單純皰疹病毒性腦炎繼發(fā)痙攣發(fā)作3 例分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

萬 林 楊 光 李志超 孫于林 石秀玉 王 靜 任蔚華 鄒麗萍

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心兒內(nèi)科（北京 100853）

單純皰疹病毒性腦炎（Herpes simplex encephalitis，HSE）是由單純皰疹病毒感染所致的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，其發(fā)病年齡呈雙峰樣分布，在兒童和老年人最為常見。在美國，HSE 是致命性散發(fā)性腦炎的最常見原因，在每年20 000例病毒性腦炎病例中約占10%～20%，其中1/3見于兒童和青少年[1]。一線治療藥物阿昔洛韋的應(yīng)用使病死率大幅下降。最新研究表明，HSE 在新生兒、兒童及成人的病死率分別為6.9%、1.2% 和 7.7%[2]。即便如此，仍有大量HSE 患兒在病程中出現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，在兒童中常表現(xiàn)為頑固性癲癇及生長發(fā)育落后，而對(duì)于繼發(fā)痙攣發(fā)作報(bào)道較少。本文對(duì)2019年收治的3例HSE后繼發(fā)痙攣發(fā)作患兒的臨床表現(xiàn)、診療過程及預(yù)后進(jìn)行總結(jié)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 臨床資料

例1，女，14月齡，因間斷抽搐6月余入院。8月齡時(shí)因發(fā)熱及抽搐（具體不詳）于外院就診。當(dāng)時(shí)查腦脊液示單純皰疹病毒DNA 陽性；頭顱磁共振（MRI）示雙顳頂葉多發(fā)異常信號(hào)，左顳頂葉腦實(shí)質(zhì)血腫；腦電圖示各導(dǎo)彌漫性高-極高波幅2～3 Hz慢波陣發(fā)。診斷為HSE。予阿昔洛韋、丙種球蛋白、激素、頭孢吡肟及營養(yǎng)神經(jīng)等治療3 周后病情穩(wěn)定，但仍留有左側(cè)肢體活動(dòng)障礙。出院康復(fù)治療2 個(gè)月后（11 月齡），患兒再發(fā)抽搐，表現(xiàn)為左側(cè)肢體上抬，單次不成串，并逐漸加重。14 月齡發(fā)作形式轉(zhuǎn)變?yōu)辄c(diǎn)頭、四肢上抬樣痙攣發(fā)作，成串發(fā)作，3、4串/天，數(shù)下至數(shù)十下/串。外院行腦電圖檢查示各導(dǎo)見大量高波幅不規(guī)則尖波、尖慢波、慢波連續(xù)或散在發(fā)放，右額區(qū)著；頭顱MRI 示雙顳頂葉軟化灶形成，腦炎后遺癥表現(xiàn)。診斷為癲癇。給予口服丙戊酸鈉，抽搐未見緩解，轉(zhuǎn)至解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心。以癲癇（痙攣發(fā)作），HSE 后遺癥，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯收入院?；純篏1P1，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量2 800 g，出生時(shí)無窒息?；純喊l(fā)病前精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育與正常同齡兒相似，可翻身、獨(dú)坐及爬；目前不能獨(dú)坐及爬行，偶可自行翻身。家族史無異常。入院體格檢查：追聲差，追視可，左側(cè)肢體較右側(cè)欠靈活，四肢肌力V 級(jí)，雙下肢肌張力增高，雙側(cè)Babinski 征陰性。入院實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、生化、乳酸、丙酮酸、葉酸、維生素B12及尿便常規(guī)均無異常。入院后給予促皮質(zhì)素（ACTH）輸注，痙攣部分控制（減少>50%），治療14 天仍有發(fā)作，形式同前，單次發(fā)作為主，偶有成串，3～10余次/天，出院后繼續(xù)口服抗癲癇藥物治療。院外隨診，并逐漸加用托吡酯、氨己烯酸、拉莫三嗪并丙戊酸鈉聯(lián)用，22 月齡痙攣發(fā)作停止，但仍有抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為左側(cè)肢體不自主抖動(dòng)，伴嘴角向右側(cè)抽動(dòng)，每次持續(xù)3～4分鐘，4、5次/天。

例2，男，27月齡，因間斷抽搐1年余入院?；純?月齡出現(xiàn)發(fā)熱伴抽搐，熱峰39℃，抽搐表現(xiàn)為點(diǎn)頭擁抱樣發(fā)作，右側(cè)著，精神萎靡，對(duì)外界刺激反應(yīng)差。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱MRI 檢查示雙側(cè)頂葉及腦室旁多發(fā)異常信號(hào)；腰穿示腦脊液單純皰疹病毒DNA陽性，診斷為HSE。給予阿昔洛韋抗病毒、左乙拉西坦抗癲癇治療，病情好轉(zhuǎn)抽搐緩解?；純河?0月齡再次出現(xiàn)點(diǎn)頭擁抱樣痙攣發(fā)作，4、5串/天，30～50下/串。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷HSE后遺癥，繼發(fā)性癲癇（痙攣發(fā)作）；行ACTH沖擊治療，同時(shí)加用托吡酯抗癲癇治療，患兒抽搐發(fā)作緩解，續(xù)行康復(fù)治療。17 月齡再次出現(xiàn)痙攣樣抽搐發(fā)作，形式同前，在前口服藥物基礎(chǔ)上加用氯硝西泮及丙戊酸鈉治療，無明顯好轉(zhuǎn)，逐漸加重至3～6串/天，30～70 下/串。27 月齡復(fù)查腦電圖示雙側(cè)半球各導(dǎo)聯(lián)同步/非同步出現(xiàn)大量棘波、多棘波、棘慢波、多棘慢波放電，左側(cè)顳區(qū)著。遂至解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心就診，以癲癇（痙攣發(fā)作）、HSE 后遺癥、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯收入院。患兒系G5P2（G1、G2為自動(dòng)流產(chǎn)，G3P1為患兒哥哥，G4為藥物流產(chǎn)），足月順產(chǎn)，出生時(shí)無窒息，發(fā)病前精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育與正常同齡兒相仿。目前豎頭穩(wěn)，不能獨(dú)坐及站，追聲追視可，會(huì)喊“爸爸、媽媽、爺爺”等簡單疊字詞。家族史無異常。入院體格檢查：四肢肌力未見異常，雙下肢肌張力高，右下肢明顯，雙側(cè)Babinski征陰性。入院實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、生化、乳酸、丙酮酸、葉酸、維生素B12及尿便常規(guī)無異常。入院后復(fù)查頭顱MRI示雙側(cè)頂葉軟化灶形成。再次行ACTH 治療，痙攣發(fā)作部分控制（發(fā)作頻率減少>50%），治療14天仍有發(fā)作，形式同前，2、3串/天，10～20下/串，出院后繼續(xù)口服抗癲癇藥物治療。35月齡隨診，仍有痙攣發(fā)作，形式及頻率同前。

例3，男，15月齡，患兒于3月齡出現(xiàn)發(fā)熱后抽搐，表現(xiàn)為四肢陣發(fā)性抖動(dòng)，雙眼眨動(dòng)，持續(xù)1～2分鐘，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查腦脊液單純皰疹病毒Ⅰ+Ⅱ型DNA陽性，頭顱MRI示雙側(cè)顳葉、顳葉皮質(zhì)區(qū)、嗅三角區(qū)、島葉、左枕顳內(nèi)側(cè)回、雙側(cè)枕葉、頂葉、右側(cè)丘腦、右側(cè)側(cè)腦室體旁多發(fā)異常信號(hào)，診斷為HSE、繼發(fā)性癲癇，予阿昔洛韋抗病毒及甲潑尼龍沖擊治療，加用氯硝西泮、左乙拉西坦及苯巴比妥抗癲癇治療，效果欠佳。治療24天出院，出院后仍有發(fā)作。9月齡出現(xiàn)痙攣發(fā)作，表現(xiàn)為點(diǎn)頭、上肢抱團(tuán)樣動(dòng)作，單下不成串，至外院就診，腦電圖提示不典型高度失律，診斷為癲癇性腦病、嬰兒痙攣癥，調(diào)整抗癲癇藥物為丙戊酸鈉、托吡酯、氯硝西泮、左乙拉西坦，效果欠佳。16月齡至解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心就診，以癲癇（痙攣發(fā)作）、嬰兒痙攣癥、HSE后遺癥、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯收治入院?；純合礕2P2，足月順產(chǎn)，出生時(shí)無窒息，目前不會(huì)抬頭、翻身、坐、爬及站，不會(huì)哭笑。家族史無異常。入院體格檢查：追聲追視差，雙上肢肌張力減低，雙下肢肌張力正常，右側(cè)Babinski征陽性。入院實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、生化、乳酸、丙酮酸、葉酸、維生素B12及尿便常規(guī)無異常。復(fù)查頭顱MRI示雙側(cè)額、頂、島、顳葉異常信號(hào)，考慮為軟化灶（圖1），符合腦炎后遺癥改變。因患兒入院后出現(xiàn)呼吸道感染，未行ACTH治療，給予調(diào)整抗癲癇藥物為丙戊酸鈉、托吡酯、拉莫三嗪出院。18月齡仍反復(fù)發(fā)作，再次行腦電圖檢查提示雙側(cè)額、中央、枕、后顳區(qū)大量中高波幅棘慢波、慢波（圖2），入院行迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagus nerve stimulation，VNS）治療后出院。23月齡隨診，每天5、6次成串發(fā)作及數(shù)十次單次發(fā)作。

圖1 例3 患兒頭顱MRI 表現(xiàn)

圖2 例3 患兒痙攣發(fā)作9 個(gè)月后腦電圖表現(xiàn)

2 討論

HSE是由單純皰疹病毒感染所導(dǎo)致的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，往往伴有腦結(jié)構(gòu)破壞，因此常有精神神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生，而與成人多發(fā)精神系統(tǒng)癥狀相比，在兒童中癲癇的發(fā)病似乎更為常見，但對(duì)于繼發(fā)痙攣發(fā)作這一特殊類型的報(bào)道并不多見。在一項(xiàng)針對(duì)感染病因?qū)е碌膵雰函d攣癥的研究中，5 例HSE 后并發(fā)嬰兒痙攣癥患兒的發(fā)病年齡從3.5月齡到16月齡，行ACTH治療后效果欠佳，痙攣的發(fā)作并沒有得到很好控制[3]。也有報(bào)道1例HSE復(fù)發(fā)患兒，生后2周診斷為HSE，6月齡時(shí)出現(xiàn)痙攣發(fā)作，予以ACTH治療，2天后發(fā)作完全緩解，但7月齡時(shí)HSE復(fù)發(fā)，發(fā)作形式轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)直發(fā)作[4]。報(bào)道認(rèn)為，HSE 后繼發(fā)痙攣發(fā)作較常見，大多數(shù)情況下痙攣始于1歲以后，且大多在隨訪期間仍有發(fā)作，表現(xiàn)為難治性癲癇[5]。綜合上述文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，HSE后合并痙攣發(fā)作患兒，痙攣發(fā)作時(shí)間并不局限于嬰兒期，且痙攣發(fā)作后，藥物控制效果往往不佳。

本組3例患兒均有HSE病史，頭顱MRI均顯示以軟化灶為主的腦炎后遺癥表現(xiàn)，繼發(fā)癥狀性癲癇，發(fā)作形式為痙攣發(fā)作，痙攣發(fā)病年齡均<1歲，多種抗癲癇藥物控制效果不佳。其中例1行ACTH治療曾有控制，但隨訪中發(fā)作形式轉(zhuǎn)變?yōu)榫衷钚园l(fā)作，且頻次逐漸增多；例2 首次ACTH 治療后曾完全緩解，但院外再次復(fù)發(fā)，2次ACTH治療有所控制，但隨訪中發(fā)現(xiàn)仍有痙攣發(fā)作，頻率與出院時(shí)相同；例3 多種抗癲癇藥物治療效果不佳，VNS調(diào)控后隨訪中發(fā)作形式轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)直發(fā)作。本組3例患兒治療效果與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致，未很好控制發(fā)作。

本組例3患兒痙攣發(fā)作結(jié)合腦電圖診斷為嬰兒痙攣癥，另外2 例腦電圖無高度失律，診斷為繼發(fā)痙攣發(fā)作。以往文獻(xiàn)報(bào)道，HSE 后繼發(fā)痙攣發(fā)作患兒的腦電表現(xiàn)形式并非只是嬰兒痙攣癥所獨(dú)有的高峰失律表現(xiàn)，如有報(bào)道14例HSE后繼發(fā)痙攣患兒中只有4例為高峰失律，而另外5例為局灶性發(fā)電，3例多灶性放電，2例未發(fā)現(xiàn)明顯的癲癇波。同時(shí)對(duì)比另外8例HSE后合并局灶癲癇的患兒中，7例為局灶性放電，1例為多灶性放電。腦電圖的表現(xiàn)形式似乎與癲癇的發(fā)作形式并無明顯關(guān)聯(lián)[5]。

HSE后多伴有腦組織的破壞，成人發(fā)病后多累及顳葉、腦島以及額葉，而在兒童中的范圍則更加廣泛，特別是頂葉、腦室旁以及丘腦，甚至腦干受累[6-7]。有報(bào)道，痙攣發(fā)作患兒均存在腦島受累，而海馬受累也高達(dá)86%[5]。本組3例患兒中頭顱MRI在腦炎起病早期均可見以頂葉為主的多腦葉受累，在隨訪中均可見到結(jié)構(gòu)破壞即軟化灶形成，例1為顳頂葉、例2為頂葉及腦室旁、例3為額頂顳葉多發(fā)受累。

目前對(duì)于繼發(fā)性癲癇的治療，主要以藥物控制為主，如合并病灶且藥物控制不佳時(shí)可考慮手術(shù)治療。HSE 多合并較嚴(yán)重的腦實(shí)質(zhì)損害，并繼發(fā)癲癇，同時(shí)藥物控制效果一般不佳。但對(duì)于這一群體患兒來說，手術(shù)似乎也并不是一個(gè)很好的選擇。有報(bào)道1例22歲成人癲癇患者手術(shù)后HSE復(fù)發(fā)[8]。而在兒童中這樣的例子更為多見，有報(bào)道1例具有HSE的藥物難治性癲癇患兒，在進(jìn)行癲癇手術(shù)后HSE復(fù)發(fā)[9]。而類似的報(bào)道在其他多篇文獻(xiàn)中均有提及[10-16]。在國內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)行腦葉離斷術(shù)藥物難治性癲癇患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，1例HSE后癲癇發(fā)作患兒手術(shù)后癲癇發(fā)作短期控制，但遺憾的是幾個(gè)月后出現(xiàn)癲癇復(fù)發(fā)[17]。因此，無論是基于術(shù)后HSE再度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，或是手術(shù)后癲癇的控制效果來說，HSE繼發(fā)癲癇選擇手術(shù)也許需要更慎重。

綜上，結(jié)合本組3 例患兒和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，HSE 繼發(fā)痙攣發(fā)作是一種災(zāi)難性癲癇，抗癲癇藥物或ACTH治療可能療效不佳，手術(shù)治療效果不確定，預(yù)后較差。