索拉菲尼聯(lián)合造血干細(xì)胞移植治療對(duì)急性髓系白血病兒童的臨床療效探究

郭書芳，馬 佳，李彩霞

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院血液腫瘤科，鄭州 450000)

白血病是兒童常見(jiàn)的惡性腫瘤，急性髓系白血病約占兒童白血病的30%，是起源于髓系造血干細(xì)胞的惡性疾病[1]。其主要特征為骨髓和外周血中原始和幼稚性細(xì)胞異常增生，可表現(xiàn)為感染和發(fā)熱、貧血、出血、代謝異常、臟器浸潤(rùn)等，若不采取及時(shí)有效的治療，?？晌＜吧黐2]。臨床上對(duì)于急性髓系白血病的治療措施包括化療、支持治療和造血干細(xì)胞移植。雖然對(duì)于小兒患者，僅采用化療也能獲得較好的療效，但造血干細(xì)胞移植具有較高的生存率和較低的復(fù)發(fā)率，是更為有效的治療手段。但對(duì)于FLT3-ITD陽(yáng)性的患兒，在造血干細(xì)胞移植后仍有較高的復(fù)發(fā)率[3]。本研究采用一代FLT3抑制劑索拉菲尼，用于FLT3-ITD陽(yáng)性急性髓系白血病患兒的造血干細(xì)胞移植后的維持治療，探究索拉菲尼在治療該病的療效，為制定臨床治療方案提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象選取我院2015年1月～2016年3月期間收治的接受造血干細(xì)胞移植治療的急性髓系白血病兒童68例，經(jīng)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查均確診為FLT3-ITD陽(yáng)性急性髓系白血病。根據(jù)患兒移植后是否接受索拉菲尼維持治療，將患兒分為觀察組和對(duì)照組。觀察組接受索拉菲尼維持治療，共36例；對(duì)照組未接受索拉菲尼維持治療，共32例。觀察組患兒男17例，女19例，平均年齡(8.91±3.67)歲；對(duì)照組患兒男17例，女15例，平均年齡(9.05±3.42)歲，兩組患兒的性別組成、年齡、BMI等一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組患兒在移植前均獲得完全緩解，且移植后均獲得造血系統(tǒng)重建。

1.2 治療方法

1.2.1造血干細(xì)胞移植前預(yù)處理

采用白消安+阿糖胞苷+氟達(dá)拉濱方案。移植前1周，口服白消安片(生產(chǎn)廠家：英資邁世通(鶴壁)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41021975，規(guī)格：2 mg)4 mg/(kg·d)；移植前5天，靜滴注射用磷酸氟達(dá)拉濱(生產(chǎn)廠家：海南錦瑞制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20113389，規(guī)格：50 mg)40 mg/(m2·d)，靜滴注射用鹽酸阿糖胞苷(生產(chǎn)廠家：國(guó)藥一心制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20055127，規(guī)格：100 mg)4 mg/(m2·d)；移植前3天，用抗胸腺細(xì)胞球蛋白5 mg/(kg·d)持續(xù) 8 h 靜滴。

1.2.2造血干細(xì)胞移植

所有患兒均采用外周血造血干細(xì)移植，干細(xì)胞動(dòng)員采用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液6 μg/(kg·d)皮下注射，連續(xù)用藥5天后采集造血干細(xì)胞。兩組患兒移植后均采用環(huán)孢素A+嗎替麥考酚酯+甲氨蝶呤方案進(jìn)行移植物抗宿主反應(yīng)預(yù)防。

1.2.3索拉菲尼維持治療

觀察組患兒于移植1月后開(kāi)始口服甲苯磺酸索拉非尼片(生產(chǎn)廠家：德國(guó)Bayer AG，生產(chǎn)批號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20160201，規(guī)格：0.2 g)，400 mg/次，2次/d。若中性粒細(xì)胞低于1.5×109/L，則減量至1次/d。連續(xù)服藥5天后停藥兩天，21天為1周期，連續(xù)用藥3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

① 患兒的2年總生存率和無(wú)病生存率。② 患兒復(fù)發(fā)和移植物抗宿主反應(yīng)的發(fā)生率。③ 觀察組患兒的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行。本研究結(jié)果均為計(jì)數(shù)資料，以(%)表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2年總生存率和無(wú)病生存率比較

觀察組的2年總生存率和無(wú)病生存率分別為94.44%、91.67%，對(duì)照組為71.88%、68.75%，觀察組高于對(duì)照組，且組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒的2年總生存率和無(wú)病生存率比較 例

2.2 2年復(fù)發(fā)率和移植物抗宿主反應(yīng)的發(fā)生率

觀察組2年復(fù)發(fā)率為8.33%，對(duì)照組為31.25%，觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組和對(duì)照組的移植物抗宿主反應(yīng)發(fā)生率分別為2.78%和3.12%，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒復(fù)發(fā)率和移植物抗宿主反應(yīng)發(fā)生率比較 例

2.3 觀察組患兒藥物不良反應(yīng)情況

觀察組患兒在索拉菲尼治療期間發(fā)生皮疹3例、腹瀉2例；經(jīng)對(duì)癥治療可緩解，且治療結(jié)束后癥狀可消失；無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

近年來(lái)，隨著人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)配型技術(shù)的發(fā)展和移植物抗宿主反應(yīng)預(yù)處理方案的改進(jìn)，造血干細(xì)胞移植技術(shù)在兒童急性髓系白血病的治療中得到越來(lái)越廣泛的運(yùn)用，對(duì)該病的治療取得了極大的進(jìn)步。但是，復(fù)發(fā)仍然是導(dǎo)致治療失敗的重要原因[4]。一旦復(fù)發(fā)，挽救性化療和二次移植都不能取得滿意效果，復(fù)發(fā)患者的生存率低，生存質(zhì)量也極差。所以，探索有效方案以降低造血干細(xì)胞移植后的復(fù)發(fā)率，對(duì)于進(jìn)一步提高該病的臨床治療效果具有重要意義。研究表明，F(xiàn)LT3突變對(duì)急性髓系白血病的預(yù)后具有重要影響[5]。FLT3是一種酪氨酸激酶，又稱為人干細(xì)胞激酶-1和胎肝激酶-2，其突變可發(fā)生于30%～40%的急性髓系白血病患者。在正常骨髓中，F(xiàn)LT3表達(dá)于早期造血祖細(xì)胞、不成熟CD34+造血干細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞，在造血干細(xì)胞的增殖分化中起到重要的調(diào)節(jié)作用[6]。對(duì)于急性髓系白血病患者，F(xiàn)LT3可通過(guò)內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITDs)和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變(TKD)導(dǎo)致過(guò)度表達(dá)，而FLT3-ITD的過(guò)度表達(dá)是不良預(yù)后和復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。研究表明，F(xiàn)LT3-ITD陽(yáng)性的患兒在接受造血干細(xì)胞移植后也容易在短期內(nèi)復(fù)發(fā)[7]。復(fù)發(fā)后的治療非常困難，患者生存率低，生存質(zhì)量差。所以，臨床上已有將FLT3作為白血病治療的重要靶點(diǎn)。FLT3抑制劑能夠競(jìng)爭(zhēng)FLT3受體上的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷FLT3下游的異常信號(hào)傳導(dǎo)，阻止腫瘤細(xì)胞的增殖和分化，從而選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞[8]。

索拉菲尼是一種新型的多靶向性抗腫瘤口服藥物，由德國(guó)拜耳公司研發(fā)，可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管，起到雙重抗腫瘤作用。2009年該藥由原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，可用于對(duì)腎癌、肝癌及放射性碘難治性甲狀腺癌的治療。研究表明，索拉菲尼可通過(guò)刺激FLT3突變的白血病細(xì)胞產(chǎn)生IL-15，以增強(qiáng)移植物抗白血病效應(yīng)[9]；還可通過(guò)抑制絲/蘇氨酸激酶活性，阻斷異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制白血病細(xì)胞的增殖；通過(guò)促進(jìn)內(nèi)源性凋亡途徑的活化而促進(jìn)白血病細(xì)胞的凋亡[10]。根據(jù)以上理論，本研究將索拉菲尼用于于FLT3-ITD陽(yáng)性急性髓系白血病患兒的造血干細(xì)胞移植后維持治療。研究結(jié)果顯示，接受用索拉菲尼維持治療的患兒的2年總生存率和無(wú)病生存率明顯高于未接受維持治療的患兒，且2年復(fù)發(fā)率更低。安全性方面，維持治療對(duì)移植后抗宿主反應(yīng)并無(wú)不良影響，也未發(fā)生由藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，索拉菲尼用于FLT3-ITD陽(yáng)性急性髓系白血病患兒的造血干細(xì)胞移植后維持治療，能夠有效提高患兒的2年總生存率和無(wú)病生存率，降低復(fù)發(fā)率，且具有較高的安全性，不會(huì)對(duì)移植后抗宿主反應(yīng)產(chǎn)生不良影響，值得臨床推廣應(yīng)用。