甲磺酸阿帕替尼片劑量遞增聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療不可切除食管鱗癌的臨床研究

郭君蘭，朱 冰，鄭 一，王燕霞，溫艷艷，王洪海

(安陽市腫瘤醫(yī)院(河南科技大學(xué)第四附屬醫(yī)院)，安陽 455000)

食管鱗癌是我國較為常見的一種惡性消化系統(tǒng)腫瘤。據(jù)報道[1-2]，我國是食管癌的高發(fā)國家之一，以鱗狀細(xì)胞癌為主，近年來發(fā)生率居世界第一。我國年發(fā)病人數(shù)占世界總發(fā)病人數(shù)的60%，且5年生存率小于20%，需引起高度重視。食管鱗癌病情發(fā)展緩慢，早期多無明顯異常，發(fā)展至中晚期時患者在吞咽較硬食物時常出現(xiàn)不同程度的哽噎感、停滯感、食物通過緩慢等癥狀，多數(shù)患者就診時已發(fā)展為中晚期，并伴有吞咽困難、胸骨后疼痛等癥狀，已無法進(jìn)行根治性切除手術(shù)治療[3-4]。對于不可切除食管鱗癌患者，臨床醫(yī)師多主張采用同步放療和化療，利用放療和化療的作用協(xié)同抗腫瘤。調(diào)強(qiáng)放療是一種三維適形放療，輻射野內(nèi)的劑量可根據(jù)具體要求進(jìn)行調(diào)控，整個靶區(qū)體積內(nèi)劑量分布較為均勻，是臨床治療不可切除食管鱗癌的常用方法。甲磺酸阿帕替尼是一種小分子靶向抗腫瘤藥品，可以高效地抑制腫瘤血管的形成，其常規(guī)治療劑量一般為250 mg/(次·天)和500 mg/(次·天)，且常規(guī)劑量對治療惡性腫瘤具有一定的療效[5-6]，但關(guān)于甲磺酸阿帕替尼片劑量遞增治療不可切除食管鱗癌鮮有報道。鑒于此，本研究選取84例不可切除食管鱗癌患者開展臨床對照試驗，比較常規(guī)劑量甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療與甲磺酸阿帕替尼片劑量遞增聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療的療效，為相關(guān)臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批后，選取2014年1月～2016年2月醫(yī)院收治的88例不可切除食管鱗癌患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和常規(guī)組，各44例。研究組：男性26例，女性18例；年齡35～70歲，平均(57.44±8.23)歲；病理分期：Ⅲ期16例，Ⅳ期28例；腫瘤位置：上段7例，中段24例，下段13例；經(jīng)過二線化療19例，二線以上25例。常規(guī)組：男性28例，女性16例；年齡37～75歲，平均(59.84±9.05)歲；病理分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期27例；腫瘤位置：上段6例，中段27例，下段11例；經(jīng)過二線化療20例，二線以上24例。上述兩組資料均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合食管鱗癌診斷標(biāo)準(zhǔn)者。② 符合同步放化療指征者。③ 預(yù)計生存期≥3個月者。④ 不符合切除手術(shù)指征者。⑤ 簽署本研究知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 既往有胸部放療史者。② 對甲磺酸阿帕替尼成分過敏者。③ 伴有精神或認(rèn)知障礙者。④ 妊娠期或哺乳期患者。⑤ 患有嚴(yán)重冠心病、心絞痛、心力衰竭等心臟病者。⑥ 肝腎功能異常者。⑦ 藥物不能控制的高血壓患者。⑧ 患有消化性潰瘍疾病者。⑨ 接受其他抗腫瘤治療者。

1.2 治療方法

常規(guī)組進(jìn)行常規(guī)治療，即采用常規(guī)劑量甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療：從開始放療的d 1開始服用甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份公司，國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：250 mg/片)，早飯后0.5 h溫開水口服，qd，500 mg/次。調(diào)強(qiáng)放療首先利用團(tuán)注造影劑增強(qiáng)CT掃描模擬定位，層厚5 mm，層距5 mm，掃描范圍為喉上緣水平到下緣，于餐后2 h進(jìn)行定位CT掃描。在CT掃描圖像上勾畫腫瘤區(qū)、臨床靶區(qū)、計劃靶區(qū)以及周圍器官組織，臨床靶區(qū)為食管原發(fā)灶及陽性淋巴結(jié)向橫向外擴(kuò)0.5～1.0 cm，縱向外擴(kuò)3 cm，縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)橫向、縱向均外擴(kuò)0.5 cm；計劃靶區(qū)為臨床靶區(qū)各方向均勻外擴(kuò)0.5～1.0 cm。采用Elekta Precise直線加速器，6MV-X線進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療，處方劑量為50～54 Gy/27 F/5.4周，加量6 Gy/3 F，qd，5次/周。治療4個周期，28天為1個周期。

研究組給予甲磺酸阿帕替尼片劑量遞增聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療：研究組調(diào)強(qiáng)放療方法同常規(guī)組，口服甲磺酸阿帕替尼片劑量進(jìn)行調(diào)整，從開始放療的d 1開始服用甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份公司，國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：250 mg/片)，每天劑量于早飯后0.5 h溫開水口服1次，直至放療結(jié)束。起始劑量為250 mg/(次·天)，如果均未發(fā)生不可耐受不良反應(yīng)，每個劑量水平按250 mg/d進(jìn)行劑量遞增，從起始劑量起觀察7天后增加至下一劑量梯度，依次遞增級別為500 mg/(次·天)、750 mg/(次·天)，最大劑量為750 mg/(次·天)。治療4個周期，28天為1個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1腫瘤標(biāo)志物

比較兩組患者治療前后血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)水平變化情況?；颊呔谇宄靠崭骨闆r下抽取靜脈血5 ml，離心分離出血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫法并借助CEA、VEGF、CYFRA21-1試劑盒測定其血清中含量。

1.3.2近期療效

治療結(jié)束后評價近期療效，參照RECIST 1.1評價標(biāo)準(zhǔn)[7]包括完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stability disease，SD)、疾病進(jìn)展(progression disease，PD)?？陀^緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；臨床控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.3不良反應(yīng)發(fā)生情況

比較兩組患者治療期間發(fā)生高血壓、蛋白尿、骨髓抑制、急性放射性口腔黏膜炎等情況。不良反應(yīng)發(fā)生情況分為0～3級：0級表示無明顯不良反應(yīng)發(fā)生；1～3級表示不良反應(yīng)發(fā)生的等級越高，不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.3.4生存率

患者出院后隨訪兩組患者1年、3年，對患者生存率進(jìn)行調(diào)查。生存率=生存例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床試驗完成情況

研究組與常規(guī)組患者治療期間分別有2例患者脫落(研究組2例脫落患者死亡；常規(guī)組1例脫落患者死亡，另1例脫落患者轉(zhuǎn)院治療)；常規(guī)組42例患者均未發(fā)生不可耐受不良反應(yīng)；研究組44例患者均完成250 mg/(次·天)劑量，41例患者完成500 mg/(次·天)劑量，37例患者完成750 mg/(次·天)劑量。

2.2 腫瘤標(biāo)志物變化情況

治療后，兩組CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均降低(P<0.05)，且研究組低于常規(guī)組(P<0.05)。見表1。

表1 患者治療前后腫瘤標(biāo)志物變化情況

2.3 近期療效

兩組近期療效分布有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，研究組患者客觀緩解率、臨床控制率均高于常規(guī)組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療近期療效 n(%)

2.4 良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組高血壓、蛋白尿、骨髓抑制、急性放射性口腔黏膜炎發(fā)生情況分布無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，且上述不良反應(yīng)發(fā)生率相接近(P>0.05)。見表3。

表3 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況 n(%)

2.5 生存率

兩組患者1年生存率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；研究組患者3年生存率高于常規(guī)組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者生存率結(jié)果 n(%)

3 討論

目前，食管鱗癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確，該病的發(fā)生可能與多個因素相關(guān)，如生活地域、生活環(huán)境、飲食習(xí)慣、遺傳基因等[8]?；颊咄砥谟捎谶M(jìn)食困難可造成營養(yǎng)不良，從而出現(xiàn)消瘦、貧血、失水等情況。若癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者可能出現(xiàn)黃疸、腹水等體征，直接威脅到患者的生命安全[9]。分子靶向治療聯(lián)合放療是針對腫瘤細(xì)胞的常用手段，甲磺酸阿帕替尼片是靶向治療惡性腫瘤的常用藥物。目前醫(yī)學(xué)研究表明，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療可提高胃癌患者生存率[10]。但是，關(guān)于甲磺酸阿帕替尼劑量遞增在不可切除食管鱗癌中的治療效果仍需進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均降低，且研究組低于常規(guī)組，表明甲磺酸阿帕替尼片劑量遞增聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療可降低腫瘤標(biāo)志物水平。研究組客觀緩解率、臨床控制率均高于常規(guī)組，表明甲磺酸阿帕替尼片劑量遞增聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療可提高患者近期療效。CEA是位于腫瘤細(xì)胞表面的抗原，人類處于胚胎期時可合成CEA，胎兒出生后逐漸消失，成人的惡性腫瘤細(xì)胞則會重新合成并釋放CEA于人體血液中。VEGF是一種高度特異性血管通透因子，具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生成等作用，主要分布在腫瘤血管表面，腫瘤細(xì)胞的生長、增殖可使人體血清中的VEGF含量升高；CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，人體上皮細(xì)胞發(fā)生癌變則可激活CYFRA21-1的蛋白酶，使其碎片進(jìn)入人體血清中。研究發(fā)現(xiàn)[11]，CEA、VEGF、CYFRA21-1在食管鱗癌中的含量高于正常成人，是診斷食管鱗癌的重要腫瘤標(biāo)志物。甲磺酸阿帕替尼是一種小分子多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，可以通過高選擇性地與VEGF受體-2的ATP位點(diǎn)結(jié)合，進(jìn)而抑制其信號傳遞，降低并抑制腫瘤血管的生成，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。研究發(fā)現(xiàn)[12]，常規(guī)劑量甲磺酸阿帕替尼抑制腫瘤細(xì)胞的同時，也可降低腫瘤患者血清中CEA、VEGF、CYFRA21-1水平?；颊叻眉谆撬岚⑴撂婺崞?00 mg/d易出現(xiàn)腹痛、腹瀉、乏力等不良反應(yīng)，可能影響患者的耐受性及用藥依從性，進(jìn)而影響治療效果。本研究中，甲磺酸阿帕替尼劑量遞增能降低患者血清中CEA、VEGF、CYFRA21-1水平，故對不可切除食管鱗癌的控制與治療有一定的積極作用。

不可切除食管鱗癌患者多處于晚期，患者體質(zhì)較差，惡心、嘔吐等不良反應(yīng)較突出，甲磺酸阿帕替尼會對患者產(chǎn)生不同程度的不良反應(yīng)，影響患者的耐受性、安全性。研究組患者從小劑量250 mg/d逐漸遞增治療，有助于提高患者的耐受性，保證安全性。臨床研究表明，甲磺酸阿帕替尼片劑量調(diào)整治療晚期食管鱗癌患者具有一定的療效，藥物口服劑量與不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)，且該藥安全性高[13]。

放療是不可切除食管鱗癌治療的必不可少的環(huán)節(jié)。有研究表明[14-15]，調(diào)強(qiáng)放療可改善靶區(qū)的勾畫，可對放療照射野劑量的強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)整，有利于照射精確度的提高與靶區(qū)的準(zhǔn)確定位，降低靶區(qū)周圍組織的照射劑量，提高靶區(qū)照射劑量的均勻性、適形度；同時可以增強(qiáng)食管癌患者的局部腫瘤控制，對減少患者放療不良反應(yīng)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有一定的積極作用，可提高患者的治療效果。因此，甲磺酸阿帕替尼片劑量遞增聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療具有協(xié)同作用，共同抑制腫瘤細(xì)胞的生長增殖，更好發(fā)揮藥效，緩解并控制患者病情，提高治療療效。

此外，本研究中研究組不良反應(yīng)發(fā)生率接近于常規(guī)組，表明該方案安全。研究組患者3年生存率高于常規(guī)組，表明甲磺酸阿帕替尼片劑量遞增聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療可提高患者遠(yuǎn)期療效。醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[16-17]，甲磺酸阿帕替尼劑量遞增對多種腫瘤的療效較好，并且對藥物不良反應(yīng)的發(fā)生可調(diào)控，安全性良好，在臨床試驗中可提高腫瘤患者的生存率。

綜上，對不可切除食管鱗癌患者實施甲磺酸阿帕替尼片劑量遞增聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療不失為一種有效的治療方案。與常規(guī)治療相比，甲磺酸阿帕替尼片劑量遞增聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療可降低腫瘤標(biāo)志物水平，提高近期臨床療效，不會顯著增加和加重不良反應(yīng)發(fā)生，且可提高患者遠(yuǎn)期生存率，建議臨床進(jìn)一步推廣。