需要考量。

2.2 TNBC的靶向治療

2.2.1 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerases，PARP]抑制劑 PARP是參與DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵酶，通過堿基切除修復(fù)DNA單鏈斷裂。BRCA1/2屬于DNA雙鏈斷裂的同源重組修復(fù)途徑的抑癌基因，約有10%的TNBC患者存在胚系BRCA突變，導(dǎo)致其依賴于損傷修復(fù)的替代機制活化，特別是PARP通路[26]。因此，在BRCA突變的腫瘤細(xì)胞中，PARP抑制劑可通過發(fā)揮“合成致死”的作用導(dǎo)致細(xì)胞死亡[27]。

2017年國際晚期乳腺癌共識指南建議[28]：對于BRCA基因突變的進(jìn)展期TNBC患者，PARP抑制劑olaparib和talazaparib可作為治療的選擇。這主要是基于OlympiAD及EMBRACA研究取得的陽性結(jié)果[29-30]。這兩項Ⅲ期臨床試驗納入胚系BRCA突變且HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機分為PARP抑制劑單藥與標(biāo)準(zhǔn)化療方案兩組。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療組相比，PFS在olaparib組(7.0個月vs. 4.2個月，HR=0.58；P<0.001)和talazaparib組(8.6個月vs. 5.6個月，HR=0.54；P<0.001)中均顯著延長(獲益接近3個月)。不過，最近報道的OlympiAD最終研究結(jié)果顯示，中位OS在兩組間無顯著性差異(19.3個月vs. 17.1個月，P=0.513)，而在先前未接受針對轉(zhuǎn)移性疾病化療的亞組中，olaparib與標(biāo)準(zhǔn)化療相比獲益明顯[31]，提示PARP抑制劑的治療效果可能受到耐藥的影響。

Veliparib是另一種類型的口服PARP抑制劑，臨床前研究證實其與鉑類和放療具有協(xié)同抗腫瘤作用[32]。然而，BrighTNess研究在新輔助治療背景下給出了不一致的結(jié)論。該研究探索了TNBC標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療方案中加入卡鉑單藥或聯(lián)合veliparib的臨床收益，結(jié)果顯示含卡鉑治療方案的pCR率分別為58%和53%，二者相比無顯著差異(P=0.36)[33]。Veliparib聯(lián)合卡鉑與紫杉醇在局部晚期HER2陰性伴BRCA突變?nèi)橄侔┹o助治療中的療效還需等待BROCADE 3(NCT02163694)試驗的結(jié)果。

有關(guān)PARP抑制劑的研究包括其與免疫檢查點抑制劑、PI3K/AKT抑制劑的聯(lián)合治療等，正在如火如荼地開展。目前，尚無PARP抑制劑與鉑類藥物的療效對比，其適應(yīng)證是否可拓寬至同源重組修復(fù)缺失的腫瘤，預(yù)測獲益人群的特異性生物標(biāo)記物挖掘，都是未來的研究內(nèi)容。

2.2.2 雄激素受體(androgen receptor，AR)抑制劑 多種TNBC的分型中均存在雄激素受體型，該亞型特征性表達(dá)AR，雖然在新輔助治療后具有較低的pCR率，但其預(yù)后優(yōu)于其他亞型[34-35]。AR在TNBC中扮演重要角色，臨床前研究也證實來源于雄激素受體型細(xì)胞系的腫瘤對AR抑制劑高度敏感，這提示了AR抑制劑在AR陽性TNBC中的治療潛力[13，36]。

目前有三項單臂Ⅱ期臨床研究分別評估了比卡魯胺、恩雜魯胺和阿比特龍在AR陽性(AR IHC≥10%)晚期TNBC患者中的療效[37-39]，結(jié)果顯示患者的6個月臨床獲益率分別為19%、29%和20%。在MDV3100-11試驗中，研究人員采用雄激素驅(qū)動基因標(biāo)記(Dx)對患者進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)Dx陽性者較Dx陰性者具有更長的PFS(32周vs. 9周)，提示Dx有助于預(yù)測恩雜魯胺的療效[38]。此外，高達(dá)40%的AR陽性TNBC攜帶PIK3CA突變，意味著這類腫瘤細(xì)胞可能對PI3K/mTOR抑制劑敏感。Lehmann等[14]證實了PI3K/mTOR抑制劑和AR抑制劑在AR陽性TNBC細(xì)胞系模型中的協(xié)同抗癌作用。TBCRC032 Ⅰb/Ⅱ期試驗盡管因耐受性問題被早期終止，接受恩雜魯胺聯(lián)合PI3Kα抑制劑taselisib治療與恩雜魯胺單藥相比仍顯示了臨床獲益，4個月的臨床獲益率為35.7%[40]。

2.2.3 抗體偶聯(lián)藥物 在用于TNBC的ADCs中，以Sacituzumab govitecan(IMMU-132)的研究相對較多。IMMU-132是腫瘤相關(guān)滋養(yǎng)細(xì)胞抗原2(Trop-2)的人源化IgG抗體與伊利替康代謝產(chǎn)物SN-38的結(jié)合物，而Trop-2抗原在超過85%的TNBC中表達(dá)，因此，IMMU-132能夠?qū)⒏邼舛鹊募?xì)胞毒劑SN-38導(dǎo)入乳腺癌細(xì)胞[41]。最近一項評估IMMU-132用于轉(zhuǎn)移性TBNC的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究取得了陽性結(jié)果，該研究納入108例接受至少2線治療后進(jìn)展的TNBC患者，經(jīng)過IMMU-132單藥治療后的客觀反應(yīng)率為33.3%，包括3例完全緩解和33例部分緩解，中位PFS和中位OS分別達(dá)到5.5個月和13.0個月[42]。正在開展的Ⅲ期ASCENT研究比較IMMU-132與其他化療方案(艾日布林、吉西他濱、卡培他濱或長春瑞濱)的療效，結(jié)果尚未報道。

近年來，盡管在靶向治療方面取得了不少進(jìn)展，TNBC仍是臨床當(dāng)中較為棘手的類型。許多有前景的精準(zhǔn)治療策略的發(fā)展，包括免疫治療、PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑以及靶向治療、免疫治療與化療的聯(lián)合，或?qū)⒔o予TNBC患者新的希望。

3 乳腺癌的精準(zhǔn)外科治療

隨著精準(zhǔn)外科技術(shù)的進(jìn)步，乳腺癌的外科治療力求在保障治療效果的同時盡可能減少手術(shù)相關(guān)損傷，改善術(shù)后功能，提高生存質(zhì)量。秉承最小有效的治療原則，保乳手術(shù)替代了部分全乳切除術(shù)，前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)及靶向腋窩淋巴結(jié)切除(targeted axillary dissection，TAD)替代了部分腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection，ALND)，同時積極開展腔鏡機器人皮下全腺體切除及轉(zhuǎn)移皮瓣重建，這些轉(zhuǎn)變無不體現(xiàn)乳腺外科治療精準(zhǔn)化的理念。

保乳手術(shù)已逐漸成為早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式之一，隨著乳腺癌篩查的廣泛開展及新輔助治療pCR率的不斷提高，小腫瘤及不可觸及乳腺癌的比率不斷上升，在此基礎(chǔ)上，積極推進(jìn)乳腺癌保乳治療有其積極意義。NSABP B-06、EORTC 10801等多項大型臨床研究證實早期乳腺癌患者接受保乳手術(shù)聯(lián)合放療和全乳切除相比，總生存率和復(fù)發(fā)率并無顯著性差異[43-44]。對于浸潤性乳腺癌的切緣管理，2014年美國腫瘤外科學(xué)會提出“no ink on tumor”的保乳手術(shù)安全切緣標(biāo)準(zhǔn)[45]，這一原則繼續(xù)被沿用于最新的St.Gallen共識[1]和NCCN指南[7]，其中“tumor”指的是導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)或浸潤性癌，然而該原則的適用范圍并未包括新輔助化療后行保乳手術(shù)的患者。Choi等[46]在一項回顧性研究中證實，接受新輔助化療的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者行保乳手術(shù)采用不同切緣寬度(≤2 mm或>2 mm)的5年局部無復(fù)發(fā)生存率(local recurrence free-survival，LRFS)、DFS和OS均無顯著性差異，提示“no ink on tumor”同樣可以作為新輔助化療后保乳手術(shù)的切緣準(zhǔn)則。接受新輔助化療的患者是否可通過微創(chuàng)活檢技術(shù)精準(zhǔn)評估pCR，如果達(dá)到pCR又能否免于乳腺手術(shù)，仍然是目前的研究熱點。關(guān)于乳腺癌分子分型對保乳手術(shù)的影響，由于HER2擴增型及TNBC乳腺癌存在較高的局部復(fù)發(fā)率，在保乳手術(shù)時需要相對慎重[47]。對于BRCA1/2突變的患者，由于存在長期高復(fù)發(fā)風(fēng)險，建議全乳切除而不是保乳切除[48]。

SLNB的出現(xiàn)使得淋巴結(jié)陰性的患者免除了不必要的ALND，從而避免了ALND所導(dǎo)致的術(shù)后淋巴水腫等一系列并發(fā)癥。隨著微創(chuàng)治療理念的深入，淋巴結(jié)陽性的患者能否免除ALND已成為近年的研究熱點，ACOSOG Z0011試驗結(jié)果為此提供了部分依據(jù)。在其10年的隨訪結(jié)果中，cT1～2N0且SLN 1～2枚陽性的患者接受SLNB和ALND的總生存率分別為86.3%和83.6%，局部復(fù)發(fā)率分別為1.5%和0.5%，證實了對于此類患者選擇保乳手術(shù)聯(lián)合全乳放療可免除ALND[49]。

新輔助化療增加了保乳率，但能否使部分腋窩淋巴結(jié)陽性患者保留腋窩尚存爭議，這主要受限于SLNB較高的假陰性率(false negative rate，F(xiàn)NR)。據(jù)報道，目前乳腺癌新輔助化療后SLNB的FNR在8%～14.2%[50]，需改進(jìn)方法以進(jìn)一步減少FNR。NCCN指南提出新輔助治療潛在目的包括將不可保腋窩乳腺癌降期為可保腋窩[51]，但如何在保腋窩時精準(zhǔn)切除轉(zhuǎn)移腋淋巴結(jié)是腋窩外科的重要問題。SENTINA[52]和ACOSOG Z1071[53]的試驗結(jié)果顯示，當(dāng)檢出≥3枚前哨淋巴結(jié)時可滿足SLNB中FNR<10%的要求。因此，對于新輔助化療前cT1～3N1的患者，新輔助化療后cN0的患者，建議使用雙示蹤劑顯像且SLN檢出數(shù)≥3枚的可行SLNB；而對于新輔助前已行SLNB且病理證實陽性的患者，新輔助化療后建議直接行ALND[19]。對新輔助治療前病理活檢證實的腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，可置入乳腺組織標(biāo)記夾(Marker)，以定位新輔助治療后標(biāo)記的腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)并在SLNB時被完整切除，這就是TAD的概念[54]。ACOSOG Z1071研究進(jìn)一步證實TAD可降低新輔助化療后SLNB的FNR，亞組分析顯示，采用了TAD技術(shù)的cN1患者中乳腺Marker位于前哨淋巴結(jié)且≥2枚對應(yīng)的FNR為6.8%，未標(biāo)記Marker對應(yīng)的FNR為13.4%[55]。MD Anderson中心采用放射性碘125粒子標(biāo)記的TAD技術(shù)進(jìn)一步將FNR降至2%[54]。這種靶向的腋窩淋巴結(jié)切除可更準(zhǔn)確地反映腋窩淋巴結(jié)狀況，為新輔助化療患者保腋提供更可信的依據(jù)。對于術(shù)前轉(zhuǎn)移腋窩淋巴結(jié)數(shù)評估≥4枚(cN2及以上)患者，由于存在新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰性率低、乳腺Marker置入花費高等問題，暫不建議Marker置入，而應(yīng)在新輔助化療后直接行腋窩淋巴結(jié)清掃。

4 結(jié)語

目前，乳腺癌的精準(zhǔn)治療已經(jīng)不再局限于依據(jù)ER、PR、HER2狀態(tài)的簡單劃分，而是立于基因組層面提供預(yù)后與預(yù)測分析，為每位患者制訂個體化治療方案。尋找合適的生物標(biāo)記物以準(zhǔn)確預(yù)測藥物的敏感性與耐受性，確定合理有效的治療組合方式，是今后臨床研究中的重點。外科治療作為乳腺癌綜合治療中的重要環(huán)節(jié)，將隨著技術(shù)的革新以及新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，走上個體化、精準(zhǔn)化的道路。