兒童神經副腫瘤綜合征臨床特點

方 瓊 陳 瑯 陳巧彬 鄭少娟 林 志 王 玨 徐美蓮 林 萌

福建醫(yī)科大學省立臨床醫(yī)學院 福建省立醫(yī)院兒科（福建福州 350001）

副腫瘤綜合征（parneoplasie syndrome，PS）是全身性或系統(tǒng)性惡性腫瘤通過自身免疫反應產生的遠隔效應，并非由腫瘤轉移或直接侵襲造成[1]。其中發(fā)生在神經系統(tǒng)如中樞神經、周圍神經、神經肌肉接頭或肌肉的病變稱為神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）[2]。PNS臨床表現(xiàn)復雜，可引起邊緣性腦炎、亞急性小腦炎、腫瘤性斜視-眼陣攣-肌陣攣綜合征等[3-6]。PNS 在兒童腫瘤中發(fā)生率低，早期診斷困難，容易誤診和漏診。本文回顧性分析福建省立醫(yī)院兒科確診的3例PNS的臨床資料，結合文獻進行分析，希望對PNS 早期診斷提供幫助。

1 臨床資料

3例患兒中男2例、女1例，年齡分別為6歲、2歲、3歲。經生化檢查、腦脊液檢查、腦電圖、頭顱MRI、腹部彩超、腹部CT或磁共振（MRI）等檢查，發(fā)現(xiàn)腹腔惡性腫瘤，發(fā)病前均出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀，確診為PNS。

3 例患兒均以神經系統(tǒng)癥狀起病，例1、例2 患兒起病前精神運動發(fā)育同正常同齡兒，例3 起病前精神運動發(fā)育明顯落后。例1 以持續(xù)高熱驚厥持續(xù)狀態(tài)、左側偏癱起病，考慮“病毒性腦炎，驚厥持續(xù)狀態(tài)”，予止驚、營養(yǎng)神經、退熱等處理1個月后，仍反復出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動在38.5℃左右，左側肢體抽搐。例2表現(xiàn)為行走不穩(wěn)，考慮“免疫性小腦炎”，予甲基潑尼松龍、丙種球蛋白等治療，但患兒在2 個月內反復出現(xiàn)行走不穩(wěn)3次。例3表現(xiàn)為反復發(fā)熱、精神煩躁，考慮“全身炎癥反應綜合征”，予抗感染、退熱等處理，但上述癥狀2個月內反復出現(xiàn)3次。入院體格檢查中，例1、例2 有神經系統(tǒng)陽性體征，例1 為左側肢體肌力2 級，左側巴氏征陽性；例2 為指鼻不穩(wěn)、跟膝脛試驗陽性等共濟失調體征；例3查體不合作（表1）。

3 例患兒生化檢查均顯示乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）明顯升高。例1腦脊液常規(guī)、生化均無異常；例2腦脊液白細胞升高為20×106/L，寡克隆蛋白陽性。因家屬拒絕，3例患兒均未行腫瘤標志物檢查（表1）。

3例患兒的腦電圖均提示慢波增多，例1出現(xiàn)雙側不對稱，右側波幅、節(jié)律明顯低于左側。頭顱MRI 檢查，例1示右側額、顳、頂、枕、島葉及丘腦呈彌漫性等T1稍長T2信號，DWI呈高信號，腦回腫脹，腦溝變淺，側腦室增寬（圖1A）；例2未見明顯異常（圖1C）；例3示側腦室白質高信號，側腦室增寬（圖1 E）。3例患兒在起病后多次行腹部彩色超聲檢查均發(fā)現(xiàn)腹部占位，進一步行腹部CT 或MRI 明確腹腔腫瘤。例1 上腹部CT發(fā)現(xiàn)包繞肝門區(qū)、腹膜后團塊軟組織影，考慮來源于腹膜后惡性腫瘤，包繞腹主動脈及其屬支，侵犯左腎動脈，左腎灌注不良，胃小彎、左腎影受壓變形，腸系膜血管周圍、腹膜后多發(fā)小淋巴結（圖1B）；例2腹部CT發(fā)現(xiàn)左側腹膜后腎上腺稍下方區(qū)見一團塊狀占位性病變，大部分邊界較清，局部與左側腎上腺相連，其內密度略不均，周圍脂肪間隙稍變窄，相應組織稍受壓移位（圖1 D）；例3 腹部MRI 示左上腹膜后以左腎上腺區(qū)為中心惡性腫瘤，累及左側腎包膜，包繞腹主動脈、腹腔干及腸系膜上動脈根部，下腔靜脈受壓移位（圖1F）。

例1患兒予丙戊酸鈉持續(xù)泵入止痙、退熱、支持對癥等處理后，仍反復低熱，體溫波動在38℃，陣發(fā)性腹痛，考慮腫瘤累及腹主動脈，家屬要求自動出院，未隨訪。例3患兒予抗感染治療后，反復發(fā)熱，體溫波動于38.5℃，精神煩躁，考慮腫瘤包繞腹主動脈、腹腔干及腸系膜上動脈根部，因手術風險大，家屬要求自動出院，未隨訪。例2患兒經活檢明確是神經母細胞瘤，行左側腎上腺神經母細胞瘤切除術，術后定期化療，隨訪3年腫瘤未復發(fā)，且未再出現(xiàn)行走不穩(wěn)癥狀。

圖1 3 例患兒影像學表現(xiàn)

2 討論

兒童PNS 發(fā)病率較低，但可引起嚴重、持久的神經功能缺失，其發(fā)病可在原發(fā)腫瘤出現(xiàn)癥狀前。神經系統(tǒng)癥狀是潛在腫瘤的首發(fā)表現(xiàn)，早期診斷和治療可能減輕神經系統(tǒng)并發(fā)癥，為腫瘤治療爭取時間。

表1 3例患兒臨床特點

本組3 例患兒起病時神經系統(tǒng)表現(xiàn)不同，但均病程反復，且年齡越小，癥狀越重，2 例3 歲前起病者預后差。例1患兒3歲，表現(xiàn)為持續(xù)高熱、癲癇持續(xù)狀態(tài)、左側偏癱，腦電圖出現(xiàn)不對稱彌漫性慢波改變，頭顱MRI顯示右側大腦半球水腫；例3患兒2歲，有明顯的精神運動發(fā)育落后，并反復出現(xiàn)發(fā)熱、煩躁。這2例患兒腹部影像學檢查提示腫瘤累及腹主動脈，因穿刺活檢及手術風險較大，最后放棄治療。例2患兒6歲起病，反復出現(xiàn)行走不穩(wěn)，有共濟失調體征，明確診斷后行神經母細胞瘤切除術及術后化療，隨訪3 年，腫瘤未復發(fā)，且未再出現(xiàn)行走不穩(wěn)癥狀。國內也有兒童PNS分別以重癥肌無力、小腦共濟失調起病，病情反復，均在多次就診后才明確診斷[6]。國外報道5 例神經母細胞瘤患兒出現(xiàn)眼陣攣肌陣攣綜合征（opsoclonusmyoclonus syndrome，OMS），有神經后遺癥患兒OMS發(fā)病時間與腫瘤檢測和初始治療時間的間隔往往比無神經后遺癥者長[7]。PNS 的主要臨床特點：病程隱匿，可成急性、亞急性或復發(fā)緩解；其癥狀和體征可發(fā)生在腫瘤發(fā)生之前、同時或之后；可累及神經系統(tǒng)的任何部位，包括大腦灰白質、腦干、小腦、顱神經、脊髓、周圍神經、神經肌肉接頭等；癥狀體征表現(xiàn)不符合原發(fā)神經病變規(guī)律。

PNS引起的神經系統(tǒng)破壞，目前推測是由免疫系統(tǒng)介導的，正常情況在神經系統(tǒng)表達的抗原在腫瘤中亦表達。腫瘤細胞凋亡后被巨噬細胞吞噬，呈遞抗原給T 淋巴細胞，激活CD4+T、CD8+T淋巴細胞和B細胞，CD4+T淋巴細胞激活B細胞，產生抗腫瘤抗體，抑制腫瘤生長，同時與神經系統(tǒng)中有類似抗原的部位相結合，繼而引發(fā)免疫反應，造成神經系統(tǒng)損傷[8]。

本組患兒中，例1以偏側驚厥-偏癱（hemiconvulsion-Hemiplegia，HH）綜合征起病，后經CT檢查發(fā)現(xiàn)腹膜后惡性腫瘤，目前此種PNS報道甚少。HH綜合征是由于長時間陣攣性抽搐發(fā)作，引起陣攣發(fā)作側偏癱，通常伴隨發(fā)熱。頭顱MRI初始表現(xiàn)為對側大腦半球水腫，后可出現(xiàn)腦萎縮；后期若出現(xiàn)反復癲癇發(fā)作，平均間隔1～2年，即為偏側驚厥-偏癱-癲癇（hemiconvulsionhemiplegia-epilepsy，HHE）綜合征[9]。HHE 綜合征患者多存在原發(fā)病，如Dravet綜合征、Sturge-Weber病、胼胝體發(fā)育不全或結節(jié)性硬化癥等，但也有許多未找到病因。例1 患兒發(fā)熱出現(xiàn)驚厥持續(xù)狀態(tài)，后引起半側腦水腫、偏癱，推測病因可能是由于驚厥持續(xù)狀態(tài)，大腦消耗氧和葡萄糖急劇增加，儲備不足，造成缺氧、低血糖，神經元內ATP減少，導致Na+-K+-ATP泵衰竭，出現(xiàn)鈉、鈣離子細胞內流，引起細胞毒性水腫，在組織學上觀察到神經細胞、樹突及膠質細胞水腫[10]，在影像學上表現(xiàn)為發(fā)作對側大腦半球異常信號，及相對應的神經功能異常。而腫瘤與HH綜合征的病因和發(fā)病機制仍不明確，有待進一步研究。

例2 患兒表現(xiàn)為反復出現(xiàn)的行走不穩(wěn)，有共濟失調體征，腦脊液檢查白細胞升高，寡克隆蛋白陽性，但頭顱MRI 示小腦未見異常，考慮為免疫性小腦炎。PNS表現(xiàn)為小腦炎，其病程常為急性或亞急性小腦炎，典型癥狀包括軀干和四肢運動失調、構音障礙、吞咽困難。成人PNS 表現(xiàn)為小腦炎癥狀者亦可出現(xiàn)視物模糊、眼球震顫和短暫斜視眼陣攣[11]。PNS的頭顱CT和MRI 檢查大多無明顯異常，晚期可有小腦皮質萎縮。氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層掃描（FDGPET）研究顯示小腦代謝異常。腦脊液檢查可見白細胞輕度增多、蛋白增高，通常與炎癥或疾病的自身免疫本質相符[12]。

例1、例3 患兒發(fā)病時均出現(xiàn)持續(xù)性高熱，抗感染治療后體溫控制仍不滿意，考慮為PS引起的發(fā)熱。副腫瘤性發(fā)熱的診斷包括：①每天體溫至少有1 次>37.8℃；②持續(xù)發(fā)熱超過2周；③無明顯感染表現(xiàn)；④排除過敏機制；⑤經驗性足量應用抗生素7天以上無效；⑥應用萘普生可以迅速控制體溫[13]。腫瘤性發(fā)熱的病理生理機制目前仍不明確，考慮可能與腫瘤細胞釋放的致熱源細胞因子包括IL-1、IL-6、TNF-α和干擾素等有關[14]。

本組例1 患兒腦脊液檢查無異常，例2 腦脊液白細胞升高，寡克隆蛋白陽性。有研究發(fā)現(xiàn)PNS患者的腦脊液可出現(xiàn)異常，如細胞數(shù)增多和/或蛋白含量增加和/或有寡克隆區(qū)帶，尤其在發(fā)病3個月內，且發(fā)現(xiàn)早期腦脊液出現(xiàn)炎癥反應的PNS 患者對治療反應的效果可能更好[15]。本組患兒外周血LDH均明顯升高，與病情有明顯的相關性，2例預后差者LDH值較預后好者明顯升高。近年來，隨著免疫學發(fā)展，部分PNS患者體內發(fā)現(xiàn)相關抗神經元抗體，如抗-Hu、抗-Yo、抗-Ri、抗NMDAR抗體等，對于PNS 的診斷具有高度特異性和敏感性，可以為早期診斷PNS 提供依據(jù)[16-17]，而抗體檢測陰性亦可能出現(xiàn)PNS[17]，尤其是兒童。