乳腺癌術(shù)后接受EC-T方案化療患者放療開(kāi)始時(shí)間對(duì)預(yù)后的影響

諶琴， 章俊， 謝亞敏

手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療及放療是乳腺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。輔助化療方案以表阿霉素及紫杉醇聯(lián)合方案為主[1]。常用的有EC-T、TEC及ET方案，三者化療3、4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)差異，EC-T方案療效明顯優(yōu)于TEC、ET方案[2-4]。由于EC-T方案每個(gè)周期需要21 d，共8個(gè)周期，加上患者術(shù)后恢復(fù)時(shí)間，完成化療療程往往超過(guò)6個(gè)月。而指南推薦乳腺癌手術(shù)結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)接受放療。EC-T方案聯(lián)合放療，手術(shù)到放療間隔時(shí)間(surgery to radiotherapy interval，SRI)超過(guò)6個(gè)月是否對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后造成影響尚不明確，且尚無(wú)類似報(bào)道。本研究回顧分析乳腺癌術(shù)后接受EC-T方案聯(lián)合放療對(duì)預(yù)后的影響，為臨床制定治療方案提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇蕪湖市第二人民醫(yī)院2015年1月至2018年3月收治的乳腺癌患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，接受乳腺癌改良根治術(shù)；②單側(cè)病灶；③有放療指針，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或三陰性乳腺浸潤(rùn)性癌或表皮生長(zhǎng)因子受體(Her-2)陽(yáng)性；④年齡>20歲的女性；⑤術(shù)后接受EC-T化療序貫放療者；⑥臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隱匿性乳腺癌；②合并其他系統(tǒng)腫瘤；③合并精神疾病、自身免疫性疾病、嚴(yán)重內(nèi)科疾病者。共80例入組，患者年齡25～78歲，平均(50.7±7.7)歲；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移50例；Luminal B型23例，ERBB2+型27例，Basal-like型30例。按SRI分為兩組，A組(SRI≤6個(gè)月)31例和B組(6個(gè)月

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入院后均接受乳腺癌改良根治術(shù)，有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者接受腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后接受EC-T方案化療：4個(gè)周期的表柔比星(浙江海正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990280)900 mg/m2，或多柔比星(浙江海正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021980)600 mg/m2靜脈滴注，環(huán)磷酰胺(江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857)600 mg/m2靜脈滴注，第1天，21 d為1個(gè)周期，再給予4個(gè)周期的多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543)單藥80～100 mg/m2靜脈滴注，第1天，21 d為1個(gè)周期?；熀筮M(jìn)行放療，采用三維適形放療，放療區(qū)域?yàn)樾乇诩巴瑐?cè)鎖骨上區(qū)，放療劑量50 Gy。雌/孕激素受體陽(yáng)性接受內(nèi)分泌治療，Her-2陽(yáng)性接受靶向治療(注射用曲妥珠單抗)。

1.2.2 隨訪 隨訪截至2020年1月或患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。術(shù)后前2年每3個(gè)月進(jìn)行1次門診復(fù)查，2年后每6個(gè)月進(jìn)行1次門診隨訪。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法行組間比較；以Kaplan-Meier法繪制患者生存曲線，以Log-rank檢驗(yàn)比較生存差異；多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型觀察PFS的獨(dú)立影響因素；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、靶向治療、腫瘤數(shù)量、分子分型、淋巴結(jié)分期、化療期間3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況、放療并發(fā)癥差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較 [例(%)]

2.2 兩組預(yù)后比較

2.2.1 患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率 兩組患者術(shù)后2年復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況對(duì)比 [例(%)]

2.2.2 無(wú)進(jìn)展生存期 (progression-free survival, PFS) 術(shù)后隨訪24～48個(gè)月，平均隨訪時(shí)間(33.6±3.9)個(gè)月。Kaplan-Meier法并Log-rank檢驗(yàn)比較生存差異，結(jié)果顯示，兩組患者累積無(wú)進(jìn)展生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.369，P=0.544)，見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線比較

2.2.3 患者PFS單、多因素Cox回歸分析 將年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、靶向治療、腫瘤數(shù)量、分子分型、淋巴結(jié)分期、化療不良反應(yīng)、放療并發(fā)癥、開(kāi)始放療時(shí)間作為自變量，將進(jìn)展或生存分別作為因變量進(jìn)行單、多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，結(jié)果顯示，分子分型、腫瘤大小、淋巴結(jié)分期是PFS的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，見(jiàn)表3、表4。放療開(kāi)始時(shí)間不是患者PFS的影響因素(P>0.05)。

表3 乳腺癌患者PFS的單因素Cox回歸分析

表4 乳腺癌患者PFS的多因素Cox回歸分析

3 討論

我國(guó)乳腺癌發(fā)病率及死亡率呈現(xiàn)高速增長(zhǎng)及年輕化趨勢(shì)[5-6]。乳腺癌手術(shù)聯(lián)合放化療是NCCN指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案[1]。EC-T方案是臨床上較常選擇的方案，化療藥物包括環(huán)磷酰胺、表阿霉素及多西他賽，其中環(huán)磷酰胺具有廣譜抗瘤性，對(duì)實(shí)體瘤療效較好；表阿霉素屬于抗生素類抗腫瘤藥，可直接嵌入DNA核堿對(duì)之間，阻止mRNA的形成，干擾轉(zhuǎn)錄，抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成；多西他賽可抑制微管蛋白解聚，增強(qiáng)其聚合作用，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。三者聯(lián)合序貫8個(gè)周期，增加了給藥頻率，符合腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)曲線動(dòng)力學(xué)模型特點(diǎn)，具有更好的腫瘤細(xì)胞殺滅效果，可以減少腫瘤細(xì)胞播散，降低臨床分期[6]。

EC-T方案化療周期較長(zhǎng)，臨床上開(kāi)始放療時(shí)還需要評(píng)估患者術(shù)后恢復(fù)情況及耐受力，切口愈合不良、存在手術(shù)并發(fā)癥及老年基礎(chǔ)疾病較多患者開(kāi)始放療時(shí)間需適當(dāng)延后[7]。傳統(tǒng)的輔助放療時(shí)間是術(shù)后輔助化療結(jié)束后2～6周開(kāi)始，一方面可降低同步放化療產(chǎn)生的骨髓抑制和免疫抑制作用；另一方面可控制腫瘤的原位復(fù)發(fā)。目前NCCN指南推薦輔助放療時(shí)間為術(shù)后6個(gè)月內(nèi)。有研究認(rèn)為，開(kāi)始放療時(shí)間越早，患者預(yù)后越好[8-9]，但上述研究并未包含EC-T方案。Caponio等[10]研究分析615例早期乳腺癌開(kāi)始放療時(shí)間對(duì)患者局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響，發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療時(shí)間與局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)間不存在相關(guān)性。Zhang等[11]也證實(shí)乳房切除后的放療啟動(dòng)時(shí)間延遲不會(huì)增加局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。本研究對(duì)比了不同放療開(kāi)始時(shí)間(6個(gè)月內(nèi)和6個(gè)月后8個(gè)月內(nèi))的兩組患者，結(jié)果顯示兩組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生率及并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。預(yù)后分析顯示，兩組患者2年復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，單、多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析放療開(kāi)始時(shí)間不是患者PFS的影響因素(P>0.05)。腫瘤轉(zhuǎn)移是指腫瘤細(xì)胞自原發(fā)位置脫離，進(jìn)入周圍基質(zhì)，然后經(jīng)血液或淋巴粘附在內(nèi)皮細(xì)胞壁，向血管外及遠(yuǎn)處組織浸潤(rùn)，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤臨床分期高的患者更易發(fā)生進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[12-15]。本研究顯示，分子分型、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PFS的獨(dú)立影響因素，Basal-like乳腺癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤體積較大患者更易發(fā)生腫瘤進(jìn)展。

綜上所述，對(duì)于乳腺癌術(shù)后接受EC-T方案化療的患者，術(shù)后放療在超過(guò)6個(gè)月但在8個(gè)月內(nèi)進(jìn)行，不影響患者的遠(yuǎn)期生存率。