紫杉醇致卵巢癌患者嚴(yán)重心律失常1例

王秀秀 楊兵

[摘要]紫杉醇是一種具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的抗腫瘤藥物，紫杉醇聯(lián)合鉑類為卵巢癌治療的一線化療方案。紫杉醇的心臟毒性作用比較少見，但有報(bào)道該藥可引起無癥狀的心電圖異常、血壓改變、心律失常、心肌炎、心包炎、心包填塞、急性心肌梗死、心力衰竭、休克、慢性心肌病等一系列心臟改變，使患者心功能降低，從而影響療效，降低患者生活質(zhì)量，這些改變可發(fā)生在用藥期間或在用藥后數(shù)年才表現(xiàn)出來。因此，盡早發(fā)現(xiàn)紫杉醇的心臟毒性作用，及時(shí)采取有效措施，減少心臟并發(fā)癥的發(fā)生，在腫瘤治療中具有重要意義。本文通過1例卵巢癌患者使用紫杉醇后出現(xiàn)心律失常的案例，對(duì)紫杉醇引起心律失常的機(jī)制以及處理方案進(jìn)行了分析和探討。

[關(guān)鍵詞]紫杉醇;心律失常;順鉑;化療

[中圖分類號(hào)] R739.63? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）7（c）-0189-06

One case of severe arrhythmia caused by Paclitaxel in ovarian cancer patient

WANG Xiu-xiu1? ?YANG Bing2▲

1. Department of Obstetrics and Gynecology， Fuling Central Hospital of Chongqing City， Chongqing? ?408000， China; 2. Hospital of Chongqing University of Posts and Telecommunications， Chongqing? ?400065， China

[Abstract] Paclitaxel is an antitumor drug with unique structure and mechanism of action. Paclitaxel combined with Platinum is the first-choice chemotherapy for ovarian cancer treatment. Cardiotoxicity of Paclitaxel is rare， but there are reports that the drug can cause a series of cardiac changes such as asymptomatic eletrocardiogram abnormalities， blood pressure changes， arrhythmias， myocarditis， pericarditis， tamponade， acute myocardial infarction， heart failure， shock， chronic cardiomyopathy， etc， which reduce heart function of patients， thus affecting curative effect， reducing the quality of life， and these changes may occur during medication or several years after medication. Therefore， it is of great significance in tumor therapy to discover the cardiotoxicity of Paclitaxel as early as possible and take effective measures to reduce the occurrence of cardiac complications. The mechanism and treatment scheme of Paclitaxel-induced arrhythmia were analyzed and discussed through a case of arrhythmia in ovarian cancer patient after Paclitaxel administration.

[Key words] Paclitaxel; Arrhythmia; Cisplatin; Chemotherapy

卵巢癌是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率居?jì)D科惡性腫瘤第3位，僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，死亡率位列婦科惡性腫瘤之首[1]。卵巢癌發(fā)病隱匿，早期患者癥狀不明顯，70%的患者確診時(shí)已分期較晚，其5年生存率約為40%[2]。卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是以手術(shù)為主，術(shù)后輔以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合紫杉醇的全身化療。本文報(bào)道1例卵巢癌患者使用紫杉醇后出現(xiàn)心律失常的病例，以期引起對(duì)于紫杉醇類藥物化療相關(guān)不良反應(yīng)的重視，盡可能降低化療藥物毒副反應(yīng)，提高腫瘤患者化療的安全性。

1病例資料

患者，女，42歲，身高155 cm，體重52.5 kg，因“發(fā)現(xiàn)盆腔包塊3 d”于2019年3月11日入院。既往無糖尿病、心臟病、高血壓病病史，術(shù)前行心電圖檢查提示正常（圖1），人附睪蛋白135.80 pmol/L、CA125 135.20 U/ml，于2019年3月18日行剖腹探查+全子宮雙附件切除+大網(wǎng)膜切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+盆腔粘連松解術(shù)。術(shù)中見：左卵巢增大，形成包塊約10 cm，右側(cè)卵巢增大形成包塊直徑約12 cm，大網(wǎng)膜處捫及塊狀增厚及多個(gè)菜花樣結(jié)節(jié)，0.2～1.0 cm，大小不等。雙側(cè)卵巢腫瘤冰凍病理檢查回示：（左、右側(cè)卵巢）癌，考慮漿液性癌。術(shù)后病理檢查及免疫組化結(jié)果提示子宮及雙側(cè)附件：①雙側(cè)卵巢高級(jí)別漿液性乳頭狀癌。②（左側(cè)）輸卵管漿膜層見癌組織侵犯，（右側(cè)）慢性輸卵管炎。③慢性子宮頸炎伴潴留囊腫，子宮內(nèi)膜呈增生期改變，雙側(cè)宮旁切緣未見癌組織。④大網(wǎng)膜及（盆腔病灶組織）見癌組織浸潤性種植。⑤（左側(cè)盆腔）淋巴結(jié)五枚未見癌組織轉(zhuǎn)移（0/5）。⑥（右髂總、髂外、左閉孔、左髂內(nèi)、左腹股溝深）淋巴結(jié)11/14見癌組織轉(zhuǎn)移。免疫組化（20）：雌激素受體（ER）（+，40%）;MLH1（+）;MSH2（+）;MSH6（+）;p53（+）;PAX8（+）;PMS2（+）;WT1（+）。細(xì)胞塊：（腹腔沖洗液離心細(xì)胞塊）查見癌細(xì)胞，免疫組化支持漿液性癌。免疫組化（1）：CK5/6（+）;ER（+）;Ki-67（+，20%）;MC（-）;p53（+）;PAX8（+）;WT1（+）。診斷卵巢高級(jí)別漿液性乳頭狀癌IIIB期，于2019年3月24日開始予TP128[紫杉醇（哈藥集團(tuán)，生產(chǎn)批號(hào)：201812012）+順鉑（齊魯制藥，生產(chǎn)批號(hào)：AA1A8034A）]方案靜脈+腹腔用藥化療，具體方案：紫杉醇（135 mg/m2）213.5241 mg，實(shí)際用量210 mg，靜脈滴注，第1天（D1）;順鉑（75 mg/m2）118.6245 mg，實(shí)際用量110 mg，腹腔灌注，D2;紫杉醇（60 mg/m2）94.8996 mg，實(shí)際用量90 mg，腹腔灌注，D8?；熎陂g訴輕微惡心、嘔吐不適，未訴心慌、胸悶不適，患者第1次化療結(jié)束后于2019年4月3日出院，院外無腹痛、畏寒、發(fā)熱、惡心、嘔吐等不適，有心慌不適，但未進(jìn)一步診治。患者于2019年4月13日再次入院擬行第2次化療，化療前行常規(guī)體格檢查示心率68次/min。心電圖提示：竇性心動(dòng)過速，頻發(fā)室性早搏（四聯(lián)律）（圖2）。CA125、人附睪蛋白正常。完善動(dòng)態(tài)心電圖提示動(dòng)態(tài)心電圖：室上性早搏總數(shù)1次，頻發(fā)室性早搏總數(shù)15 990次，二聯(lián)律17次，三聯(lián)律7次，R-R長間歇≥2.0秒0次，ST-T未見明顯異常，心率變異性分析：時(shí)域：輕度降低（圖3）。心臟彩超提示：三尖瓣輕度反流，心律不齊。N-末端腦鈉肽（化學(xué)發(fā)光）541.00 pg/ml，心肌酶譜、肌鈣蛋白未見明顯異常。心內(nèi)科會(huì)診后考慮心律失常、竇性心動(dòng)過速、頻發(fā)室性早搏，加用比索洛爾2.5 mg qd口服控制心室率、心律失常，預(yù)防惡性心律失常發(fā)生，加用穩(wěn)心顆粒5 g tid沖服控制心律失常，必要時(shí)可予0.9%生理鹽水250 ml+利多卡因0.4 g以10滴/min靜滴抗心律失常，監(jiān)測(cè)心律、心率。經(jīng)藥劑科、腫瘤科、心內(nèi)科會(huì)診后均考慮為紫杉醇引起的不良反應(yīng)，建議避免使用心臟毒性藥物如阿霉素類及紫杉醇類。待患者口服控制心律失常藥物5 d后，于2019年4月20日經(jīng)與患者充分溝通及交代風(fēng)險(xiǎn)，給予多西紫杉醇（恒瑞制藥，生產(chǎn)批號(hào)：190109AG）+順鉑靜脈化療，多西紫杉醇（60 mg/m2）94.7256 mg，實(shí)際用量90 mg，靜脈滴注，D1;順鉑（75 mg/m2）118.407 mg，實(shí)際用量110 mg，腹腔滴注，D2;化療過程中患者未訴心慌等情況。2019年5月12日第3次化療前檢查N-末端腦鈉肽（化學(xué)發(fā)光）92.10 pg/ml，心電圖提示竇性心律、頻發(fā)室性早搏（圖4）。繼續(xù)使用上述方案化療6個(gè)療程，療程均間隔3周，具體如下：2019年6月2日行第4次化療，2019年6月23日行第5次化療，2019年7月14日行第6次化療，2019年8月4日行第7次化療，共計(jì)化療7個(gè)療程，第4～7次化療期間N-末端腦鈉肽、心肌酶譜、肌鈣蛋白均正常，但心電圖均提示頻發(fā)室性早搏。第4、5次化療前心電圖具體見圖5～6，第6次及第7次化療前心電圖報(bào)告與第5次化療前心電圖相似。化療期間及化療后，患者未出現(xiàn)胸悶、心悸不適加重的情況，化療結(jié)束后患者每月于我科隨訪復(fù)查，腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)控制良好，心電圖仍提示室性早搏，但較前改善（圖7），現(xiàn)仍嚴(yán)密隨訪中。

2討論

2.1對(duì)紫杉醇類化療藥物心臟毒性的基本認(rèn)識(shí)

紫杉醇廣泛應(yīng)用于包括卵巢癌在內(nèi)的各種惡性腫瘤的治療中[3-4]。有研究認(rèn)為紫杉醇與鉑類聯(lián)合化療方案是卵巢癌目前療效最佳的化療方案之一[5]。紫杉醇的常見不良反應(yīng)為骨髓抑制、變態(tài)反應(yīng)、神經(jīng)毒性、肝腎毒性及心臟毒性[6-7];據(jù)國外報(bào)道使用紫杉醇化療所致心臟毒性發(fā)生率為14%，其中心律失常發(fā)生率為2.7%[8]，心臟毒性是化療最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，可導(dǎo)致患者死亡率的上升。

心臟毒性按照發(fā)生時(shí)間可分為急性、亞急性或慢性。急性或亞急性心臟毒性可在治療開始至治療結(jié)束后2～4周內(nèi)發(fā)生，以可逆性心律失常為特征，表現(xiàn)為心律失常、QT間期延長、急性冠脈綜合征、心包反應(yīng)、心肌功能改變等。慢性心臟毒性發(fā)生在治療后4周，嚴(yán)重者可導(dǎo)致不可逆性心力衰竭甚至死亡[9]。若患者既往有心臟病史，心臟系統(tǒng)疾病發(fā)生率明顯高于無心臟病患者。

2.2紫杉醇引起心律失常的機(jī)制分析

紫杉醇引起心律失常多數(shù)發(fā)生于用藥期間，少數(shù)在化療后的很長一段時(shí)間才表現(xiàn)出來[6]。紫杉醇引起心律失常的機(jī)制尚不清楚，目前有兩種解釋：一種解釋是因?yàn)榇罅拷M胺的釋放。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[10]，大量釋放的組胺可刺激心臟上的組胺受體，從而導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)功能異?；蛐穆墒С?另外一種解釋可能是通過對(duì)亞細(xì)胞細(xì)胞器的影響而誘導(dǎo)心肌損傷。

2.3病例患者出現(xiàn)心律失常的原因分析

順鉑為鉑類抗腫瘤藥物，藥物作用機(jī)制主要是與核苷反應(yīng)生成核苷-鉑結(jié)合物，與DNA結(jié)合，抑制DNA的復(fù)制，從而產(chǎn)生抗腫瘤活性，主要用于治療頭頸部癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤，順鉑的常見不良反應(yīng)為腎毒性、血液毒性、神經(jīng)毒性等，但順鉑引起的心臟毒性較罕見，相關(guān)報(bào)導(dǎo)極少。

本例患者既往無心臟病史，術(shù)前及第1次化療前心電圖檢查示無明顯異常，第1次化療后有心慌不適，第2次化療前檢查提示嚴(yán)重心律失常，故考慮該患者心律失常由第1次化療引起。因紫杉醇引起心律失常較順鉑常見，且該患者第1次化療后繼續(xù)使用順鉑沒有進(jìn)一步加重心臟損傷，由此考慮患者出現(xiàn)心律失常為紫衫醇引起的不良反應(yīng)。

2.4患者出現(xiàn)心律失常后治療方案選擇策略

據(jù)報(bào)道[11]，對(duì)于沒有出現(xiàn)臨床心血管癥狀的竇性心動(dòng)過緩患者，可以繼續(xù)使用紫杉醇，不需要調(diào)整劑量;對(duì)于有癥狀的竇性心動(dòng)過緩、心臟傳導(dǎo)阻滯的患者，使用紫杉醇時(shí)應(yīng)給予密切監(jiān)護(hù);心臟損害嚴(yán)重的病例，應(yīng)該考慮安裝臨時(shí)或永久性心臟起搏器，或者使用心肌保護(hù)藥物，以便減少化療時(shí)對(duì)心臟的損傷。

本案例患者使用紫杉醇+順鉑第1次化療后檢查提示嚴(yán)重心律失常，且患者自訴有心慌癥狀，經(jīng)相關(guān)科室會(huì)診后給予比索洛爾、穩(wěn)心顆?？刂菩穆墒С?。該患者診斷卵巢高級(jí)別漿液性乳頭狀癌ⅢB期，根據(jù)國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（The National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[12]，目前卵巢癌分期Ⅱ～Ⅳ期的一線化療方案為紫杉醇+鉑類、多西紫杉醇+鉑類、鉑類+阿霉素脂質(zhì)體，因此該患者后續(xù)方案的選擇除了考慮化療效果還必須綜合考慮其副作用心臟毒性。由于阿霉素為蒽環(huán)類藥物，具有明顯的心臟毒性，不宜選用[13]。與患者充分溝通，告知其可嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下繼續(xù)使用紫杉醇，但可能會(huì)出現(xiàn)進(jìn)一步的心臟毒性，該患者要求更換化療藥物，結(jié)合NCCN指南故考慮更換為其他紫杉醇類藥物。紫杉醇類藥物包括多西紫杉醇、紫杉醇白蛋白、紫杉醇脂質(zhì)體等。

紫杉醇白蛋白是將紫杉醇和人血白蛋白經(jīng)高壓振動(dòng)技術(shù)制成的納米微粒，一個(gè)白蛋白分子與7個(gè)紫杉醇分子結(jié)合，利用細(xì)胞膜上的白蛋白受體Gp60以及腫瘤組織中富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白（SPARC）的作用，促進(jìn)藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，增加化療效果。研究顯示[14]，白蛋白紫杉醇在心臟方面的不良反應(yīng)發(fā)生率與紫杉醇無顯著性差異，而在貧血、粒缺、乏力、肌痛、周圍神經(jīng)病變方面白蛋白紫杉醇不良反應(yīng)的發(fā)生率高于紫杉醇，故不予考慮。紫杉醇脂質(zhì)體是將紫杉醇包埋在脂質(zhì)微粒中的新型制劑[15]，主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，紫杉醇脂質(zhì)體可有效抑制卵巢癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移能力[16]。有研究報(bào)道，紫杉醇脂質(zhì)體治療卵巢癌的效果優(yōu)于紫杉醇，且能減輕患者不良反應(yīng)，提高用藥有效性和安全性[17]，但該患者因經(jīng)濟(jì)條件原因未使用。

多西紫杉醇由歐洲紫衫的針葉中提取，作用機(jī)制與紫杉醇相同，但與微管結(jié)合部位的親和力更高，同時(shí)具有較高的抗癌活性和較廣的抗瘤譜[18]。蘇格蘭一項(xiàng)多中心的關(guān)于多西紫杉醇+卡鉑與紫杉醇+卡鉑的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[19]顯示，多西紫杉醇的血液毒性高于紫杉醇，而心臟毒性較少見。該患者卵巢癌分期ⅢB期，在使用紫杉醇+順鉑化療后出現(xiàn)較嚴(yán)重的心律失常，通過上述綜合分析，該患者可考慮更改為多西紫杉醇+順鉑化療方案，但用藥過程中仍需密切監(jiān)護(hù)心臟功能，做好心電監(jiān)護(hù)。

多西紫杉醇+順鉑化療方案在患者的后續(xù)治療中，未再出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟毒性反應(yīng)。因此，從后續(xù)治療的臨床效果來看也佐證了紫杉醇引起了心律失常，而更換使用多西紫杉醇和順鉑方案的合理性。

3小結(jié)

本例患者考慮為使用紫杉醇化療所致心律失常，通過對(duì)該例患者的診治，進(jìn)一步學(xué)習(xí)和認(rèn)識(shí)了紫杉醇引起的心臟毒性的臨床特征及防治，并加深了各類紫杉醇藥物作用機(jī)制的區(qū)別及引起不良反應(yīng)的對(duì)比。通過此病例提示臨床醫(yī)生在使用紫杉醇期間除了關(guān)注常見的骨髓抑制、變態(tài)反應(yīng)及神經(jīng)毒性外，還需警惕藥物引起心臟毒性，化療期間需常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖，化療結(jié)束后亦應(yīng)長期監(jiān)測(cè)心電圖、心功能，警惕心律失常加重或晚期心律失常的發(fā)生，化療結(jié)束后仍需嚴(yán)密隨訪患者。紫杉醇作為抗腫瘤藥物在臨床上廣泛應(yīng)用并取得了巨大的成就，但在使用紫杉醇過程中可能出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，故臨床使用時(shí)仍需不斷摸索在保證治療效果的同時(shí)，盡可能降低腫瘤患者化療的副作用，力求為患者制定更合理、更高效、更安全的個(gè)體化治療方案。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Kaldawy A，Segev Y，Lavie O，et al.Low-grade serous ovarian cancer：A review[J].Gynecol Oncol，2016，143（2）：433-438.

[2]Poole EM，Konstantinopoulos PA，Terry KL.Prognostic implications of reproductive and lifestyle factors in ovarian cancer[J].Gynecol Oncol，2016，142（3）：574-587.

[3]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer Statistics，2019[J].CA Cancer J Clin，2019，69（1）：7-34.

[4]李翔，魯艷明，張瑤.紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療在早中期宮頸癌治療中的臨床應(yīng)用[J].實(shí)用藥物與臨床，2016， 19（2）：148-151.

[5]李小平，姜杰，尹如鐵，等.婦科惡性腫瘤紫杉醇類藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2019，28（10）：724-730.

[6]馬力，時(shí)俊鋒，童寧.紫杉醇類藥物的不良反應(yīng)研究[J].中國藥房，2018，29（21）：3014-3017.

[7]周艷.抗腫瘤藥紫杉醇的不良反應(yīng)及臨床合理用藥分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2017，11（9）：138-139.

[8]Castel M，Despas F，Modesto A，et al.Cardiotoxicity of chemotherapies[J].Presse Med，2013，42（1）：26-39.

[9]Bergler-Klein J.Strain and left ventricular volumes for predicting cardiotoxicity：a life-saving approach in anthracycline cancer treatment？[J].Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2015，16（9）：968-969.

[10]Schimmel KJ，Richel DJ，van den Brink RB，et al.Cardiotoxicity of cytotoxic drugs[J].Cancer Treat Rev，2004，30（2）：181-191.

[11]楊興艷，薛月珍.紫杉醇心臟毒性研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28（8）：1064-1067.

[12]NCCN guideline of Epithelial Ovarian Cancer （including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer），2019 V1.https：//www.nccn.org.

[13]徐艷萍，納麗莎，賈梅，等.常規(guī)超聲心動(dòng)圖對(duì)乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療后心臟毒性的監(jiān)測(cè)[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，38（4）：456-458.

[14]Untch M，Jackisch C，Schneeweiss A，et al.Nab-paclitaxel Versus Solvent-Based Paclitaxel in Neoadjuvant Chemotherapy for Early Breast Cancer（GeparSepto-GBG 69）：A Randomised，Phase 3 Trial[J].Lancet Oncol，2016，17（3）：345-356.

[15]肖仁斌，彭輝，王江濤，等.紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期食管癌的效果[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2019，26（29）：72-74.

[16]陳建英，劉瑾，張俊輝，等.紫衫醇脂質(zhì)體對(duì)卵巢癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移能力的影響及其相關(guān)機(jī)制[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（23）：2715-2718.

[17]唐慕菲，朱余兵，李楊，等.紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇分別聯(lián)合卡鉑治療卵巢癌療效的Meta分析[J].中國藥師，2018，21（4）：657-661.

[18]詹德超，陳梓宏，溫繼育，等.多西紫杉醇在局部晚期鼻咽癌奈達(dá)鉑同期放化療中聯(lián)合使用的臨床效果觀察[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2018，8（6）：198-200.

[19]Maschmeyer G，Helweg-Larsen J，Pagano L，et al.ECIL guidelines for treatment of Pneumocystis jirovecii pneumonia in non-HIV-infected haematology patients[J].J Antimicro Chemother，2016，71（9）：2405-2413.

（收稿日期：2019-11-14）

[作者簡介]王秀秀（1984-），女，碩士，從事婦科腫瘤及生殖內(nèi)分泌的基礎(chǔ)和臨床研究

▲通訊作者