兒童脫屑性間質(zhì)性肺炎1 例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

酈琳琳 梁 慧 姚 勁 趙德育 王 全

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科（江蘇南京 210008）

間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是以臨床（氧合障礙）-影像（彌漫性肺病變征象）-病理（炎癥和纖維化）為主要表現(xiàn)，而病因不同的一組疾病。兒童ILD按病因分為：①與環(huán)境暴露有關(guān)的ILD；②與全身疾病有關(guān)的ILD；③與肺泡結(jié)構(gòu)紊亂有關(guān)的ILD，包括特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）；④嬰兒期特有的ILD。脫屑性間質(zhì)性肺炎（desquamative interstitial pneumonia，DIP）是IIP中罕見的一類，可發(fā)生于成人和兒童。大多數(shù)DIP 患者治療后癥狀改善，部分患者發(fā)展為進(jìn)行性不可逆的纖維化?，F(xiàn)回顧分析1例DIP患兒的臨床資料，同時復(fù)習(xí)相應(yīng)文獻(xiàn)，分析DIP的診斷和治療。

1 臨床資料

患兒，男，4歲1月齡，因咳嗽伴反復(fù)腹痛1個月，加重伴發(fā)熱2天入住南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院?；純翰〕讨杏袣獯伲l(fā)病后體質(zhì)量減輕5 kg。入院前3天查患兒肺功能示支氣管舒張試驗陽性，吸藥后重度混合性通氣障礙，第1 秒用力呼氣量（FEV 1）13.4%預(yù)計值、吸藥后47.7%，呼氣峰流速（PEF）下降，小氣道阻塞。胸部CT示兩肺野透亮度減低，兩肺散在斑點(diǎn)狀影及網(wǎng)格狀模糊影。入院體格檢查，體溫37 ℃，心率110 次/min，呼吸42 次/min，體質(zhì)量16.5 kg，經(jīng)皮氧飽和度（TCSO2）99%；神清，反應(yīng)可，全身無皮疹，淺表淋巴結(jié)無腫大；呼吸促，口周不紺，無明顯鼻扇及三凹征，咽稍充血，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；心腹無異常；輕度杵狀指。入院實(shí)驗室檢查，血?dú)夥治鑫胙鯘舛龋‵iO2）27%，氧分壓（PO2）102 mmHg，二氧化碳分壓（PCO2）41.5 mmHg；血常規(guī)白細(xì)胞23.47×109/L，中性粒細(xì)胞86%，C 反應(yīng)蛋白（CRP）無異常；紅細(xì)胞沉降率（ESR）無異常；3 次痰細(xì)菌培養(yǎng)示假絲酵母菌、G、GM 試驗陰性；痰呼吸道腺病毒，甲型、乙型流感病毒，副流感Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型病毒，呼吸道合胞病毒抗原陰性；血Q 熱立克次體，肺炎衣原體，甲型、乙型流感病毒，嗜肺軍團(tuán)菌1 型，肺炎支原體，副流感Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型病毒，呼吸道合胞病毒，腺病毒IgM 檢測陰性；血EB 病毒抗體、EBV-DNA 陰性；血肺炎支原體抗體、痰、腦脊液肺炎支原體DNA陰性；結(jié)核T細(xì)胞檢測（T-SPOT）、痰、腦脊液涂片找抗酸桿菌、腦脊液結(jié)核桿菌DNA均陰性；細(xì)胞及體液免疫功能正常；自身抗體全套陰性；血清總IgE無異常、血過敏原檢測陰性。骨髓穿刺涂片細(xì)胞學(xué)檢查：骨髓增生活躍，未見明顯異常。腦脊液無異常。

患兒以重癥肺炎入院，給予美羅培南抗感染治療。入院第4 天，患兒氣促加重，鼻扇及三凹征陽性，肺內(nèi)可聞及濕啰音，予鼻導(dǎo)管吸氧支持。入院第6天，患兒胸片示兩肺彌漫性病變加重；予聯(lián)合夫西地酸抗感染。入院第15 天，患兒胸腹部增強(qiáng)CT 示兩肺彌漫性病變（圖1A），腹部CT未見明顯異常。入院第18天，改為頭孢甲肟抗感染。入院第23天行胸腔鏡下右肺組織活檢術(shù)；肺組織鏡下示肺泡內(nèi)充滿組織細(xì)胞，部分肺泡上皮及支氣管黏膜上皮增生，肺泡間隔纖維增生，多量炎癥細(xì)胞浸潤（圖2）；免疫組化示Vimentin（+）、CK（肺泡上皮+）、EMA（肺泡上皮+）、CD68（組織細(xì)胞+）、SMA（散在+）、S 100（－）、CD 1 a（－）；病理診斷：DIP。入院第32天，患兒予甲基潑尼松龍，2 mg/(kg·d)，靜脈滴注6 天；復(fù)查胸片示兩肺病變較前好轉(zhuǎn)；改為甲基潑尼松龍 1 mg/(kg·d)靜脈滴注?；純河谌朐旱?6 天時癥狀明顯緩解而出院。出院后改為甲基潑尼松龍片口服，4 mg/次，tid。出院11 天后復(fù)查胸部CT較前明顯改善（圖1B）；甲基潑尼松龍片逐漸減量；出院5個月后胸部CT示病灶較前吸收（圖1 C），以最低劑量2 mg/次，隔日1 次維持。激素治療近8個月，患兒癥狀緩解，病灶基本吸收，病情穩(wěn)定，遂停藥。出院9個月后，患兒再次出現(xiàn)運(yùn)動后干咳；胸部CT示間質(zhì)性肺炎較前部分略進(jìn)展，肺功能無異常?？紤]患兒病情反復(fù)，重新給予甲基潑尼松龍片口服4 mg/次，qd；逐漸減量，每隔6個月行胸部CT檢查。出院25個月后，患兒復(fù)查胸部CT示兩肺下葉輕度間質(zhì)增厚，左肺下葉小結(jié)節(jié)（圖1D）；遂停用口服激素，予沙美特羅/替卡松吸入劑（50 μg/100 μg）1吸，bid，連續(xù)6個月；隨后減量為2天3吸，連續(xù)3個月；期間因癥狀反復(fù)再次調(diào)整為沙美特羅/替卡松吸入劑（50 μg/100 μg）1吸，bid，連續(xù)9個月，癥狀控制。出院44個月后，患兒復(fù)查胸部CT 示兩肺下葉間質(zhì)稍增厚，左肺下葉小結(jié)節(jié)，右肺上葉胸膜下新發(fā)小結(jié)節(jié)，肺功能無異常；沙美特羅/替卡松吸入劑減量為2天3吸，目前仍然在持續(xù)隨訪中。

圖1 患兒胸部CT 表現(xiàn)

圖2 肺組織病理圖（HE×200）

2 討論

DIP 是一類罕見的慢性ILD，以胸片彌漫間質(zhì)浸潤、肺功能限制性通氣障礙和組織學(xué)肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞聚集為特征。目前國內(nèi)外兒童DIP 報道不多，截止至2019年7月，以“desquamative interstitial pneumonia”與“child”為檢索詞，在PubMed數(shù)據(jù)庫檢索到國外病例42例；以“脫屑性間質(zhì)性肺炎”與“兒童”為檢索詞，在萬方數(shù)據(jù)庫檢索到國內(nèi)病例11例。除外臨床癥狀、治療及隨訪資料不完整者，最終篩選獲得30例，聯(lián)合本例，共31例進(jìn)行臨床特點(diǎn)分析。

31 例患兒，男14 例、女13 例，4 例性別資料未提及，年齡從新生兒到13 歲；11 例患兒的病因與先天性表面活性物質(zhì)代謝障礙相關(guān)（7 例為三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A 3 即ABCA 3基因突變[1]、4 例為表面活性物質(zhì)蛋白C 基因即SFTPC突變），2 例為特發(fā)性[2]，1 例與吸入二手煙相關(guān)[3]，1 例為呋喃妥因治療腎盂腎炎引起，7 例與全身性疾病有關(guān)（2 例染色體隱性遺傳Hermansky-Pudlak綜合征（HPS）-2亞型[4]、1例紅斑狼瘡、1 例免疫介導(dǎo)局灶性節(jié)段性腎小球硬化、2例嬰兒遲發(fā)性先天性風(fēng)疹綜合征、1 例肉芽腫性淋巴結(jié)病）。

兒童DIP 病因主要與先天的表面活性物質(zhì)代謝障礙相關(guān)。先天性肺表面活性蛋白基因突變是嬰幼兒ILD 的重要原因之一。ILD 的基因變異主要是SFTPC和ABCA3；SFTPC變異可引起從嬰兒到成人的急慢性ILD；ABCA3變異可引起新生兒呼吸窘迫綜合征和兒童ILD，預(yù)后多變[5]。7例ABCA3變異患兒中1例有間質(zhì)性肺疾病家族史；4例SFTPC變異，其中2例為兄妹。因此病因不明的嬰幼兒ILD，應(yīng)先做表面活性蛋白基因篩查，特別是DIP，應(yīng)該評估ABCA3變異。SFTPC變異4 例患兒治療后復(fù)查，2 例男孩肺功能正常，2 例女孩肺功能限制性通氣障礙，可能與女性SFTPC變異外顯率較大或更嚴(yán)重有關(guān)。7例患兒與全身性疾病有關(guān)，其中2例患有HPS-2亞型，表現(xiàn)幼兒期快速纖維化性肺部疾病。

兒童DIP臨床以呼吸急促、呼吸困難、咳嗽、發(fā)紺、生長發(fā)育遲緩和肺過度通氣為特征，年長兒童易于產(chǎn)生厭食、體質(zhì)量減輕和乏力。31 例患兒呼吸道癥狀表現(xiàn)為呼吸困難26例，氣促、低氧血癥23 例，呼吸窘迫3 例，呼吸衰竭2 例，咳嗽11 例，喘息4 例，胸痛2 例；全身癥狀表現(xiàn)為生長遲緩8例，活動受限4例，食欲下降4例，體質(zhì)量不增或減輕5例。但其中有1例特發(fā)性DIP 有多重肺外（皮膚、腎臟、電解質(zhì)、神經(jīng)和生長發(fā)育異常）表現(xiàn)[2]，提示兒童患者臨床表現(xiàn)更為多元化。31 例患兒肺部聽診捻發(fā)音或濕啰音11 例，杵狀指10例，發(fā)紺7例。這些均為該病最常見的癥狀體征。DIP患者肺功能主要是輕度限制性通氣障礙，彌散能力損害[10]，對稱的肺容量減少。31例患兒19例描述肺功能結(jié)果，其中13 例為限制性通氣功能障礙，4 例為混合阻塞性合并限制性通氣功能障礙，2例正常。

胸片對于診斷DIP 不敏感，報道稱3%～22%活檢證實(shí)的病例胸片是正常的。HRCT更為典型，表現(xiàn)毛玻璃影和網(wǎng)格影，通常對稱、好發(fā)肺中葉和下葉，胸膜下最常見。其他表現(xiàn)包括小的囊腫形成、不規(guī)則線性陰影和肺實(shí)質(zhì)變形如牽拉性支氣管擴(kuò)張，通常沒有蜂窩肺。肺氣腫和支氣管壁增厚也是DIP的影像學(xué)特征之一。纖維支氣管鏡檢查對于排除其他類似DIP的疾病是有幫助的[7]。支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid,BALF）顯示肺泡巨噬細(xì)胞非特異性增加、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞百分比輕度升高。HRCT彌漫的毛玻璃影和BALF改變都是非特異性的。31例患兒18 例行胸部CT 檢查，13 例行胸片檢查。影像學(xué)資料顯示DIP 胸片表現(xiàn)缺乏特異性，HRCT 主要表現(xiàn)為毛玻璃影18 例、囊腫1 例、線性陰影和牽拉性支氣管擴(kuò)張2例、肺過度通氣4例、肺大泡1例、氣胸1例、實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)4例，與文獻(xiàn)報道一致；3例有蜂窩肺，6例有間質(zhì)纖維化改變，與成人DIP不同；其中有1例先天性右肺發(fā)育不全（Avital等[7]報道首例單側(cè)DIP）。

肺活檢病理是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。病理組織學(xué)主要特征是均勻的肺實(shí)質(zhì)累及，多數(shù)在肺泡腔內(nèi)有顯著的巨噬細(xì)胞聚集、彌漫性反應(yīng)性II型肺泡上皮細(xì)胞增生以及巨噬細(xì)胞內(nèi)嗜酸性細(xì)胞質(zhì)和細(xì)小顆粒狀淺棕色染色。次要特征是輕至中度的間質(zhì)纖維化、輕度的間質(zhì)慢性炎癥。肺泡整體結(jié)構(gòu)完整，常見肺氣腫，蜂窩肺改變和成纖維細(xì)胞灶極小或無。31例患兒的病理均顯示肺泡內(nèi)大量巨噬細(xì)胞及增生肺泡上皮。

目前DIP尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，通常采取糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，大多數(shù)治療反應(yīng)良好。3例患兒中17 例使用全身激素治療，激素?zé)o效2 例，激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療6 例（氯喹3 例，羥氯喹1例，硫唑嘌呤1 例，環(huán)磷酰胺1 例）。其他治療包括單獨(dú)使用氯喹1 例，羥氯喹5 例，肺移植2 例。兒童DIP通常對激素治療反應(yīng)敏感，激素沖擊治療兒童ILD是劑量依賴性的。1 例DIP 患兒，口服潑尼松6 個月，同時每4～6周激素沖擊，根據(jù)癥狀調(diào)整劑量，24個月以后停激素沖擊，復(fù)查肺功能正常?？汞懰幫ㄟ^抗炎、免疫抑制機(jī)制在治療DIP可能有效。氯喹是兒童間質(zhì)性肺疾病一個安全有效的治療，不良反應(yīng)主要是眼部的，因此在氯喹開始治療前和治療后應(yīng)常規(guī)進(jìn)行眼科檢查。4 例SFTPC 變異患兒均采用羥氯喹治療。1 例ABCA3變異患兒羥氯喹治療10年沒有出現(xiàn)任何眼部的不良反應(yīng)，可能比氯喹更安全[1]。有個別病例應(yīng)用硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺治療DIP伴急性呼吸衰竭。基于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在激素耐藥病例潛在的抗炎作用，是DIP一個可供選擇的有效的治療。有報道以克拉霉素治療激素耐藥患者，所有臨床和影像參數(shù)迅速獲得顯著的改善[8]。積極的營養(yǎng)支持和預(yù)防感染在兒童DIP管理中也很重要。當(dāng)疾病進(jìn)展到終末期時肺移植成為一種選擇，有報道HIV血清陽性DIP患者成功接受雙側(cè)肺移植[9]。然而，移植以后同樣存在復(fù)發(fā)。2例新生兒期發(fā)病的ABCA3變異患兒，1例表現(xiàn)持續(xù)性呼吸衰竭，3月齡時進(jìn)行肺移植死亡；1例表現(xiàn)呼吸窘迫綜合征，21歲時進(jìn)行肺移植。

兒童DIP預(yù)后相對較好，發(fā)展為嚴(yán)重的纖維化和肺心病罕見。嬰兒期發(fā)病者病情進(jìn)展快，預(yù)后相對較差，特別是ABCA3變異者，死亡率可達(dá)39%[10]。肺纖維化的程度與DIP預(yù)后密切相關(guān)，明顯肺纖維化患兒糖皮質(zhì)激素的療效減低。31例患兒隨訪0.5個月至37年，5例治痊愈，18例好轉(zhuǎn)，2例沒有改善，6例死亡（其中1例ABCA3突變新生兒期發(fā)病，3例顯著的間質(zhì)纖維化，2例死于急性呼吸衰竭）。

兒童DIP 病因主要與表面活性物質(zhì)代謝障礙相關(guān)，其他包括特發(fā)性、吸入二手煙、藥物以及一些全身性疾病等，糖皮質(zhì)激素和/或其他免疫抑制劑為主要有效治療手段，部分病例肺移植，總體預(yù)后較好，預(yù)后與DIP 病因、發(fā)病年齡、肺纖維化嚴(yán)重程度及早期診斷臨床干預(yù)有關(guān)。本例患兒發(fā)病年齡4 歲，無間質(zhì)性肺疾病家族史，免疫功能正常，自身抗體全套陰性，臨床表現(xiàn)氣促進(jìn)行性加重，胸部影像學(xué)發(fā)現(xiàn)兩肺彌漫性病變后，由于及時行肺活檢確定診斷以及制定治療方案，治療依從性好，因此預(yù)后較好。提示臨床工作中需提高對本病的關(guān)注，早期診斷及治療隨訪，改善預(yù)后。