HR+乳腺癌精準(zhǔn)治療進(jìn)展和未來

鄭敏， 陳策實(shí)

近年來，我國乳腺癌發(fā)病率不斷上升，但死亡率卻大幅下降。我國乳腺癌患者5年生存率已達(dá)83.2%[1]。目前，乳腺癌分子分型是影響臨床醫(yī)生治療策略的重要參考指標(biāo)，這對于患者精準(zhǔn)個體化治療具有重要意義?！吨袊拱﹨f(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)》應(yīng)用雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth receptor 2，HER2)以及Ki-67將乳腺癌劃分為Luminal A型(ER/PR陽性且PR高表達(dá)、HER2陰性、Ki-67增殖指數(shù)低)、Luminal B型(分為兩種，一種是HER2陰性、ER/PR陽性、Ki-67增殖指數(shù)高或PR低表達(dá)；另一種是HER2陽性、ER/PR陽性、Ki-67為任何狀態(tài))、ERBB2+型(HER2陽性、ER陰性和PR陰性)和Basal-like型(ER、PR、HER2均為陰性)四類分子亞型。

乳腺癌精準(zhǔn)治療是建立在精準(zhǔn)分型之上的個體化綜合治療，隨著乳腺癌靶向治療藥物的不斷涌現(xiàn)及靶點(diǎn)研究的不斷深入，個體化、精準(zhǔn)化成為乳腺癌治療的未來趨勢。

1 HR+乳腺癌治療概述

激素受體(hormone receptor，HR)陽性乳腺癌在所有乳腺癌中最常見，構(gòu)成管腔亞型，約占乳腺癌患者的75%[2-3]。最早研究發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)前婦女中，卵巢是雌激素的主要來源，并且卵巢切除術(shù)成為HR+乳腺癌的第一個全身治療方法[4]。隨著技術(shù)的進(jìn)步，目前該類患者首選治療方式為內(nèi)分泌治療，治療藥物主要包括他莫昔芬(Tamoxifen)、芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)和氟維司群(Fulvestrant)。他莫昔芬是一種抗雌激素化合物，也是最先在臨床上用來治療HR+乳腺癌的藥物[5]。但他莫昔芬有促PR水平升高的作用，從而增加了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險。后來研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女體內(nèi)的雌激素水平主要依靠體內(nèi)芳香化酶催化體內(nèi)雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化而成，因此通過AI可改善HR+患者的治療效果。目前AI主要包括非甾體化合物來曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)以及甾體化合物依西美坦(Exemestane)兩大類。氟維司群屬于選擇性雌激素受體降解劑(selective estrogen receptor downregulators，SERDs)，可降低ER的水平和活性，與ER的親和力明顯高于他莫昔芬[6]。雖然目前內(nèi)分泌治療對于HR+乳腺癌患者有效但不可避免的會產(chǎn)生耐藥問題，內(nèi)分泌治療與新型靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用的發(fā)展將為該類患者提供更為精準(zhǔn)的治療。

2 內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制

內(nèi)分泌治療在HR+乳腺癌中取得了良好的效果，但仍有約1/3的患者會在內(nèi)分泌治療2～5年內(nèi)出現(xiàn)耐藥而復(fù)發(fā)，HR+乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥可分為原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥兩大類?！禔BC指南》[7]將原發(fā)耐藥定義為輔助內(nèi)分泌治療2年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展；繼發(fā)耐藥定義為輔助內(nèi)分泌治療超過2年后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或完成輔助治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或針對轉(zhuǎn)移的一線內(nèi)分泌治療≥6個月出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此解決內(nèi)分泌治療耐藥問題是提高HR+乳腺癌治療效果的關(guān)鍵。目前乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制大多尚不明確，研究中可能的機(jī)制主要有代謝酶CYP2D6基因功能的缺失與改變，雌激素受體1(estrogen receptor 1，ESR1)的獲得性突變，ER以及ER信號通路改變，與ER信號通路存在串?dāng)_或代償通路的異?；罨喝缌字＜〈?3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB又稱AKT)/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路功能異常，HER2擴(kuò)增或過表達(dá)，細(xì)胞周期蛋白激酶(cyclin dependent kinase，CDK)4/6-視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，Rb)通路異?；罨约氨碛^遺傳修飾等[8]。

3 內(nèi)分泌治療策略及進(jìn)展

在克服HR+乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥問題上，新型選擇性雌激素受體降解劑的出現(xiàn)以及與內(nèi)分泌治療的聯(lián)合應(yīng)用取得了良好的效果。另外靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療也已經(jīng)成為晚期HR+乳腺癌患者的重要治療策略，如PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑、CDK4/6抑制劑和組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)抑制劑等與內(nèi)分泌聯(lián)合治療。但目前許多問題仍沒有解決，如用藥順序、用藥最佳時間和優(yōu)勢人群的選擇等。大量的內(nèi)分泌耐藥患者中新型有效的治療仍不能滿足需求，進(jìn)一步對新型藥物作用機(jī)制的研究十分必要。

3.1 選擇性雌激素受體降解劑 氟維司群是目前選擇性雌激素受體降解劑中臨床上唯一獲批的藥物，用于絕經(jīng)后ER+晚期乳腺癌患者的治療。但是氟維司群的低生物利用度和肌肉注射方式限制了該藥的潛力，尋找具有高ER降解效率和良好拮抗性的新型選擇性雌激素受體降解劑對內(nèi)分泌抵抗型乳腺癌患者至關(guān)重要。目前，選擇性雌激素受體降解劑Elacestrant和RG6171已進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)研究，SAR439859和AZD9833進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，這些研究結(jié)果值得期待。另外，目前靶向蛋白質(zhì)降解已成為一種新型的藥物開發(fā)策略，研究表明靶向誘導(dǎo)蛋白降解技術(shù)(PROTAC)可選擇性降解靶蛋白，有望成為治療雌激素受體α(ERα)陽性乳腺癌的一種新策略[9]。ARV-471是一種口服ER靶向PROTAC蛋白質(zhì)降解劑，臨床前研究表明ARV-471在腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出幾乎完全的ER降解。一項(xiàng)臨床Ⅰ期試驗(yàn)對ARV-471在局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌患者中的療效進(jìn)行研究，預(yù)計今年將提供初步數(shù)據(jù)。

3.2 CDK4/6抑制劑 周期蛋白(cyclin)D1-CDK4/6-Rb是ER+乳腺癌中的關(guān)鍵通路，并且是ER的下游信號靶點(diǎn)[10]。臨床前研究證明，在管腔亞型乳腺癌中，cyclin D1和Rb蛋白表達(dá)水平均升高[11]。CDK4/6抑制劑可以通過阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程，從而達(dá)到抗腫瘤增殖的效果。目前選擇性CDK4/6抑制劑帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)、?，斘髂?Abemaciclib)均已獲得FDA批準(zhǔn)用于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的一線治療。

帕博西尼聯(lián)合來曲唑在未接受過任何治療的絕經(jīng)后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中一線治療效果在Ⅲ期PALOMA-2試驗(yàn)[12]中得到了證實(shí)。帕博西尼+來曲唑中位無進(jìn)展生存時間(progression-free survival，PFS)相比于來曲唑單藥治療顯著提高(24.8個月vs. 14.5個月，HR=0.58，95%CI：0.46～0.72，P<0.001)。Ⅲ期PALOMA-3試驗(yàn)[13]評估了521例既往內(nèi)分泌治療失敗的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者對帕博西尼聯(lián)合氟維司群治療的效果，結(jié)果顯示帕博西尼+氟維司群組患者中位PFS顯著長于安慰劑+氟維司群組(9.5個月vs. 4.6個月，HR=0.46，95%CI：0.36～0.59，P<0.000 1)。中位總生存期(overall survival，OS)在帕博西尼+氟維司群組更長(34.9個月vs.28.0個月，HR=0.81，95%CI：0.64～1.03，P=0.09)[14]。

Ⅲ期MONALEESA-2試驗(yàn)[15]評估了瑞博西尼聯(lián)合來曲唑一線治療ER+/HER2-的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的療效，結(jié)果表明瑞博西尼聯(lián)合來曲唑組PFS高于來曲唑單藥組(25.3個月vs.16.0個月，HR=0.56，P<0.001)。Ⅲ期MONALEESA-3試驗(yàn)[16-17]評估了瑞博西尼聯(lián)合氟維司群在726例HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者中的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合瑞博西尼組相對于氟維司群單藥組,中位PFS顯著提高(20.5個月vs.12.8個月，HR=0.593，95%CI：0.480～0.732，P<0.001)，OS達(dá)陽性結(jié)果(未達(dá)到vs. 40.0個月，HR=0.72，95%CI：0.57～0.92，P=0.005)。Ⅲ期MONALEESA-7試驗(yàn)[18-19]是第一個在絕經(jīng)前ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中進(jìn)行的臨床研究。672例患者隨機(jī)分為瑞博西尼或安慰劑聯(lián)合非甾體AI/他莫昔芬+戈舍瑞林(Goserelin)兩組。結(jié)果表明聯(lián)合瑞博西尼組中位PFS為23.8個月，安慰劑組為13.0個月(HR=0.55，95%CI：0.44～0.69，P<0.000 1)。聯(lián)合應(yīng)用瑞博西尼組與安慰劑組OS分別為未達(dá)到vs.40.9個月(HR=0.71，95%CI：0.54～0.95，P=0.01)。

?，斘髂崤c前兩者相比對CDK具有更廣泛的抑制作用，因?yàn)樗粌H可以抑制CDK4/6，還具有抗CDK9活性[20]。玻瑪西尼在乳腺癌患者中的臨床療效首次在Ⅱ期MONARCH-1試驗(yàn)[21]中得到證實(shí)。隨后Ⅲ期MONARCH-2試驗(yàn)[22-23]進(jìn)一步對玻瑪西尼聯(lián)合氟維司群在669例HR+/HER2-晚期內(nèi)分泌治療進(jìn)展乳腺癌患者中的療效進(jìn)行評估，結(jié)果顯示玻瑪西尼+氟維司群組患者的中位PFS顯著長于安慰劑+氟維司群組(16.4個月vs.9.3個月，HR=0.553，95%CI：0.449～0.681，P<0.001)，該研究的次要終點(diǎn)OS在聯(lián)合?，斘髂峤M延長(46.7個月vs. 37.3個月，HR=0.757，95%CI：0.606～0.945，P=0.01)。Ⅲ期MONARCH-3試驗(yàn)[24-25]對玻瑪西尼聯(lián)合非甾體AI在493例絕經(jīng)后HR+/HER2-的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效進(jìn)行評估，最新結(jié)果表明玻瑪西尼組相比于安慰劑組中位PFS顯著延長(28.18個月vs.14.76個月，HR=0.540，95%CI：41.8%～69.8%，P<0.001)，客觀緩解率(objective response rate，ORR)顯著提高(61.0%vs. 45.5%，P=0.003)，這表明?，斘髂崧?lián)合非甾體AI在該類患者中是一種有效的治療選擇。更加值得關(guān)注的是一項(xiàng)Ⅲ期MONARCH plus臨床試驗(yàn)[26]，該試驗(yàn)中首次納入了中國人群的數(shù)據(jù)，2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)年會報道了MONARCH plus的詳細(xì)數(shù)據(jù)，該研究將HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者分為隊(duì)列A(玻瑪西尼+非甾體AIvs. 安慰劑+非甾體AI)和隊(duì)列B(?，斘髂?氟維司群vs. 安慰劑+氟維司群)，隊(duì)列A中聯(lián)合?，斘髂峤M中位PFS延長(尚未達(dá)到vs. 14.73個月，HR=0.499，95%CI：0.346～0.719，P=0.000 1)；隊(duì)列B中聯(lián)合?，斘髂峤M中位PFS同樣顯著增加(11.47個月vs. 5.59個月，HR=0.376，95%CI：0.240～0.588，P<0.000 1)。該結(jié)果首次證實(shí)了非甾體AI或氟維司群聯(lián)合?，斘髂嵩谥袊颊咧械挠行?。表1系統(tǒng)總結(jié)了CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的臨床研究結(jié)果。

表1 CDK4/6抑制劑在HR+晚期乳腺癌Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究匯總

CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療在目前可作為HR+/HER2-乳腺癌患者一線或二線的優(yōu)選方案，但目前仍沒有明確的CDK4/6抑制劑的耐藥機(jī)制。對于CDK4/6耐藥原因主要分為兩大類，一是細(xì)胞周期改變：PALOMA-3試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)帕博西尼的治療抗性與Cyclin E1(CCNE1)mRNA的高表達(dá)有關(guān)，CyclinE-CDK2為G1、G2期的周期進(jìn)展提供了可選通路[27]；一些CDK4/6耐藥腫瘤中存在RB缺失或PTEN表達(dá)缺失，研究表明，在乳腺癌細(xì)胞中，通過增加AKT的活化，消除PTEN，在體內(nèi)外均能增強(qiáng)對CDK4/6抑制的抵抗[28]；CDK6過表達(dá)是ER+乳腺癌細(xì)胞在帕博西尼治療后獲得性耐藥的關(guān)鍵決定因素。CDK6的表達(dá)對帕博西尼暴露期間的細(xì)胞存活至關(guān)重要，耐藥細(xì)胞中CDK6表達(dá)的增加依賴于miR-432-5p表達(dá)抑制TGF-信號途徑[29]。二是上游致癌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改變：腫瘤基因組圖譜(TCGA)中表明成纖維細(xì)胞生長因子受體1(FGFR1)擴(kuò)增或mRNA過表達(dá)在約15%的ER+乳腺癌中存在，其與CDK4/6抑制劑的耐藥性有關(guān)[30]；FAT1抑癌基因的缺失可通過Hippo途徑促進(jìn)CDK4/6抑制劑的耐藥，F(xiàn)AT1缺失可以抑制Hippo信號通路，從而導(dǎo)致YAP/TAZ轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，增強(qiáng)CDK6等靶基因的轉(zhuǎn)錄[31]。未來對CDK4/6抑制劑耐藥機(jī)制的進(jìn)一步探索仍是一個亟待解決的問題。

3.3 PI3K/AKT/mTOR抑制劑 PI3K/AKT/mTOR通路中多個組成成分已經(jīng)被證明是真正的癌基因或腫瘤抑制因子，激活該信號通路可以控制細(xì)胞生長、增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成和代謝[32]。該通路始于細(xì)胞外刺激(如生長因子等)激活受體酪氨酸激酶(RTK)和G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，產(chǎn)生的磷酸化酪氨酸殘基募集PI3K至膜上，催化4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)生成3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)。PIP3與Akt的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使其轉(zhuǎn)位至質(zhì)膜，隨后Akt Thr308位點(diǎn)被PIP3招募的分子磷脂酰肌醇依賴性蛋白激酶1(PDK1)磷酸化，為了完全激活，還需雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2(mTORC2)在Ser473位點(diǎn)的磷酸化[33]。

在HR+/HER2-乳腺癌患者中大約40%存在PIK3CA基因的激活突變，從而導(dǎo)致PI3K p110催化亞基的過度活化。Alpelisib是一個特異性靶向p110的亞型選擇性小分子抑制劑，為晚期HR+乳腺癌患者治療提供了一種新的方法。Ⅲ期SOLAR-1試驗(yàn)[34]對572例(其中341例確診為腫瘤組織PIK3CA突變)先前接受過內(nèi)分泌治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者進(jìn)行評估，結(jié)果表明在PIK3CA突變的患者中Alpelisib+氟維司群組與安慰劑+氟維司群組相比，中位PFS從5.7個月延長到11.0個月(HR=0.65，95%CI：0.50～0.85，P<0.001)。2019年Alpelisib獲得FDA批準(zhǔn)用于內(nèi)分泌治療期間或之后進(jìn)展的HR+/HER2-、PIK3CA突變的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌[35]。依維莫司(Everolimus)是一種口服mTOR抑制劑。2012年FDA基于一項(xiàng)Ⅲ期BOLERO-2試驗(yàn)[36-37]批準(zhǔn)了依維莫司聯(lián)合依西美坦用于AI治療失敗的絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。依維莫司雖可抑制雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)，但對mTORC2無顯著抑制作用，且PI3K和AKT的反饋激活降低了依維莫司的有效性。新型mTOR抑制劑，如AZD2014、CC-223等有抑制mTORC1和mTORC2的雙重作用，目前這些抑制劑正處于臨床試驗(yàn)階段[38-39]。Capivasertib(AZD5363)是一種針對三種AKT亞型的選擇性口服抑制劑。Ⅱ期FAKTION試驗(yàn)[40]初步證明了該藥的效果，在AI耐藥HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，氟維司群+Capivasertib組相比于氟維司群+安慰劑組中位PFS顯著延長(10.3個月vs.4.8個月，HR=0.58，95%CI：0.39～0.84)。Capivasertib的治療效果有待更長隨訪時間和Ⅲ期臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

3.4 HDAC抑制劑 臨床前和臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)HDAC抑制劑聯(lián)合他莫昔芬或AI可以逆轉(zhuǎn)乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥[41]。恩替司他(Entinostat)作為一種選擇性HDAC抑制劑，可上調(diào)ERα和芳香化酶的表達(dá)，恢復(fù)細(xì)胞對非甾體類AI的敏感性[42]。Ⅱ期ENCORE301試驗(yàn)[43]對130例非甾體類AI治療后進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示依西美坦+恩替司他組患者較依西美坦+安慰劑組患者中位PFS延長(4.3個月vs.2.3個月，HR=0.73，95%CI：0.50～1.07)，中位OS也提高(28.1個月vs.19.8個月，HR=0.59，95%CI：0.36～0.97，P=0.036)。Ⅲ期E2112試驗(yàn)[44]將進(jìn)一步評估非甾類AI治療后晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的依西美坦聯(lián)合恩替司他的療效。西達(dá)本胺(Chidamide)是中國自主研發(fā)的1.1類新藥，它屬于一種苯酰胺類HDAC選擇性抑制劑，特異性抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC10，通過表觀遺傳修飾抑制腫瘤生長和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。Ⅲ期ACE試驗(yàn)[45]是一項(xiàng)在中國22個癌癥中心展開的研究，該研究對比了365例至少接受過1次內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中西達(dá)本胺+依西美坦與安慰劑+依西美坦的療效，中位隨訪13.9個月后，結(jié)果表明中位PFS在聯(lián)合西達(dá)本胺組明顯改善(7.4個月vs.3.8個月，HR=0.75，95%CI：0.58～0.98，P=0.033)。2019年11月國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)正式批準(zhǔn)西達(dá)本胺聯(lián)合AI用于治療HR+/HER2-經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌。

4 小結(jié)與展望

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，分子分型下針對驅(qū)動基因靶點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)治療已成為乳腺癌的治療趨勢。對于HR+晚期乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療是主要的治療手段。但內(nèi)分泌治療耐藥成為了導(dǎo)致該類患者腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的主要原因。隨著對內(nèi)分泌耐藥機(jī)制研究的深入，HR+乳腺癌患者的治療方案已進(jìn)入靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療時代，PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑、CDK4/6抑制劑和HDAC抑制劑等靶向治療藥物的上市，為患者生存期的延長提供了可能。特別是CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已經(jīng)逐步成為HR+晚期乳腺癌的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。除了上述靶向治療藥物之外，其他一些信號通路抑制劑也正在臨床研究之中。未來期待新藥物、新組合的出現(xiàn)和更多臨床研究的開展能為乳腺癌患者的治療帶來新的希望。