兒童慢性原發(fā)性免疫性血小板減少癥

尹萌萌 劉愛國 張 艾 王雅琴綜述 胡 群審校

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒童血液科（湖北武漢 430030）

原發(fā)性免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一種由于自身免疫異常導(dǎo)致血小板減少的疾病，為兒童最常見的一種自限性出血類疾病。ITP 的診斷需排除其他疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性血小板減少。ITP根據(jù)病程時(shí)間分成3類：①急性ITP，病程<3個(gè)月；②持續(xù)性ITP，病程3～12個(gè)月；③慢性ITP：病程>12個(gè)月[1-2]。兒童ITP大多發(fā)生在嬰幼兒，有數(shù)據(jù)顯示，慢性ITP 患兒在<1 歲，1～5 歲和>5 歲三個(gè)年齡段發(fā)病率分別為5%，38%和57%，可見慢性ITP發(fā)病率隨年齡增長呈增高趨勢[1,3]。慢性ITP中，約50%的兒童在診斷ITP 后5 年內(nèi)可自行恢復(fù)，少數(shù)患兒癥狀會持續(xù)更久[4]。ITP預(yù)后良好，但日?；顒?dòng)的限制大大降低了患兒的生活質(zhì)量[5]。本文就兒童慢性ITP的診斷，預(yù)測因素及相關(guān)治療作一介紹。

1 ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷

2009年國際專家組修改了慢性ITP的定義[6]，將原先定義的癥狀持續(xù)時(shí)間>6 個(gè)月改為>12 個(gè)月。對新診斷ITP 兒童檢查建議[7]：①既往史。詢問有無輸血史（排除罕見的輸血后紫癜），疫苗接種史，口服藥物史（包括肝素，PD-1抑制劑、丙戊酸鈉等）；體檢有無肝脾腫大（排除脾亢及肝硬化等疾?。慌懦傩匝“鍦p少（EDTA抗凝劑導(dǎo)致）等[8]。②外周血細(xì)胞數(shù)及維生素B12，葉酸。失血引起的小細(xì)胞性貧血與出血量及出血時(shí)間成正比，需與缺鐵性貧血鑒別；嚴(yán)重的維生素B12和葉酸缺乏會導(dǎo)致血小板減少[9]。③外周血涂片。異常者可見于其他血液性疾病，如血栓性血小板減少性紫癜或溶血性尿毒癥綜合征中裂細(xì)胞，肌球蛋白重鏈-9相關(guān)疾病中的白細(xì)胞包涵體，過多的大/小血小板可能為遺傳性血小板減少。④免疫球蛋白水平。應(yīng)于靜脈注射免疫球蛋白前檢測，排除伴血小板減少的免疫缺陷綜合征，如Wiskott-Aldrich綜合征等。⑤直接抗球蛋白試驗(yàn)。20%的ITP 患兒直接Coombs 試驗(yàn)陽性；若試驗(yàn)陽性，應(yīng)繼續(xù)檢測結(jié)合珠蛋白、乳酸脫氫酶、膽紅素和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)以判斷是否為溶血性疾病[10]。⑥抗血小板抗體檢測。血小板糖蛋白抗體試驗(yàn)對急性ITP患兒特異性及敏感性分別為90%及78%，有助于疑難病例診斷[11]。⑦血小板生成素水平。ITP患兒基本正常，但在骨髓衰竭類疾病如再生障礙性貧血中顯著升高[12]。網(wǎng)狀血小板/未成熟血小板分?jǐn)?shù)可反映血小板生成水平，在大多數(shù)ITP患兒中明顯升高[13]。但這兩種方法還未普及，實(shí)用性有限。⑧凝血試驗(yàn)。部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原和D-二聚體等檢測有助于排除慢性彌散性血管內(nèi)凝血及其他凝血性疾病[14]，血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS-13）檢測可排除血栓性微血管病變[15]。⑨骨髓穿刺。當(dāng)患兒的血常規(guī)除血小板減少無其他異常且體檢無肝脾腫大時(shí)，患兒不需骨穿刺檢查；若血細(xì)胞和/或白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常（小細(xì)胞性貧血除外），外周血涂片發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞，和/或有肝脾腫大，需行骨穿刺、活檢和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查排除血液腫瘤類疾病[16]。

慢性ITP 患兒病程漫長，需監(jiān)測治療后血小板計(jì)數(shù)變化及有無其他癥狀出現(xiàn)，并與其他疾病鑒別。建議每6～12 個(gè)月定期評估患兒病情[16-17]。對慢性ITP患兒后續(xù)檢查建議[1,7,18]。①回顧病史，重新體檢并復(fù)查血常規(guī)、外周血涂片等。②若常規(guī)治療無效，診斷3～6個(gè)月后應(yīng)行骨髓穿刺，活檢和/或細(xì)胞遺傳學(xué)檢查有無白血病，骨髓纖維化，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞性貧血等惡性疾病。若有必要，可考慮基因檢測排除有無遺傳性血小板減少癥[18]。③慢性ITP患兒幽門螺桿菌感染率高達(dá)40%～80%，大約50%的患兒在根除幽門螺桿菌后出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)升高，因此推薦尿素呼氣試驗(yàn)或糞便抗原試驗(yàn)檢查有無幽門螺桿菌感染[19]。④乙型肝炎病毒、艾滋病病毒，巨細(xì)胞病毒和丙型肝炎病毒篩查明確有無慢性病毒感染[1]。⑤其他檢測，狼瘡和其他自身免疫性疾病生物標(biāo)志物，如抗心磷脂抗體，抗核抗體等，排除風(fēng)濕性疾病或伊文綜合征[20]；抗甲狀腺抗體和甲狀腺功能檢查，排除甲狀腺疾病等[8,21]；基因篩查有無骨髓增生異常綜合征和骨髓衰竭類疾病。

慢性ITP 患兒診斷時(shí)需排除遺傳性血小板減少，包括：范可尼綜合征、先天性巨核細(xì)胞血小板減少癥、WAS 綜合征、MYH 9基因相關(guān)疾病、巨大血小板綜合征、Ⅱ b型或血小板型血管性血友病等[7,16]。

遺傳性血小板減少癥患兒常見特征[7-8]：①有血小板減少家族史；②有急性髓系白血病家族史；③類固醇激素和/或靜脈注射免疫球蛋白治療失?。虎苄律鷥簳r(shí)期或出生前一個(gè)月內(nèi)診斷血小板減少癥；⑤在診斷血小板減少癥前未有過正常血小板計(jì)數(shù)值；⑥長期持續(xù)中度血小板減少（外周血血小板>20× 109/L）；⑦平均血小板體積異常(大血小板或血小板體積減小)；⑧出血癥狀與血小板數(shù)目不符合；⑨合并血液系統(tǒng)外癥狀，前臂或手部畸形、身材矮小、皮損（濕疹、色斑）、聽力減退、白內(nèi)障和腎功能改變。

不符合慢性ITP的異常外周血涂片表現(xiàn)如下：①主要為大或小或無顆粒無功能性血小板；②紅細(xì)胞形態(tài)改變，有異形紅細(xì)胞如裂紅細(xì)胞，巨紅細(xì)胞，嗜多彩紅細(xì)胞（除外出血后），棘紅細(xì)胞等；③白細(xì)胞增多或減少并伴有未成熟細(xì)胞或異常白細(xì)胞包涵體（Do`hle樣小體）[1,7]。

2 慢性ITP預(yù)測因素

ITP 確診后，根據(jù)患兒某些特征預(yù)測其疾病是否慢性化對患兒治療及家庭指導(dǎo)具有重要意義。

2.1 臨床預(yù)測因素

曾有多家研究中心對慢性ITP 患兒進(jìn)行為期0.7～8.6 年的回顧性研究，調(diào)查總體緩解率為33%～67%[22]。研究發(fā)現(xiàn)，皮膚同時(shí)出現(xiàn)瘀點(diǎn)、紫癜或瘀斑患兒ITP慢性化的風(fēng)險(xiǎn)較低[23]。對86例慢性ITP患兒隨訪5 年以上，發(fā)現(xiàn)診斷后2 年內(nèi)可緩解的患兒大多數(shù)發(fā)病年齡較小（5歲以下）[4]。

在一項(xiàng)包括54 項(xiàng)研究的meta 分析中，有1～2 項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)慢性ITP 與急性ITP 患兒相比，平均血小板體積明顯增大；血小板抗體表達(dá)及血紅蛋白量無明顯差別；白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少；骨髓象中巨核細(xì)胞比例無明顯差別，但嗜酸性粒細(xì)胞所占比例明顯增高；治療過程中，使用大劑量激素15～30 mg/(kg·d)，或標(biāo)準(zhǔn)劑量激素1～2 mg/(kg·d)，對疾病慢性進(jìn)展無影響；在對慢性ITP及急性ITP患兒等位基因的比較中，僅1項(xiàng)研究認(rèn)為TGF-B 1cod 25 等位基因A 和IL-4 內(nèi)含子3等位基因RP1與慢性ITP有關(guān)；有3項(xiàng)及以上研究認(rèn)為：①女性患慢性ITP 概率更高；②慢性ITP 患兒起病年齡普遍較大，≥11歲者風(fēng)險(xiǎn)最高；③發(fā)病前無感染史或疫苗接種史為慢性ITP 高風(fēng)險(xiǎn)因素；④慢性ITP 患兒首次發(fā)病出血癥狀多不明顯；⑤多數(shù)慢性ITP患兒初診時(shí)血小板計(jì)數(shù)偏高（>20×109/L）；⑥抗核抗體陽性（>1:80）患兒易發(fā)展為慢性ITP；⑦起病時(shí)伴有黏膜明顯出血或單用靜脈注射免疫球蛋白可緩解的患兒慢性ITP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低[24]。

北歐實(shí)施一項(xiàng)前瞻性研究以確定新診斷ITP兒童病程長短的預(yù)測因素。在1998—2000年間，從北歐的98 個(gè)兒科中心招募了409 例新診斷的ITP 患兒，發(fā)現(xiàn)與病程短（<3 個(gè)月）密切相關(guān)的6 個(gè)臨床特征為：突發(fā)性發(fā)?。ǔ鲅Y狀持續(xù)時(shí)間<14天）、發(fā)病年齡≤10歲、發(fā)病前有感染病史（發(fā)病前1 個(gè)月內(nèi)有感染）、診斷時(shí)血小板計(jì)數(shù)<5×109/L、伴有皮膚黏膜出血（淤點(diǎn)，淤斑或紫癜等癥狀）、男性；并據(jù)此設(shè)計(jì)評分系統(tǒng)，其中每個(gè)參數(shù)被授予一個(gè)預(yù)測評分值，發(fā)現(xiàn)突發(fā)性發(fā)病和發(fā)病年齡≤10歲的預(yù)測值最高。研究認(rèn)為，高評分為10～14分，中評分為5～9分，低評分為0～4分[25]。高評分預(yù)測ITP 很大可能能在短期內(nèi)恢復(fù)，而低評分則預(yù)測病程較長。見表1。隨訪發(fā)現(xiàn)，評分高的患兒僅78%診斷為急性ITP，而評分低的患兒22%最終未進(jìn)展成慢性ITP[22]。

表1 慢性ITP兒童病程北歐預(yù)測評估

2.2 生物分子預(yù)測因素

對63 例急、慢性ITP 患兒基因比較研究中，全血基因表達(dá)分析顯示氧化應(yīng)激相關(guān)通路是導(dǎo)致慢性ITP發(fā)生的重要通路，其中氧化應(yīng)激傳感器Vanin-1（VNN-1）的過度表達(dá)與慢性ITP的進(jìn)展密切相關(guān)，也可評估預(yù)后[26]，但VNN-1表達(dá)是否可成為預(yù)測慢性ITP發(fā)生的指標(biāo)，仍需更多研究證實(shí)。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)表達(dá)大麻素樣受體1型和2型（CB 1 和CB 2），可通過抑制細(xì)胞活化調(diào)節(jié)Th 1、Th 2平衡和T 淋巴細(xì)胞活動(dòng)等。CB 2 表達(dá)在免疫細(xì)胞上，由CNR 2基因編碼，CNR 2基因錯(cuò)義變異（Q63R）與兒童慢性ITP顯著相關(guān)[27]。

3 治療

3.1 TPO受體激動(dòng)劑

3.1.1 艾曲波帕 慢性ITP的首選治療方法[1,7]，其最佳治療時(shí)間還未確定，共識建議在血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定6～12個(gè)月后逐漸減量[28]，并每月監(jiān)測有無頭痛，鼻咽炎，肝臟損傷及白內(nèi)障等不良反應(yīng)?；仡櫺匝芯匡@示，艾曲波帕治療慢性ITP的有效率約為40%[29]。羅米司亭可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活性并直接誘導(dǎo)血小板生成，兒童皮下注射劑量可根據(jù)血小板數(shù)調(diào)整[30]。長期臨床研究發(fā)現(xiàn)，兒童使用羅米司亭的效果與成人相似，緩解率為71%～88%，中位有效時(shí)間為4～5 周，最長4年，常見不良反應(yīng)為頭痛、眩暈、消化不良及感覺異常等[31]。若1種血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA）效果不佳，可改用其他TPO-RA，或與其他藥物如激素、利妥昔單抗或免疫抑制劑聯(lián)合使用[30]。

3.1.2 利妥昔單抗 可結(jié)合B 淋巴細(xì)胞上CD 20 抗原誘導(dǎo)其凋亡。慢性ITP患兒對利妥昔單抗的總體反應(yīng)率為23%～69%，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為14%～42%。一項(xiàng)隨訪研究顯示，僅26%的慢性ITP患兒在接受利妥昔單抗治療后的5年內(nèi)持續(xù)緩解[32]。患兒對治療耐受性良好，不良反應(yīng)如蕁麻疹、頭痛、發(fā)熱等少見。利妥昔單抗與其他藥物（如凝血酶受體激動(dòng)劑、免疫抑制劑、TPO、針對漿細(xì)胞的藥物等）聯(lián)合治療的有效性和安全性需要在與利妥昔單抗單獨(dú)治療的對比研究中得到更好的評估[7]。

3.1.3 抗D 免疫球蛋白 可調(diào)節(jié)慢性ITP 患兒自身反應(yīng)性抗體及B 淋巴細(xì)胞活性。對Rh-D 抗原陽性及脾臟完整的慢性ITP 患兒可考慮短期注射，此治療起效迅速，緩解率約50%，但對長期緩解率研究尚少，且此治療可能會導(dǎo)致嚴(yán)重溶血、急性腎功能衰竭和彌漫性血管內(nèi)凝血等嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此對抗D免疫球蛋白治療需謹(jǐn)慎選擇，并密切監(jiān)測患兒治療后反應(yīng)[33]。

3.1.4 達(dá)那唑 一種類固醇雜環(huán)化合物，具有弱雄激素作用，在兒童中應(yīng)用少，效果可，無明顯不良反應(yīng)，但加速骨骼生長的作用限制了其在兒童中的適用性[34]。

3.1.5 福他替尼 一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可通過抑制B 淋巴細(xì)胞活性抑制自身抗體的生成。43%的慢性ITP 成人患者服用2 周后血小板可升至50×109/L 以上，長期緩解率18%，但尚缺兒童臨床數(shù)據(jù)[35]。

3.1.6 免疫抑制劑 ①嗎替麥考酚酯（MMF），在1項(xiàng)納入30 例慢性ITP 患兒的研究中，MMF 治療有效率為56%，復(fù)發(fā)率為29%。常見不良反應(yīng)有乏力、嘔吐及皮疹等[36]。②環(huán)孢素，可用于慢性ITP 患兒，對其有免疫調(diào)節(jié)作用，但不良反應(yīng)明顯，不推薦長期使用[7]。③硫唑嘌呤，用于多種兒童自身免疫性疾病，是治療兒童ITP 的一種選擇，特別是對慢性ITP 和脾切除術(shù)禁忌或無效的患兒，約4個(gè)月后起效，不良反應(yīng)少見，也可嘗試與TPO-RA或利妥昔單抗聯(lián)用[37]。④長春新堿，在一項(xiàng)臨床研究中，以長春新堿與激素或利妥昔單抗聯(lián)合治療19例慢性ITP患兒，治療效果不佳，且骨髓抑制及神經(jīng)痛不良反應(yīng)明顯，同樣文卡生物堿由于明顯的神經(jīng)毒性，也不被推薦常規(guī)使用[38]。⑤脾切除，應(yīng)避免在患兒5歲前或發(fā)病1年內(nèi)切除脾臟，且術(shù)前需接種肺炎球菌、流感病毒及腦膜炎球菌等疫苗。自2010 年以來，包括成人以及兒童/青少年在內(nèi)的研究報(bào)告稱，初期緩解率為83%～97%，但在20 年后的隨訪中顯示緩解率降至59%，同時(shí)高達(dá)25%的患兒發(fā)生輕重不一的術(shù)后并發(fā)癥[39]。

綜上，ITP患兒的發(fā)病年齡，性別，癥狀及感染史，治療反應(yīng)等對ITP 是否慢性化具有預(yù)測價(jià)值，而基因等遺傳生物標(biāo)記物的預(yù)測作用尚需更多研究進(jìn)一步證實(shí)。慢性ITP病程長，應(yīng)權(quán)衡藥物長期使用利弊，推薦個(gè)性化治療。