貝伐珠單抗胸腔灌注聯(lián)合用藥治療惡性胸腔積液的研究進(jìn)展

宋長山　楊雨欣　劉格格　葉星宏　張關(guān)英　胡煒煜　沈柏儒

【摘要】 惡性胸腔積液（malignantpleuraleffusion，MPE）由惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移或胸膜間皮瘤引起，它的發(fā)生嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量和提示預(yù)后不良。目前MPE的主要治療方法是，在原發(fā)腫瘤進(jìn)行全身治療的基礎(chǔ)上，對胸腔進(jìn)行局部治療（腔穿刺術(shù)、胸膜固定術(shù)、胸腔埋管引流、胸腔內(nèi)灌注治療等），其中胸腔內(nèi)灌注治療有著較好的療效和發(fā)展空間。血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）及其受體是一組影響血管生成的重要配體和受體，在控制血管生成中起重要作用，與MPE的發(fā)生關(guān)系密切。貝伐珠單抗是一種重組的人源化VEGF單克隆抗體，可與內(nèi)源性VEGF競爭性結(jié)合VEGF受體，抑制新血管生成以及降低血管通透性，阻礙胸腔積液形成，延緩腫瘤發(fā)展進(jìn)程。本綜述討論貝伐珠單抗胸腔灌注聯(lián)合治療肺癌、晚期消化道癌、惡性胸膜間皮瘤介導(dǎo)的惡性胸腔積液的研究進(jìn)展，探討貝伐珠單抗胸腔灌注聯(lián)合用藥的療效、安全性。

【關(guān)鍵詞】 惡性胸腔積液 貝伐珠單抗 研究進(jìn)展

[Abstract] Malignant pleural effusion （MPE） is caused by pleural metastasis or mesothelioma， which seriously affects the quality of life and suggests poor prognosis. At present， the main treatment method of MPE is to treat the thoracic cavity locally on the basis of systemic treatment of primary tumor （cavity puncture， pleura fixation， thoracic drainage， intrathoracic perfusion， etc.）. Intrathoracic perfusion therapy has better curative effect and development space. Vascular endothelial growth factor （VEGF） and its receptor are a group of important ligands and receptors that affect angiogenesis， play an important role in the control of angiogenesis， and are closely related to the occurrence of MPE. Bevacizumab is a recombinant humanized VEGF monoclonal antibody， which can competitively bind to VEGF receptor with endogenous VEGF， inhibit the formation of new blood vessels and reduce the permeability of blood vessels， hinder the formation of pleural effusion， and delay the development of tumor.This review discusses the research progress of bevacizumab in the treatment of lung cancer， advanced gastrointestinal cancer， malignant pleural mesothelioma mediated malignant pleural effusion， and discusses the efficacy and safety of bevacizumab in the treatment of pleural perfusion.

[Key words] Malignant pleural effusion Bevacizumab Research progress

First-authors address： Chancheng District Central Hospital of Foshan City （Foshan Clinical Medical College of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine）， Foshan 528000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.16.040

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是肺癌、乳腺癌及結(jié)腸癌等癌癥晚期患者最為常見的一種臨床并發(fā)癥，發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚。MPE的出現(xiàn)嚴(yán)重影響惡性腫瘤患者呼吸功能和心臟功能，降低了患者生活質(zhì)量并縮短了生存時間，是晚期惡性腫瘤治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)，因此控制或減少胸腔積液，是改善晚期惡性腫瘤患者生存質(zhì)量的重要醫(yī)療措施。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是惡性胸腔積液形成關(guān)鍵介質(zhì)，VEGF通過激活VEGFR-2促使?jié){膜腔積液形成[1]。貝伐珠單抗作為VEGF的單克隆抗體，可以特異性阻斷VEGF通路，抑制新生血管及其通透性，從而抑制MPE的生成而達(dá)到治療目的。近年國內(nèi)外對貝伐珠單抗胸腔灌注治療進(jìn)行了較多的研究，單用或聯(lián)合用藥、局部及全身用藥均進(jìn)行了多角度，多層次探討貝伐珠單抗的療效及安全性，本文將對其應(yīng)用現(xiàn)狀及未來研究進(jìn)展作一篇綜述。

1 貝伐珠單抗作用機(jī)制

貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆抗血管內(nèi)皮生長因子抗體，阻斷VEGFA與受體結(jié)合，使腫瘤血管退化，同時抑制腫瘤新生和再生血管生成，從而抑制惡性腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。ECOG4599[2]和AVAIL[3]兩個大樣本的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性，突破了傳統(tǒng)非小細(xì)胞肺癌化療療效生存期1年的瓶頸。文獻(xiàn)[4]研究結(jié)果表明，貝伐珠單抗對晚期或復(fù)發(fā)的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者是安全有效的?；谶@三大實(shí)驗(yàn)結(jié)果，美國食品和藥物管理局（FDA）[5]及中國食品藥品監(jiān)督管理局2006年及2015批準(zhǔn)貝伐珠單抗與卡鉑/紫杉醇聯(lián)合化療用于晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療。

VEGF通過促進(jìn)新血管的形成和增加血管通透性發(fā)揮作用，是MPE發(fā)展的關(guān)鍵介質(zhì)之一[6]。VaziriSA研究認(rèn)為血管內(nèi)皮生長因子可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，破壞細(xì)胞連接，增加血管通透性，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移[7]。早在1939年，Ide等[8]推測腫瘤細(xì)胞可能產(chǎn)生并釋放促血管生成因子。1983年，Senger等[9]證實(shí)推測的“血管通透性因子”是一種血管內(nèi)皮生長因子。目前，血管內(nèi)皮生長因子已被公認(rèn)為腫瘤血管生成中最重要的調(diào)節(jié)因子，通過其刺激腫瘤血管生成、激活宿主血管內(nèi)皮細(xì)胞和促進(jìn)惡性腫瘤增殖的能力，參與腫瘤生長的全過程[10]。VEGF屬于PDGF表基因家族，以8個保守半胱氨酸為特征，具有同二聚體結(jié)構(gòu)[11]。VEGF至少有6個亞基（VEGF-121、145、165、183、189、206），能夠綁定2個酪氨酸激酶受體VEGFR-1（flt-1）和VEGFR-2（FLK-1/KDR）。VEGF受體下游信號通路，包括MAPK，PI3K/蛋白激酶B（PI3K/Akt）和蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）的途徑[12]。血管內(nèi)皮生長因子受體與pdgfr家族有著遠(yuǎn)親關(guān)系，與pdgfr家族成員強(qiáng)烈刺激PI3K-Akt細(xì)胞增殖途徑不同，血管生成的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子VEGFR-2優(yōu)先利用plcγ-pkc-mapk途徑進(jìn)行信號傳導(dǎo)[13]。

因此，血管內(nèi)皮生長因子-血管內(nèi)皮生長因子系統(tǒng)是腫瘤抗血管生成治療的重要靶點(diǎn)，貝伐珠單抗能阻斷血管內(nèi)皮生長因子與受體的結(jié)合，從而抑制下游信號通路的激活。貝伐珠單抗可與內(nèi)源性的VEGF競爭性結(jié)合VEGF受體，減少新生血管形成，制腫瘤生長[14]。此外貝伐珠單抗還可促進(jìn)腫瘤血管的正?；档徒M織間隙壓和影響血管通透性，從而增加到達(dá)腫瘤細(xì)胞的化療藥物濃度來提高化療療效[15]。

2 貝伐珠單抗胸腔內(nèi)灌注與靜脈注射與否的療效關(guān)系

Chen等[16]報道貝伐珠單抗治療患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為189 d（范圍13～522 d），比接受其他三種治療（接受化療、生物反應(yīng)模型或簡單穿刺引流的MSCE晚期癌癥患者的局部治療效果）的患者長（P<0.05）。與接受傳統(tǒng)局部治療的患者相比，接受貝伐珠單抗腔內(nèi)給藥的患者短期療效明顯更好（P<0.05）。貝伐珠單抗的腔內(nèi)輸注有利于惡性胸膜、心包或腹膜感染患者。Chen等[16]發(fā)現(xiàn)接受腔內(nèi)貝伐珠單抗和靜脈注射貝伐珠單抗聯(lián)合治療的患者的中位PFS與接受腔內(nèi)貝伐珠單抗聯(lián)合治療的患者相比沒有顯著差異。因此，治療療效不依賴于患者是否接受靜脈注射貝伐珠單抗。所有病例中只觀察到輕微的相關(guān)不良事件，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。蛋白尿（嚴(yán)重級別<3級）最可能發(fā)生在接受腔內(nèi)注射和靜脈注射貝伐珠單抗聯(lián)合治療的患者，但沒有觀察到明顯癥狀。因此，貝伐珠單抗的腔內(nèi)輸注有助于控制間充質(zhì)干細(xì)胞，且無明顯毒性。

3 貝伐珠單抗胸腔內(nèi)灌注劑量的選擇

Chen等[17]選取71例非小細(xì)胞癌伴惡性胸腔積液的患者，將貝伐珠單抗劑量分為低劑量組（中位劑量為100 mg/周;范圍：66.7～100.0 mg/周）

和高劑量組（中位劑量為200.0 mg/周;范圍：133.3～200.0 mg/周），進(jìn)行胸腔內(nèi)灌注治療。發(fā)現(xiàn)低劑量胸膜內(nèi)注射貝伐珠單抗毒性較小。對于存活數(shù)據(jù)，低劑量組和高劑量組沒有差異[18]。可知當(dāng)使用較低劑量而不降低陽性臨床影響時，嚴(yán)重貝伐珠單抗相關(guān)毒性發(fā)生率較低，生存期相似。

4 紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗

多烯紫杉醇通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯和促進(jìn)細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)其增敏作用。紫杉醇的抗癌作用機(jī)理主要是打亂微管和微管蛋白體的動態(tài)平衡，誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合，防止解聚，穩(wěn)定微管，使腫瘤細(xì)胞的有絲分裂終止而使腫瘤細(xì)胞凋亡，最后導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[19]

祁楠等[20]在2014、2016年分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，2014年發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組總有效率更高且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。2016年結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組MPE水平降低，成功率為29%，存活率為25%（P<0.05）;實(shí)驗(yàn)組血清VEGF水平較對照組明顯降低（P<0.01）;聯(lián)合治療的pks顯示紫杉醇的快速分布，在胸膜液中的消除半衰期明顯增加（P<0.01）。上述實(shí)驗(yàn)均表明，貝伐珠單抗的干預(yù)在提高治療效果和生存率方面優(yōu)于單獨(dú)使用紫杉醇，證明紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗可以有效控制胸腔積液的增長，是一種較為安全、可靠的治療方式。此外，貝伐珠單抗的干預(yù)通過抑制VEGF的產(chǎn)生和延長化療藥物與腫瘤組織持續(xù)相互作用的時間，提高了紫杉醇治療MPE的療效，提高了患者的生存率[21]。

Wang等[22]采用自身對照的回顧性分析試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療總有效率達(dá)到77%，總生存期和中位無進(jìn)展生存期分別為22.2個月和8.4個月。結(jié)果表明紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗通過抑制VEGF的表達(dá)，降低了非小細(xì)胞肺癌患者的MPE水平，提高了患者生存率。具體實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)，見表1。

5 吉西他濱聯(lián)合貝伐珠單抗

吉西他濱是一種新型抗嘧啶核苷酸代謝化療藥物，其化學(xué)藥物為鹽酸雙氟脫氧胞苷，主要作用于DNA合成期和晚G1期并可阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期。它在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過核苷激酶的作用轉(zhuǎn)化成具有活性的代謝產(chǎn)物二磷酸及三磷酸雙氟脫氧胞嘧啶核苷，競爭性摻入DNA雙鏈中，抑制DNA鏈繼續(xù)延長，并通過獨(dú)有的掩蔽鏈作用干擾了DNA的自我修復(fù)機(jī)制，并可阻止腫瘤細(xì)胞DNA合成，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[23]。

孫志佳等[24]2018年納入48例非鱗狀非小細(xì)胞肺癌伴大量惡性胸腔積液患者，在接受吉西他濱1 000 mg/m2 （d1、d8）+卡鉑400 mg/m2（d1）方案全身化療的基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)組給予吉西他濱250 mg/m2+貝伐珠單抗5 mg/kg胸腔灌注治療;對照組僅給予吉西他濱250 mg/m2單藥胸腔灌注治療，每3周用藥1次，共4周期，總有效率分別為83.3%、40.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。胸腔給藥12 h后實(shí)驗(yàn)組胸腔中吉西他濱藥物濃度明顯高于對照組[（1.50±0.38）μg/mL vs （1.25±0.16）μg/mL，P=0.04]，聯(lián)合給藥延長了吉西他濱在胸腔中的停留時間，有助于減少M(fèi)PE。該研究提示，在肺癌胸腔積液的治療中，聯(lián)合貝伐珠單抗可以更好地抑制胸腔積液的產(chǎn)生。

6 熱灌注化療聯(lián)合貝伐珠單抗

文獻(xiàn)[25]報道，癌變細(xì)胞對熱的敏感度高于正常細(xì)胞2倍。如溫度≥43 ℃，則每增加1 ℃，其殺傷細(xì)胞能力將增加2倍，或于43 ℃環(huán)境中延長作用時間1倍，也可使其殺傷細(xì)胞能力增加2倍。

熱灌注一般將熱灌注化療儀與胸膜腔連接成循環(huán)封閉環(huán)路，循環(huán)液為生理鹽水，且每1000 mL灌注液加利多卡因100 mg，設(shè)定加熱溫度45 ℃，調(diào)整入體溫度43～44 ℃，出體溫度41～42 ℃，加入順鉑30 mg，通過循環(huán)機(jī)恒溫循環(huán)，持續(xù)60 min，循環(huán)結(jié)束后排除部分體液，注入氟尿嘧啶750 mg加地塞米松10 mg。

趙磊等[26]發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組治療有效率、綜合生活質(zhì)量改善率、5種功能狀態(tài)（軀體、角色、情感、認(rèn)知及社會功能）改善率、消化道癌相關(guān)癥狀改善率均顯著高于對照組（P<0.05）。該試驗(yàn)表明熱灌注化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期消化道癌合并胸腔積液有效且安全，改善生活質(zhì)量以及部分相關(guān)癥狀，延長生存期。康歡榮等[27]實(shí)驗(yàn)組與對照組有效率分別為57.5%、85.0%，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義;疾病控制率（DCR）分別為90.0%、95.0%，P>0.05差異無統(tǒng)計學(xué)意義。具體實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)，見表2。

7 貝伐珠單抗對于漿膜腔內(nèi)惡性胸腔積液的治療

康歡榮等[27]發(fā)現(xiàn)觀察組的有效率高、生活質(zhì)量優(yōu)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。但兩組疾病控制率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。Jiang等[28]發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組總有效率、無進(jìn)展生存期、生活質(zhì)量均顯著高于對照組（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組治療MPE或腹水的療效顯著高于順鉑單一治療（P<0.05），而兩組總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果顯示貝伐珠單抗顯著提高了惡性胸腔積液和腹水患者的客觀緩解率和生活質(zhì)量。許焱等[29]發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合貝伐珠單抗的觀察組在平均無穿刺生存時間和最大無穿刺生存時間上有一定優(yōu)勢、漿膜腔給藥時間距離首次發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中位時間更長，漿膜腔給藥的總持續(xù)時間更長，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。馬泰等[30]發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者中位PaFI明顯延長（P<0.05），以積液部位作為分層因素后的Kaplan-Meier分析亦提示含Bev的方案可延長PaFI。多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)除Bev治療外，積液部位及積液中單核細(xì)胞和多核細(xì)胞的比例亦可影響患者的治療效果（P<0.05）。具體實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)，見表3。

VEGF是一種高度保守的34～42kDa糖蛋白，由多種人類腫瘤分泌，此外，腹膜間皮細(xì)胞，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤惡性積液，甚至腫瘤浸潤T細(xì)胞都能產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子[31]。血管生成是從已有的血管系統(tǒng)發(fā)展出新的血管，是實(shí)體腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要組成部分。目前普遍認(rèn)為，實(shí)體腫瘤的生長必須伴隨血管生成，以提供擴(kuò)張腫瘤所需的血管支持。因此，新血管化不僅允許原發(fā)性腫瘤進(jìn)一步生長，而且還為轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)和建立遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了途徑。為了促進(jìn)血管生成，腫瘤細(xì)胞可以直接釋放血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等血管生成因子來直接刺激新血管的形成，或者腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞合作，后者可以釋放血管生成生長因子[8-9]。隨著原發(fā)性腫瘤的生長，通常新生血管的形成不能與之保持一致，從而進(jìn)一步導(dǎo)致缺氧。腫瘤細(xì)胞面臨這個問題的時候，試圖逃避缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，其中一些機(jī)制已經(jīng)被闡明。HIF1α在腫瘤缺氧區(qū)域上調(diào)[32-35]，如果轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并與HIF1β結(jié)合，可誘導(dǎo)VEGF轉(zhuǎn)錄，從而增加更多血管的形成。

貝伐珠單抗是重組人源化VEGF單克隆抗體，與內(nèi)源性VEGF競爭性結(jié)合VEGF受體，阻斷其生物學(xué)作用。劉華平等[36]前期研究發(fā)現(xiàn)靜脈使用貝伐珠單抗治療惡性腹水，但是靜脈使用貝伐珠單抗需要較高劑量，且難以在漿膜腔局部形成有效濃度。劉旭濤等[37]將貝伐珠單抗直接注射于惡性腹腔積液患者的腹腔，發(fā)現(xiàn)較低劑量的貝伐珠單抗同樣可以達(dá)到良好的控制腹腔積液增長的療效。本次貝伐珠單抗胸腔內(nèi)灌注治療MPE的研究進(jìn)展可以發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合貝伐珠單抗胸腔內(nèi)灌注治療后，治療周期與療效成正相關(guān)，與胸腔積液VEGF含量呈負(fù)相關(guān)。而且，多項(xiàng)研究表明，MPE患者的胸膜腔中有較高水平VEGFp[38-40]。因此筆者猜測，貝伐珠單抗胸腔內(nèi)灌注通過減低MPE中VEGF含量來抑制腫瘤新生血管的生成及降低腫瘤微血管通透性，從而達(dá)到減少M(fèi)PE、延長生存期的目的。

多項(xiàng)臨床研究證實(shí)靜脈輸注貝伐珠單抗治療主要的不良事件為血液系統(tǒng)副作用，包括中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、血小板減少等。其他的不良事件還包括神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、厭食、高血壓、蛋白尿等，極少有嚴(yán)重出血和其他嚴(yán)重毒性反應(yīng)[41]。胸腔內(nèi)注射貝伐珠單抗出現(xiàn)的不良反應(yīng)多為1～2級骨髓毒性和高血壓，極少出現(xiàn)3～4級的嚴(yán)重不良反應(yīng)。一項(xiàng)meta分析納入113例研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗組胸腔灌注并未增加骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，只一定程度上可增加高血壓、蛋白尿的發(fā)生率，多屬Ⅰ～Ⅱ級。因此，較之靜脈注射，胸腔灌注治療的不良反應(yīng)稍輕（除特殊個體差異）[42]。明顯減低胸腔積液中VEGF表達(dá)，抑制血管新生及細(xì)胞侵襲，提高疾病控制率、胸腔積液控制率、客觀緩解率、總有效率，延長疾病中位無進(jìn)展生存期。盡管總生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但對生活質(zhì)量有較好的益處，并且貝伐珠單抗不良反應(yīng)發(fā)生率低或者不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，耐受性好，安全性高。

參考文獻(xiàn)

[1]李克愛，郝仲芳，陳洪萍，等.腔內(nèi)注射貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑治療肺癌惡性胸腔積液的效果[J].廣東醫(yī)學(xué)，2019，40（23）：3327-3330.

[2] Sandler A，Yi J，Dahlberg S，et al.Treatment outcomes by tumor histology in Eastern Cooperative Group Study E4599 of bevacizumab with paclitaxel/carboplatin for advanced non-small cell lung cancer[J].J Thorac Onco，2010，5（9）：1416-1423.

[3] Reck M，von PawelJ ，Zatloukal P，et al.Phase Ⅲ trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for non-squamous non-small cell lung cancer：AVAil[J].Journal of Clinical Oncology，2009，27（8）：1227-1234.

[4] Zhou C C，Wu Y L，Chen G，et al.BEYOND： A Randomized， Double-Blind， Placebo-Controlled， Multicenter， Phase Ⅲ Study of First-Line Carboplatin/Paclitaxel Plus Bevacizumab or Placebo in Chinese Patients With Advanced or Recurrent Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer[J].Journal of Clinical Oncology，2015，33（19）：2197-2204.

[5] FDA approves Avastin in combination with chemotherapy for first-line treatment of most common type of lung cancer[J].Cancer Biol Ther，2006，5（11）：1425-1428.

[6] Bradshaw M，Mansfield A.The role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis， diagnosis and treatment of malignant pleural effusion[J].Current Oncology Reports，2013，15（3）：207-216.

[7] Shibuya M.Vascular Endothelial Growth Factor （VEGF） and Its Receptor （VEGFR） Signaling in Angiogenesis： A Crucial Target for Anti- and Pro-Angiogenic Therapies[J].Genes Cancer，2011，2（12）：1097-1105.

[8] Ide A G，Baker N H，Warren S L.Vascularization of the brown-pearce rabbit epithelioma transplant as seen in the transparent ear chamber[J].Am J Roentgenol，1939， 42（3）：891899.

[9] Senger D R，Galli S J，Dvorak A M，et al.Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid[J].Science，1983，219（4587）：983-985.

[10]張?jiān)佘?，徐成，胡月?貝伐單抗聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的臨床效果[J].實(shí)用癌癥雜志，2018（7）：1155-1157.

[11]丁彥，周建榮，帥萍，等.VEGF、EGFR及CD40檢測在鑒別良惡性胸腔積液中的價值[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2019，16（20）：141-144.

[12] Zhu Y Y，Wu H M，Liu R Y.Diagnostic Values of sVEGFR - 1 and Endostatin in Malignant Pleural Effusions in Patients with Lung Cancer[J].Clin Lab，2017，63（9）：1371-1378.

[13] Chen Y，Mathy N W，Lu H.The role of VEGF in the diagnosis and treatment of malignant pleural effusion in patients with nonsmall cell lung cancer （Review）[J].Mol Med Rep，2018，17（6）：8019-8030.

[14] Acencio M M P，Puka J，Alvarenga V A，et al.Intrapleural targeted therapies （anti -VEGF and anti- EGFR） in the model of malignant pleural effusion[J].Oncotarget，2017， 8（62）：105093-105102.

[15] Duzkopru Y，Oruf Z，Kaplan M A，et al.The importance of serum and pleural fluid level of vascular endothelial growth factor （VEGF） and VEGF fluid/serum ratio in the differential diagnosis of malignant mesothelioma-related pleural effusion[J].Contemp Oncol （Pozn），2017，21（3）：213-217.

[16] Chen D W，Song X Y，Shi F，et al.Greater efficacy of intracavitary infusion of bevacizumab compared to traditional local treatments for patients with malignant cavity serous effuion[J].Oncotarget，2017，8（21）：35262-35271.

[17] Chen D，Song X，Zhang Y，et al.Optimizing intrapleural bevacizumab dosing in non-small-cell lung cancer-mediated malignant pleural effusion： less is more[J].Future oncology，2018，14（21）：2131-2138.

[18] Sun Z W，Kong S，Zhao C，et al.Evaluation of efficacy and safety for bevacizumab in treating malignant pleural effusions caused by lung cancer through intrapleural injection[J].Oncotarget，2017，8（69）：113318-113330.

[19]趙健竹，湯雋，馬潔韜，等.貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑與貝伐珠單抗單藥治療惡性胸腔積液的療效和安全性[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2018，47（4）：289-293.

[20]祁楠，康歡榮，杜楠，等.紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的臨床研究[J].中國臨床實(shí)用醫(yī)學(xué)，2014（4）：3-5.

[21] Qi N，Li F，Li X，et al.CombinationuseofpaclitaxelandavastinenhancestreatmenteffectfortheNSCLCpatientswithmalignantpleuraleffusion[J].Medicine（Baltimore），2016，95（47）：e5392.

[22] Wang Z，Zheng Y S，F(xiàn)ang Z J.The clinical efficacy and safety of paclitaxel combined with avastin for NSCLC patients diagnosed with malignant pleuraleffusion[J].Rev Assoc Med Bras，2018（3）：230-233.

[23]盧進(jìn)昌，吳波，段艷紅，等.胸腺法新與順鉑聯(lián)合吉西他濱治療非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液患者療效及對免疫功能的影響[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2019，5（5）：35-37.

[24]孫志佳，杜楠，祁楠，等.胸腔灌注吉西他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療惡性胸腔積液的療效分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2018，39（4）：275-278.

[25]胡曉燕，杜方民，董小芳，等.雷替曲塞聯(lián)合順鉑腹腔內(nèi)熱灌注治療惡性腹水的臨床研究[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2017，30（2）：114-117.

[26]趙磊，付艷，康歡榮，等.熱灌注化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療消化道癌合并胸腔積液療效觀察[J].人民軍醫(yī)，2012，55（6）：516-518.

[27]康歡榮，蔣建，杜楠.腔內(nèi)熱灌注聯(lián)合貝伐珠單抗治療惡性胸腹腔積液的療效觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2014，3（4）：350-353.

[28] Jiang L，Li P，Gong Z，Hu B，et al.Effective Treatment for Malignant Pleural Effusion and Ascites with Combined Therapy of Bevacizumab and Cisplatin[J].Anticancer Res，2016，36（3）：1313-1318.

[29]許焱，李琳，別志欣，等.貝伐珠單抗腔內(nèi)注射治療惡性漿膜腔積液療效及安全性觀察[J].臨床肺科雜志，2017，22（5）：798-802.

[30]馬泰，潘躍銀，孫國平，等.惡性胸/腹腔積液患者腔內(nèi)應(yīng)用貝伐珠單抗的價值及療效影響因素分析[J].中華疾病控制志，2017，21（7）：727-731.

[31]姜敏，遲峰，吳榮.貝伐單抗聯(lián)合卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的臨床研究[J].臨床肺科雜志，2017，22（5）：813-816.

[32] Palaoro L A，Blanco A M，Gamboni M，et al.Usefulness of ploidy， AgNOR and immunocytochemistry for differentiating benign and malignant cells in serous effusions[J].Cytopathology，2007，18（1）：33-39.

[33] Light R W.Pleural effusions[J].Med Clin North Am，2011，95：10551070.

[34] Liu Q F.Clinical value of VEGF combined with CEA in the treatment of malignant pleural effusion of advanced NSCLC[J].Practical Oncol J，2013，27：156159.

[35] Stathopoulos G T，Kalomenidis I.Malignant pleural effusion： Tumor-host interactions unleashed[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2012，186（6）：487-492.

[36]劉華平，龔傳明，屈磊，等.貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞/順鉑治療NSCLC惡性胸腔積液的療效[J].西南國防醫(yī)藥，2016，26（12）：1448-1450.

[37]劉旭濤，趙成民，張麗輝.貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者的效果[J].醫(yī)療裝備，2018，31（6）：125-126.

[38] Fafliora E，Hatzoglou C，Gourgoulianis K I，et al.Systematic review and meta-analysis of vascular endothelial growth factor as a biomarker for malignant pleural effusions[J].Physiological Reports，2016，4（24）：129.

[39] Gu Y，Zhang M，Li G H，et al.Diagnostic Values of Vascular Endothelial Growth Factor and Epidermal Growth Factor Receptor for Benign and Malignant Hydrothorax[J].Chinese Medical Journal，2015，3（128）：305-309.

[40] Hsu L H，Hsu P C，Liao T L，et al.Pleural fluid osteopontin， vascular endothelial growth factor，and urokinase-type plasminogen activator levels as predictors of pleurodesis outcome and prognosticators in patients with malignant pleural effusion ：a prospective cohort study[J].BMC Cancer，2016，12（16）：463.

[41] Tao H，Meng Q Y，Li M Z，et al.Outcomes of bevacizumab combined with chemothe rapy in lung adenocarcinoma-induced malignant pleural effusion[J].Thorac Cancer，2018，9（2）：298-304.

[42]蔡琴.貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的meta分析[J].華南國防醫(yī)學(xué)雜志，2017，8（31）：35-39.

（收稿日期：2020-04-09） （本文編輯：周亞杰）