奧拉帕尼聯(lián)合貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)性鉑類敏感卵巢癌患者中的療效觀察

路 平，郭玉琪

(1 河南省直第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄭州 476000; 2 河南省人民醫(yī)院，鄭州 450000)

卵巢癌為婦科常見三大惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，位居婦科惡性腫瘤第三位[1-2]，死亡率卻位居第一位[3]。60%～80%的患者接受一線治療后可以得到完全緩解，但晚期患者70%終將復(fù)發(fā)[4]，5年生存率僅30%左右[5]，預(yù)后較差。晚期卵巢癌患者耐藥、復(fù)發(fā)成為影響生存和預(yù)后的重要因素。婦科腫瘤國際小組(Gynecologic Cancer Inter Group，GCIG)根據(jù)最后一劑鉑治療開始到進展期時間，將復(fù)發(fā)性卵巢癌分為鉑難治性、耐藥性、部分敏感性、完全敏感性[6]。在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，約75%為鉑類敏感性復(fù)發(fā)[7]。復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療原則以延長生存期、減輕痛苦、提高生活質(zhì)量為主[8]，治療手段包括：二次腫瘤細胞減滅手術(shù)、化療、腹腔熱灌注、分子靶向治療、放療等[9]，目前尚無統(tǒng)一標準。全身化療仍是復(fù)發(fā)性卵巢癌的主要選擇，鉑類敏感患者通常選擇一線鉑類兩藥聯(lián)合化療，鉑類耐藥患者可選擇二線鉑類或非鉑類藥物。復(fù)發(fā)性卵巢癌患者具體治療需結(jié)合患者的體質(zhì)狀況、治療史、完全緩解(complete remission，CR)持續(xù)時間、治療不良反應(yīng)、患者意愿等制定方案[10]。晚期卵巢癌復(fù)發(fā)患者需進行6～8個周期化療，因體質(zhì)較差，難以進行高強度化療，且二線化療療效有限，多數(shù)患者難以耐受，亟需改進。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly-ADP ribose polymerase，PARP)抑制劑是一種新型的卵巢上皮癌靶向治療藥物，對復(fù)發(fā)性卵巢癌有較好療效，目前已經(jīng)上市的有奧拉帕尼、瑞卡帕尼和尼拉帕尼等。其中，奧拉帕尼是最早的口服PARP抑制劑[11]，可用于卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌、乳腺癌等多種腫瘤治療[12]，當前被FDA批準單藥或與其他靶向治療及細胞毒性藥物聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性卵巢癌。貝伐單抗是經(jīng)典的抗血管生成治療藥物，可抑制血管生成，起到抗腫瘤作用，臨床廣泛用于治療肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤[13]。糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)作為卵巢癌的首選標志物，隨著卵巢癌的發(fā)生、進展、轉(zhuǎn)移而變化，可作為病情診斷、預(yù)后、評估的標志物。人附睪蛋白4(Human epididymis protein 4，HE4)是卵巢癌新的標志物，在卵巢漿液性癌中高表達，具有較高的敏感性和特異性[14]。循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells，CTC)與卵巢癌腫瘤細胞釋放入外周血相關(guān)，不表達于非腫瘤細胞，可作為卵巢癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標[15]。本研究采用奧拉帕尼聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性鉑類敏感卵巢癌患者，觀察其臨床療效及不良反應(yīng)，旨在為臨床治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016年12月～2018年12月收治的96例復(fù)發(fā)性鉑類敏感卵巢癌患者作為研究對象，年齡(34～72)歲，中位年齡(55.3±9.5)歲；病理學診斷明確：其中漿液性腺癌33例、黏液性腺癌25例、透明細胞癌10例、子宮內(nèi)膜樣癌11例、乳頭狀腺癌8例、移行細胞癌7例、混合型腺癌2例；臨床分期：Ⅱ期37例，Ⅲ期69例；復(fù)發(fā)病灶位于盆腔者49例、腹腔21例、腹盆腔26例；血清標志物：HE4為(346.01±77.17)pmol/L，CA125為(116.23±17.15)U/L，CTC為(7.01±1.26)個/5 ml。采用隨機數(shù)字分組法將患者分為對照組和研究組(n=48)，兩組患者的年齡、病理類型、臨床分期、復(fù)發(fā)部位、血清腫瘤標志物(HE4、CA125和CTC)等一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般資料比較 例，n=48

1.2 入選標準

納入標準：① 卵巢癌病理診斷明確，影像學有可測量病灶者。② ECOG評分≤2分者。③ 預(yù)計生存時間≥6個月者。④ 經(jīng)影像學及血清HE4、CA125和CTC或組織學、細胞學確診為復(fù)發(fā)，在計劃化療停止6個月后復(fù)發(fā)，請婦產(chǎn)科會診無二次減瘤手術(shù)指征者。⑤ 1月內(nèi)未進行其他抗腫瘤治療者。⑥ 治療前簽署知情同意書者。

排除標準：① 罹患嚴重內(nèi)科基礎(chǔ)疾病者。② 已行脾臟手術(shù)切除者。③ 孕婦或哺乳期女性。④ 消化道潰瘍病史、傷口未愈合者。⑤ 腫瘤晚期惡液質(zhì)者。⑥ 有藥物過敏史者。⑦ 罹患精神疾病不能合作者。⑧ 合并二重癌患者。

1.3 治療藥物

奧拉帕尼片(AstraZeneca公司；注冊證號：H20180049；規(guī)格：50 mg/片)，2018年8月23日上市前購買AZD 2281，上市后購買原研產(chǎn)品；貝伐珠單抗注射液(上海羅氏制藥有限公司；批準文號：S20120068和S20120069；規(guī)格：100 mg/4 ml和400 mg/16 ml)；鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液(ALZA Corporation；注冊證號：H20040012；規(guī)格：20 mg/10 ml)；注射用卡鉑(齊魯制藥有限公司；國藥準字H10920028；規(guī)格：0.1 g/支)。

1.4 治療方案

對照組患者給予多柔比星脂質(zhì)體(20 mg/m2D1)聯(lián)合卡鉑(50 mg/m2D1-5)方案化療，每3周一次，共行6個周期；研究組給予奧拉帕利(或AZD2281)持續(xù)口服(200 mg/次，bid)，貝伐珠單抗(15 mg/kg)每3周一次，共行6個周期，每位患者至少完成4個周期?；熐昂蟪Ｒ?guī)檢查心電圖、血常規(guī)和肝腎功能，治療前及治療6個周期結(jié)束后復(fù)查腹盆腔增強CT(或MRI)、酶聯(lián)免疫法檢測血清腫瘤標志物(HE4、CA125)、免疫磁珠+免疫熒光法檢測血清CTC計數(shù)。

1.5 評價標準

1.5.1療效評價

所有患者化療6個周期后復(fù)查腹盆腔增強CT(或MRI)，按實體瘤療效評價標準(response evaluation ctiteria in solid tumours，RECIST)1.1版[16]分為CR、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進展(progressive disease，PD)，并計算客觀有效率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)；治療后專人隨訪，統(tǒng)計無進展生存期(progression-free survival，PFS)。

1.5.2安全性及耐受性

按照美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)-生物醫(yī)學信息學和信息技術(shù)中心(Center for Biomedical Informatics and Information Technology，CBITT)和美國國立衛(wèi)生研究院(National Institute of Healith，NIH)通用不良事件術(shù)語標準(common terminology criteria adverse events，CTCAE)4.0版[17]對所有患者治療期間藥物不良反應(yīng)進行評價，分為1～5級，分級數(shù)字越大，不良反應(yīng)越重。

1.5.3血清HE4、CA125靈敏度、特異度計算方法

靈敏度=真陽性人數(shù)/(真陽性人數(shù)+假陰性人數(shù))×100%；特異度=真陰性人數(shù)/(真陰性人數(shù)+假陽性人數(shù))×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后療效對比

所有患者治療后復(fù)查腹盆腔增強CT(或MRI)，按照RECIST 1.1評價療效。對照組達CR、PR、SD、PD者分別為0例、16例、17例、15例，ORR為33.33%，DCR為68.75%；研究組達CR、PR、SD、PD分別為 1例、21例、19例、7例，ORR為45.83%，DCR為85.42%。研究組ORR及DCR高于對照組(P<0.05)；研究組PFS為8.3個月，高于對照組的5.5個月(P<0.05)，見表2和圖1。

表2 兩組患者治療后療效比較 n=48

圖1 兩組患者PFS比較

2.2 兩組患者治療后血清腫瘤標志物比較

治療后，對照組患者血清HE4、CA125和CTC分別為(178.01±46.22)pmol/L、(50.32±11.09)U/L和(3.25±0.31)/5 ml；研究組患者血清HE4、CA125和CTC分別為(123.60±31.52)pmol/L、(33.52±10.61)U/L和(2.19±0.24)5 ml-1。兩組患者治療后血清HE4、CA125和CTC水平均較治療前下降，進一步比較分析，治療后研究組患者血清HE4、CA125和CTC水平低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療后血清HE4、CA125和CTC水平比較

2.3 血清HE4、CA125和CTC敏感度、特異度比較

單用HE4檢測敏感度、特異度分別為75.00%、55.00%；單用CA125檢測敏感度、特異度分別為88.46%、59.09%；單用CTC檢測敏感度、特異度分別為79.17%、70.59%；聯(lián)合HE4、CA125、CTC敏感度、特異度分別為91.67%、83.33%。聯(lián)合檢測敏感度、特異度高于單獨檢測(P<0.05)，見表4。

表4 單用與聯(lián)合檢測HE4、CA125和CTC敏感度、特異度比較 n=48，n(%)

2.4 治療期間不良反應(yīng)比較

與對照組相比，研究組患者胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損傷、心臟毒性、過敏反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等常見不良反應(yīng)的發(fā)生率下降(P<0.05)。兩組患者不良反應(yīng)按照CTCAE 4.0版分級集中在1～2級，僅對照組發(fā)生3級骨髓抑制2例(1例中性粒細胞減少和1例血小板減少)，給予對癥處理后緩解，不影響治療計劃實施，見表5。

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率對比 n=48，n(%)

3 結(jié)論

卵巢癌是婦科生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤。近年來，卵巢癌發(fā)病率逐漸增高，具有較高的致死率，對女性健康造成嚴重威脅[18]。復(fù)發(fā)后卵巢癌的治療尤為困難，且首次治療后進展卵巢癌，多使用過含鉑方案化療，治療期間多出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、全身乏力等藥物不良反應(yīng)。此外，復(fù)發(fā)后卵巢癌患者腫瘤負荷增加，體質(zhì)較差，心理壓力較大，難以再次承受高強度方案化療。因此，如何選擇高效低毒治療方案，全程管理，成為臨床醫(yī)師和患者共同關(guān)注的熱點，直接關(guān)系到患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。復(fù)發(fā)卵巢癌診斷要素包括[19]：CA125進行性升高、出現(xiàn)惡性胸腹水、查體觸及包塊、影像學檢查發(fā)現(xiàn)腫塊、不明原因腸梗阻、腹腔鏡下探查術(shù)，以上因素出現(xiàn)一項可考慮復(fù)發(fā)，出現(xiàn)兩項可能性更大。血清HE4>400 pmol/L、CA125>35 U/L是晚期卵巢癌患者復(fù)發(fā)高危因素之一[20]，需嚴密監(jiān)測變化。血清CTC是原發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤癌細胞脫落進入循環(huán)系統(tǒng)，實時反應(yīng)癌細胞在體內(nèi)負荷，可預(yù)測鉑類藥物敏感性[21]。對于復(fù)發(fā)卵巢癌患者的治療時機目前尚有爭議。因患者血清CA125升高較臨床出現(xiàn)可測量病灶平均提前4.6個月[22]，出現(xiàn)CA125第二次升高時開始治療并未給患者帶來生存獲益[23]，因此本組研究在患者出現(xiàn)影像學可測量病灶時開始干預(yù)。

本研究采取奧拉帕尼聯(lián)合貝伐珠單抗作為鉑類敏感性復(fù)發(fā)卵巢患者的治療方案。奧拉帕尼由英國KDOS Pharmaceuticals研制，后被美國AstraZeneca公司收購后繼續(xù)研發(fā)，2014年12月18日被歐盟藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)批準用于BRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌二線化療后維持治療，2014年12月19日被美國FDA批準用于三線或三線以上BRCA基因缺陷相關(guān)晚期卵巢癌[24]治療；2018年在我國獲批上市。奧拉帕尼含有PARP1、PARP2、PARP3三個PARP蛋白家族成員，是PARP酶強抑制劑，通過抑制基因同源重組缺陷，殺死突變癌細胞，治療有特異性DNA修復(fù)缺陷的腫瘤患者。此外，還可修復(fù)化療后DNA損傷，降低血清CA125[25]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療6個周期后，研究組ORR、DCR高于對照組(P<0.05)，研究組PFS高于對照組(P<0.05)。說明奧拉帕尼聯(lián)合貝伐珠單抗臨床療效優(yōu)于多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑，可有效殺滅腫瘤細胞，進一步縮小瘤體，延長生存期，臨床療效顯著。本研究的ORR和PFS數(shù)據(jù)高于CLIO(NCT02822157)Ⅲ期研究中單藥口服奧拉帕尼(300 mgbid)的數(shù)據(jù)(45.33%vs18%，8.3月vs2.9月)，原因可能為CLIO Ⅲ期研究入組的患者為鉑類耐藥患者；低于SOLO3 Ⅲ期研究中的數(shù)據(jù)(45.33%vs72%，8.3月vs13.2月)，原因可能為SOLO3 Ⅲ期研究中入組的患者為gBRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)患者，由此推測奧拉帕尼在鉑敏感患者療效優(yōu)于鉑耐藥患者，在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者基因狀態(tài)不明情況下可作為優(yōu)勢人群。

此外，血清腫瘤標志物HE4、CA125和CTC水平也隨之降低，在腫瘤體積減小的同時，腫瘤負荷下降，且研究組低于對照組(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計學意義。有文獻報道[26]，血清CA125與卵巢癌患者分期、病理類型密切相關(guān)，治療后下降幅度越大，下降后穩(wěn)定時間越長，預(yù)后越好。血清HE4在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中升高時間比CA125平均早3～6個月，能監(jiān)測卵巢癌復(fù)發(fā)，判斷預(yù)后，更早地發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。CTC是腫瘤細胞在原發(fā)部位發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，侵襲血管后進入外周血，到達遠處器官后發(fā)生間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化，在局部增殖形成轉(zhuǎn)移灶，可為腫瘤治療療效的動態(tài)監(jiān)測提供依據(jù)。在本研究中，奧拉帕尼聯(lián)合貝伐珠單抗療效優(yōu)于兩藥化療方案的同時，血清標志物下降趨勢更為明顯(P<0.05)，可能與治療后瘤體退縮、血液中腫瘤細胞負荷下降有關(guān)，可作為臨床早期診斷、監(jiān)測療效、評估預(yù)后、病情預(yù)后的依據(jù)；且聯(lián)合檢測血清腫瘤標志物HE4、CA125和CTC水平變化，三者聯(lián)合檢測敏感度和特異度高于單獨檢測(P<0.05)，聯(lián)合檢測可進一步降低單一指標檢測的假陽性和假陰性發(fā)生率。兩組患者治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，研究組患者胃腸反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛)、骨髓抑制(白細胞、血小板、紅細胞減少)、肝腎功能損傷、心臟毒性、過敏反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病(頭痛)等常見不良反應(yīng)發(fā)生率較兩藥聯(lián)合化療下降(P<0.05)。兩組患者不良反應(yīng)按照CTCAE 4.0版分級集中在1～2級，均為靶向治療和化療常見不良反應(yīng)，給予對照處理后均可緩解，對照組發(fā)生3級骨髓抑制2例(1例中性粒細胞減少和1例血小板減少)，研究組無3級和3級以上不良反應(yīng)發(fā)生，無嚴重反應(yīng)致死病例。

綜上所述，奧拉帕尼聯(lián)合貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)性鉑類敏感卵巢癌患者中臨床療效顯著，可降低血清HE4、CA125和CTC水平，且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于兩藥聯(lián)合化療，安全性可靠，值得臨床推廣。