美多芭聯(lián)合普拉克索對(duì)帕金森病患者血漿miR-124 miR-137和非運(yùn)動(dòng)癥狀的影響

王 靜, 張 卓, 李 雪

(遼寧省大連市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 遼寧 大連 116000)

帕金森病多發(fā)于中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，以肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩和靜止性震顫為主要癥狀，且可伴一定程度的癡呆、睡眠障礙和口齒不清等非運(yùn)動(dòng)癥狀，從而影響患者生活質(zhì)量[1]。帕金森病作為一種慢性進(jìn)展性疾病，目前缺乏根治性療法，治療目的在于改善非運(yùn)動(dòng)癥狀、控制運(yùn)動(dòng)癥狀，并延緩疾病進(jìn)展。藥物是帕金森病的主要治療手段，其中美多芭作為此類疾病的推選藥物，能夠起到良好的治療效果，但長(zhǎng)期應(yīng)用可能引起癥狀波動(dòng)、“開-關(guān)”現(xiàn)象等表現(xiàn)[2]。普拉克索具有D3受體激動(dòng)劑活性，可起到神經(jīng)保護(hù)作用，控制運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)又可減輕非運(yùn)動(dòng)癥狀。最新研究報(bào)道[3]，血漿miR-124、miR-137在神經(jīng)元調(diào)節(jié)中有重要作用，可能參與帕金森病的發(fā)生、發(fā)展。盡管目前有關(guān)美多芭聯(lián)合普拉克索在帕金森病中的研究較多，但缺乏其對(duì)血漿miR-124、miR-137的影響報(bào)道。本研究主要探討兩種藥物對(duì)帕金森病患者血漿miR-124、miR-137和非運(yùn)動(dòng)癥狀的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇2017年7月至2019年4月在我院接受治療的82例帕金森病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)；晚發(fā)型帕金森病；近期未接受相關(guān)治療；年齡45～72歲，病程1年～5年。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦炎病史明確，反復(fù)腦損傷、腦卒中史，椎體束征陽性，動(dòng)眼危象，接受神經(jīng)安定劑治療；精神分裂癥；嚴(yán)重肝腎功能不全；惡性腫瘤；本研究藥物過敏。所有患者按照隨機(jī)法分為對(duì)照組和研究組，每組41例，對(duì)照組男27例，女14例；年齡(60.86±5.13)歲；病程(4.18±0.52)年；Hoehn-Yahr分級(jí)：Ⅰ級(jí)17例、Ⅱ級(jí)18例、Ⅲ級(jí)6例；非運(yùn)動(dòng)癥狀：抑郁24例、焦慮18例、認(rèn)知障礙12例、嗜睡16例、失眠12例、便秘14例、低血壓7例。研究組男25例，女16例；年齡(58.99±5.74)歲；病程(4.26±0.47)年；Hoehn-Yahr分級(jí)：Ⅰ級(jí)15例、Ⅱ級(jí)18例、Ⅲ級(jí)8例；非運(yùn)動(dòng)癥狀：抑郁26例、焦慮20例、認(rèn)知障礙14例、嗜睡14例、失眠13例、便秘16例、低血壓8例。兩組基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，本研究均得到患者家屬知情同意，且得到本院醫(yī)院倫理委員會(huì)許可。

1.2方法:對(duì)照組采用美多芭治療，初始劑量為62.5mg，每天3次，每隔1周增加125mg/d，以患者病情得到有效控制時(shí)劑量作為維持劑量。研究組基于對(duì)照組聯(lián)合普拉克索治療，初始劑量為0.125mg，每天3次，第2周，口服0.25mg，每天3次，之后每周以0.125mg/d遞增，最大劑量應(yīng)低于0.75mg/d，以患者病情得到有效控制時(shí)劑量作為維持劑量。兩組均持續(xù)治療3個(gè)月。統(tǒng)計(jì)治療期間藥物副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效:于治療3個(gè)月結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)，治療后UPDRS總分降低率超過50%為顯效；UPDRS總分降低率介于20%～40%為有效；UPDRS總分降低率低于20%為無效。顯效率和有效率為總有效率。

1.3.2統(tǒng)一帕金森氏病評(píng)分量表(UPDRS):于治療前、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月進(jìn)行，包含UPDRSⅠ、UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、UPDRSⅣ分別反映情感、行為和精神，日常生活能力，運(yùn)動(dòng)能力和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，分?jǐn)?shù)越低提示結(jié)果越好。

1.3.3血液指標(biāo):于治療前、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月采集患者空腹外周靜脈血，常規(guī)抗凝，提取血漿，用PT-PCR技術(shù)測(cè)定miR-124、miR-137的表達(dá)情況，用2-△△CT方法計(jì)算miR-124、miR-137的相對(duì)表達(dá)水平。

1.3.4非運(yùn)動(dòng)癥狀:治療后3個(gè)月觀察患者抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙、嗜睡、失眠、便秘和低血壓等非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較:研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較n(%)

2.2兩組治療前后UPDRS評(píng)分比較:治療前，兩組各項(xiàng)UPDRS評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1個(gè)月和3個(gè)月，兩組各項(xiàng)UPDRS評(píng)分均下降，且研究組低于對(duì)照組，兩組UPDRS評(píng)分在不同治療方法、時(shí)間上比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療前后血漿miR-124、miR-137水平比較:治療前，兩組血漿miR-124、miR-137比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1個(gè)月和3個(gè)月，兩組血漿miR-124均上升，且研究組高于對(duì)照組，兩組血漿miR-137均下降，研究組低于對(duì)照組，兩組血漿miR-124、miR-137在不同治療方法、時(shí)間上比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表3。

表2 兩組治療前后UPDRS評(píng)分比較分)

組別例數(shù)UPDRSⅣ治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月UPDRS總分治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月對(duì)照組413.01±0.352.55±0.301.75±0.2560.97±8.9252.84±7.3343.41±5.77研究組413.12±0.312.18±0.271.13±0.1461.64±8.0145.50±6.8434.03±4.0組間F=198.421F=64.275不同時(shí)間點(diǎn)F=408.774F=175.95組間·不同時(shí)間點(diǎn)F=268.063F=102.851

表3 兩組治療前后血漿miR-124 miR-137水平比較

2.4兩組治療后非運(yùn)動(dòng)癥狀情況比較:研究組抑郁、焦慮和失眠率低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組認(rèn)知障礙、嗜睡、便秘和低血壓發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表4。

表4 兩組治療后非運(yùn)動(dòng)癥狀情況比較n(%)

2.5兩組藥物副反應(yīng)比較:兩組藥物副反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表5。

表5 兩組藥物副反應(yīng)比較n(%)

3 討 論

帕金森病具有異質(zhì)性、多樣性和復(fù)雜性，多發(fā)于老年人群，近年來隨著人口老年化現(xiàn)象的加劇，帕金森病的發(fā)生率顯著上升。盡早治療可延緩疾病進(jìn)展，改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量。藥物是帕金森病的首選療法，調(diào)查研究報(bào)道[4]，帕金森病患者存在多巴胺含量不足，且表明多巴制劑替代治療仍是目前治療此類疾病的最有效方式。美多芭為治療此類疾病的經(jīng)典藥物，其為左旋多巴和芐絲肼的復(fù)合物，左旋多巴為多巴胺前體，可在相關(guān)酶作用下產(chǎn)生多巴胺。芐絲肼為外周多巴脫羥酶抑制劑，可抑制左旋多巴的腦外脫酸反應(yīng)，增加腦內(nèi)多巴胺濃度，又可提高安全性。但隨著帕金森病病情的進(jìn)展，美多芭的服藥劑量逐漸增加，其不良反應(yīng)率也相應(yīng)上升。臨床研究報(bào)道[5]，多巴替代劑具有潛在的神經(jīng)毒性，可能促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺神經(jīng)元凋亡。

普拉克索為多巴胺受體激動(dòng)劑，其具有高度的受體選擇性，可激活多巴胺受體，促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)效應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量。普拉克索可抑制氧自由基的合成及釋放，減少多巴能神經(jīng)元的變性和壞死，從而延緩疾病進(jìn)展。藥理學(xué)研究表明[6]，普拉克索口服后能夠快速吸收，并在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到血藥峰值，且生物利用度高。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[7]，普拉克索可減少美多芭的服用劑量，且可減少長(zhǎng)期服用美多芭所致的副反應(yīng)。本研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，美多芭聯(lián)合普拉克索的總有效率顯著高于美多芭組，UPDRS各項(xiàng)評(píng)分相對(duì)較低，提示兩種藥物聯(lián)合在帕金森病治療上有一定優(yōu)勢(shì)，原因可能為美多芭能夠增加患者腦內(nèi)多巴胺濃度，促進(jìn)椎體外系的功能恢復(fù)，另外普拉克索又可減少多巴胺釋放，保護(hù)神經(jīng)元，進(jìn)一步改善患者運(yùn)動(dòng)癥狀，延緩疾病進(jìn)展。

研究發(fā)現(xiàn)[8]，血漿miRNAs的穩(wěn)定性高，表達(dá)有疾病特異性，可作為多種疾病診斷的生物標(biāo)志物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[9]，miR-124在帕金森小鼠中的表達(dá)下調(diào)，并認(rèn)為其具有多巴胺能神經(jīng)元保護(hù)作用。miR-137能夠靶向作用于多巴胺受體，參與多巴胺能神經(jīng)元的增殖、凋亡和分化等反應(yīng)，和帕金森病的發(fā)生發(fā)展有直接關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示，治療后患者血漿miR-124水平均增加，miR-137相應(yīng)降低，且美多芭聯(lián)合普拉克索組變化更明顯，說明兩種藥物聯(lián)合更能調(diào)節(jié)血漿miR-124、miR-137的表達(dá)，可能是其治療帕金森病的機(jī)制之一。

多巴胺能神經(jīng)元的丟失能夠損傷藍(lán)斑核迷走神經(jīng)背核等重要部位，從而引起系列非運(yùn)動(dòng)癥狀。相關(guān)研究表明[10]，抑郁、焦慮現(xiàn)已成為帕金森病患者最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀。另外帕金森病睡眠障礙的發(fā)生率顯著高于其他慢性神經(jīng)科疾病，可影響患者情緒，增加抑郁、焦慮等發(fā)生率。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道[11]，一定劑量的普拉克索具有抗抑郁、焦慮等作用。本結(jié)果顯示，美多芭聯(lián)合普拉克索治療后抑郁、焦慮和失眠率相對(duì)較低，表明其對(duì)患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善有積極作用，一方面可能與普拉克索有直接抗抑郁作用，從而減輕患者焦慮狀態(tài)，改善睡眠質(zhì)量，另一方面運(yùn)動(dòng)癥狀的改善又可緩解患者抑郁、焦慮等負(fù)面情緒，促進(jìn)非運(yùn)動(dòng)癥狀的恢復(fù)。普拉克索可能引起嗜睡和低血壓，本研究顯示，聯(lián)合治療組嗜睡和低血壓發(fā)生率和美多芭組相似，且較治療前無明顯增加，考慮與普拉克索的劑量較小有關(guān)。且兩組認(rèn)知障礙率無顯著差異，可能原因?yàn)殡S訪時(shí)間較短，因此無明顯改變。另外兩組不良反應(yīng)無顯著差異，未影響患者進(jìn)一步用藥。

綜上所述，美多芭聯(lián)合普拉克索可提高帕金森病的療效，調(diào)節(jié)血漿miR-124、miR-137表達(dá)，并改善非運(yùn)動(dòng)癥狀。