糖尿病孕婦轉(zhuǎn)診胎兒超聲心動圖的最小成本分析

孟 卓 王 鑒 武育蓉 陳 筍 孫 錕1，

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 育英兒童醫(yī)院兒心血管科（浙江溫州 325000）；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒心血管科（上海 200092）

孕期婦女中糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）的發(fā)生率大約為7%[1]。孕期DM 對胎兒心臟發(fā)育有雙重影響[2-4]。在胚胎發(fā)育期間，DM對胎兒心臟有致畸作用[5-7]。DM 孕婦胎兒罹患先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）的風(fēng)險會增加5 倍，其中永存動脈干、大動脈轉(zhuǎn)位和單心室是相對危險度較高的心臟結(jié)構(gòu)畸形[8]。除此之外，即使在血糖控制良好的情況下，DM孕婦胎兒亦可以發(fā)生室間隔肥厚[9]。由于DM與CHD之間的密切聯(lián)系，美國心臟病協(xié)會（American Heart Association，AHA）建議所有DM孕婦均應(yīng)行胎兒超聲心動圖檢查[10]。然而，所有DM孕婦均行胎兒超聲心動圖檢查是否必須以及是否存在醫(yī)療資源浪費，目前尚無研究。

DM 孕婦，包括DM 合并妊娠和妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM），在20～24周進行孕中期胎兒畸形篩查，篩查的心臟切面包括四腔心和流出道切面。當(dāng)前的篩查策略是不論孕中期胎兒畸形篩查是否有可疑發(fā)現(xiàn)或孕婦是否伴有轉(zhuǎn)診胎兒超聲心動圖的其他指征，所有DM孕婦都被建議轉(zhuǎn)診以進一步行胎兒超聲心動圖檢查。然而在醫(yī)療資源以及經(jīng)濟條件受限的地區(qū)，當(dāng)前篩查策略的實施是相對困難的。因此，本研究通過評估心臟篩查策略產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)胎兒心臟畸形的效率，并與其他假設(shè)篩查策略的費用進行比較，為最終提高資源利用率提供依據(jù)。

1 對象及方法

1.1 研究對象

回顧分析自2009年10月至2015年1月轉(zhuǎn)診至上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院行胎兒超聲心動圖檢查的DM 孕婦及胎兒的臨床資料。DM 孕婦及胎兒納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦年齡>18 歲，單胎妊娠，伴有產(chǎn)前診斷的I 型或II 型DM，或孕期診斷GDM；②在妊娠20～24周行孕中期胎兒畸形篩查，其中心臟篩查切面至少包括四腔心和流出道切面；③孕婦行胎兒超聲心動圖檢查。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 采集行胎兒超聲心動圖時孕婦的基本信息，包括年齡、孕周、流產(chǎn)次數(shù)、疾病史、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）及其配偶的基本信息。

1.2.2 胎兒超聲心動圖轉(zhuǎn)診指征 根據(jù)2014 年AHA 頒布的胎兒超聲心動圖推薦轉(zhuǎn)診指征，與產(chǎn)前診斷CHD 相關(guān)的轉(zhuǎn)診指征包括胎兒指征、孕婦指征和CHD家族史。胎兒轉(zhuǎn)診指征：胎兒心律失常、心內(nèi)強回聲灶、可疑心臟結(jié)構(gòu)畸形、心外畸形、雙胎妊娠、輔助生殖技術(shù)、可疑染色體異常（包括染色體檢查異常、頸項透明層增厚及早期唐氏三聯(lián)篩查結(jié)果異常）、宮內(nèi)生長受限以及其他因素（包括輕度三尖瓣反流、少量心包積液、電軸左偏等）。孕母轉(zhuǎn)診指征：①高齡（>35 歲）；②孕母疾病，包括各型糖尿病、自身免疫性疾病、苯丙酮尿癥等；③致畸物質(zhì)及藥物使用史；④孕早期感染。CHD 家族史轉(zhuǎn)診指征：前胎妊娠有CHD、母親或父親結(jié)構(gòu)性心臟畸形、同胞有心臟結(jié)構(gòu)畸形、二級或三級親屬有心臟結(jié)構(gòu)畸形。

1.2.3 胎兒超聲心動圖 無論孕中期胎兒畸形篩查是否發(fā)現(xiàn)任何可疑心臟切面或孕婦伴有其他胎兒CHD的高危因素，胎兒超聲心動圖由受過專業(yè)訓(xùn)練的小兒心內(nèi)科醫(yī)師操作并診斷，并且最終診斷由另一名經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師確診。操作時醫(yī)師先調(diào)整好顯示圖像的最佳位置（胎兒心尖向前或朝向孕婦腹壁），隨后對心臟結(jié)構(gòu)及功能進行的全面評價，包括對三個節(jié)段（心房、心室、大動脈及其連接）進行評估，若有異常則需要對其他伴隨異常進行評價。對四腔心、左右室流出道等切面均進行評估。

1.2.4 CHD診斷與定義 出生后結(jié)合彩色超聲心動圖以及臨床表現(xiàn)綜合診斷。根據(jù)Hoffman對CHD嚴重程度的分型，定義嚴重及輕型CHD[11]。嚴重CHD：生后即需要手術(shù)或介入干預(yù)，或特殊生后護理的CHD；輕型CHD：沒有顯著血流動力學(xué)改變，但是可能需要生后隨訪的CHD，如小型室間隔缺損（ventricular septum defect，VSD）。無病理意義的發(fā)現(xiàn)被定義為良性發(fā)現(xiàn)，例如孤立性三尖瓣反流。

1.2.5 篩查費用 根據(jù)上海市物價局頒布的三甲醫(yī)院醫(yī)療檢查收費標(biāo)準(zhǔn)，孕中期胎兒畸形篩查費用為每次250元，胎兒超聲心動圖檢查為每次314元，生后超聲心動圖檢查為每次225元。

1.2.6 篩查策略 根據(jù)是否伴有其他轉(zhuǎn)診胎兒超聲心動圖指征，將入選DM 孕婦分為單純DM 組和DM合并其他轉(zhuǎn)診因素兩組，經(jīng)三種不同的篩查策略進行理論最小成本分析和比較。三種篩查策略分別是當(dāng)前策略、假設(shè)策略Ⅰ和假設(shè)策略Ⅱ。當(dāng)前策略是所有DM孕婦均進行孕中期胎兒畸形篩查和胎兒超聲心動圖檢查，有產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)CHD 或只有良性發(fā)現(xiàn)時做生后超聲心動圖。假設(shè)策略Ⅰ，所有DM 孕婦均進行孕中期胎兒畸形篩查，有指征后再做胎兒超聲心動圖，所有DM孕婦的胎兒均做生后超聲心動圖。假設(shè)策略Ⅱ，所有DM孕婦均進行孕中期胎兒畸形篩查，有指征時做胎兒超聲心動圖且有指征時做生后超聲心動圖。為了評估所有DM孕婦轉(zhuǎn)診胎兒超聲心動圖的篩查策略的效益，建立了決策分析模型（圖1），并且對三種轉(zhuǎn)診策略進行了比較。成本分析比較采用當(dāng)前篩查策略和其他兩種假設(shè)策略時，每檢出1例CHD所需要的費用。

每檢出1例CHD所需費用=（孕中期胎兒畸形篩查總費用+胎兒超聲心動圖總費用+生后超聲心動圖總費用）/ 檢出CHD例數(shù)

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

圖1 DM 孕婦心臟篩查策略決策模型

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共有199例DM孕婦被轉(zhuǎn)診，包括145例單純DM和54例DM合并其他轉(zhuǎn)診因素。初次檢查胎兒超聲心動圖時采集的個人基本信息見表1。與單純DM 孕婦相比，伴有其他轉(zhuǎn)診指征DM 孕婦的年齡更大，不良妊娠史的風(fēng)險更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

產(chǎn)前共發(fā)現(xiàn)23 例胎兒心臟異常，包括1 例嚴重CHD、8例輕型CHD（表2）和14例良性發(fā)現(xiàn)。在單純DM 組中，產(chǎn)前共發(fā)現(xiàn)14 例胎兒心臟異常，包括5 例輕型CHD（肌部VSD 2例，VSD 1例，多發(fā)VSD 1例，室間隔肥厚 1例）和9例良性發(fā)現(xiàn)（孤立性輕度三尖瓣反流5 例，卵圓孔開放稍大4 例）。在伴有其他轉(zhuǎn)診指征的54例DM孕婦中，產(chǎn)前共發(fā)現(xiàn)9例胎兒心臟異常，包括1例嚴重CHD（單心房、單心室、共同房室瓣、大動脈轉(zhuǎn)位、肺動脈狹窄）、3例輕型CHD（肌部VSD 2例，肺動脈下VSD 1例）和5例良性發(fā)現(xiàn)（孤立性三尖瓣返流3例，孤立性右房右室增大2例）。其中，唯一的1例嚴重CHD和2例輕型CHD通過孕中期胎兒畸形篩查的四腔心和流出道切面以及胎兒超聲心動圖檢出；其余6例輕型CHD通過胎兒超聲心動圖檢出，包括5例VSD（2例生后確診，3例生后臨床表現(xiàn)不顯著）和1例室間隔肥厚（生后無異常）。產(chǎn)前檢出率為4.5%。

2.2 DM孕婦轉(zhuǎn)診篩查策略理論最小成本分析

在DM 孕婦中，產(chǎn)前每檢出1 例CHD 的費用為13 045.67元。作為假設(shè)策略Ⅰ，僅對擁有其他轉(zhuǎn)診因素的DM孕婦進行胎兒超聲心動圖檢查，但對所有新生兒均進行生后超聲心動圖檢查，則費用將降低至12 875.22 元。假設(shè)策略Ⅱ僅對擁有其他轉(zhuǎn)診因素的DM 孕婦進行胎兒超聲心動圖檢查，并僅對有產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)CHD或其他良性發(fā)現(xiàn)的病例進行生后超聲心動圖檢查，則每產(chǎn)前檢出1 例CHD 的費用會降低至8 475.22元。見表3。

表1 單純DM和DM合并其他轉(zhuǎn)診因素孕婦基本信息

表2 9例產(chǎn)前診斷CHD情況

3 討論

本研究驗證了DM 孕婦與產(chǎn)前CHD 檢出之間的關(guān)系，產(chǎn)前檢出率為4.5%。然而，在199 例單胎DM孕婦中，只確診1 例嚴重CHD，其余產(chǎn)前診斷的8 例CHD均為輕型；需要產(chǎn)后特殊隨訪和早期介入干預(yù)的病例在孕中期胎兒畸形篩查中通過四腔心和流出道切面均能檢出。

使用四腔心和流出道切面進行心臟篩查能夠顯著提高CHD 的產(chǎn)前檢出率[12-13]。近期1 項研究回顧分析200例出生后即接受心臟手術(shù)的新生兒的臨床資料，其中63%的新生兒的四腔心切面異常，91%流出道切面異常[13]。因此，有研究者建議聯(lián)合使用四腔心和流出道切面進行心臟篩查。在另一項回顧性研究中，伴有胎兒CHD高危因素的孕婦，使用四腔心切面、流出道切面以及彩色多普勒檢出CHD 的敏感性分別為61.5%、88.5%和96.1%[12]。

一名經(jīng)驗豐富的胎兒超聲心動圖操作技師能夠在正常人群中檢出90%的嚴重心臟畸形。在1項研究中，3 085例孕婦行孕中期胎兒畸形篩查，經(jīng)四腔心和流出道切面檢查可檢出所有嚴重胎兒心臟畸形，而6 例漏診者經(jīng)出生后超聲心動圖確診為輕型缺損；運用四腔心和流出道切面產(chǎn)前檢出CHD的敏感性為85.5%，特異性為100%[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在四腔心基礎(chǔ)上加入流出道切面后CHD的產(chǎn)前檢出率增加20%[15]。

在中國，胎兒超聲心動圖資源短缺，這是本研究分析當(dāng)前推薦策略成本效果的主要原因。例如，在上海有5 個專門的胎兒超聲心動圖轉(zhuǎn)診中心，每年的需求量約為200 000例。隨著國家對二胎政策的實施，需求持續(xù)增長。此外，只有極少數(shù)的兒童心臟科醫(yī)師能夠執(zhí)行胎兒超聲心動圖檢查并給出最終診斷，并且檢查通常由在大多數(shù)轉(zhuǎn)診中心接受過專門培訓(xùn)的超聲檢查醫(yī)師或婦產(chǎn)科醫(yī)師進行。此外，中國的胎兒超聲心動圖檢查成本相對較低，約為西方國家的1/10，導(dǎo)致胎兒超聲心動圖資源進一步匱乏。

本研究以產(chǎn)前診斷嚴重CHD 作為篩查目的，孕中期胎兒畸形篩查后選擇性地進行胎兒超聲心動圖和生后超聲心動圖檢查是成本最低的篩查策略。如果這樣的篩查策略應(yīng)用在本研究納入的DM孕婦中，和當(dāng)前的篩查策略相比，每產(chǎn)前診斷1例CHD能夠節(jié)省4570.45 元。另1 種假設(shè)性篩查策略是選擇性進行胎兒超聲心動圖檢查，但對所有新生兒均進行超聲心動圖檢查，每產(chǎn)前檢出1例CHD的費用可節(jié)省170.45元。盡管用這種篩查策略會提高CHD的檢出率，但是額外篩查出的病例均為輕型CHD 或臨床上表現(xiàn)并不顯著者。有研究者比較了四種篩查策略的成本效果，其策略分別是：①沒有超聲檢查；②胎兒異常經(jīng)詳細解剖觀察后選擇性行超聲心動圖檢查；③胎兒超聲心動圖檢查僅用于高糖化血紅蛋白的孕婦；④胎兒超聲心動圖適用于所有DM 孕婦。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與所有孕婦進行胎兒超聲心動圖檢查相比，只對孕中期胎兒畸形篩查中有異常發(fā)現(xiàn)的DM孕婦進行選擇性的胎兒超聲心動圖檢查更富有成本效益[16]。在其他的研究中，成本效果比最高的篩查策略是對所有DM孕婦進行孕中期胎兒畸形篩查，只對有指征者進行胎兒超聲心動圖和生后超聲心動圖檢查，與本研究結(jié)果一致[17]。

本研究部分DM孕婦在其他產(chǎn)檢中心進行孕中期胎兒畸形篩查后轉(zhuǎn)診，其中大部分在完成胎兒超聲心動圖檢查后回到原先的產(chǎn)檢中心，因此無法獲得完整的醫(yī)療記錄，包括糖化血紅蛋白、空腹血糖、血糖控制情況以及新生兒的病史。只有產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)CHD 或在我院出生的新生兒接受了生后超聲心動圖檢查，因此CHD檢出率可能被低估。此外，胎兒超聲心動圖和生后超聲心動圖檢查尚無統(tǒng)一的檢查費用標(biāo)準(zhǔn)。本研究選擇上海物價局為上海三甲醫(yī)院設(shè)置的檢查費用。因此研究結(jié)果仍然需要通過進一步標(biāo)準(zhǔn)收費比率進行驗證。在對當(dāng)前的心臟篩查策略進行成本分析時，本研究未納入產(chǎn)后診斷CHD，這可能會影響CHD 的產(chǎn)前診斷率。檢出率最大、假陽性率和假陰性率最低的策略是不論是否伴有其他轉(zhuǎn)診指征，對所有DM孕婦進行胎兒超聲心動圖和生后超聲心動圖檢查。若要完全避免胎兒期漏診、出生后診斷出先天性心臟病的情況，最佳的方法是實現(xiàn)每個階段的全面篩查，包括孕中期胎兒心彩超以及生后心彩超。然而在資源有限的情況下，實現(xiàn)每個階段的全面篩查是相對困難的，可能存在醫(yī)療資源的浪費。因此，本研究擬在一個合理的策略下實現(xiàn)篩查檢出率和經(jīng)濟成本的最優(yōu)化。

表3 DM孕婦心臟篩查三種策略產(chǎn)前診斷每一例CHD所需費用的成本分析

綜上所述，在孕中期胎兒畸形篩查中，若四腔心和流出道切面均未見異常且不包含其他轉(zhuǎn)診指征，DM 孕婦可不進行轉(zhuǎn)診超聲心動圖。然而，根據(jù)本研究結(jié)果，假陽性病例仍應(yīng)接受胎兒超聲心動圖和生后超聲心動圖檢查。正如孕期發(fā)現(xiàn)多發(fā)性VSD，但在生后超聲心動圖檢查并無明顯發(fā)現(xiàn)，這樣的病例仍應(yīng)納入隨訪。孕中期胎兒畸形篩查中的假陰性病例都是輕型CHD或良性發(fā)現(xiàn)，因此使用四腔心和流出道切面進行孕中期胎兒畸形篩查對于產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)CHD 來說是足夠的。