宮頸上皮內(nèi)瘤變患者不同亞型HPV感染的流行病學(xué)

楊玲　鄭超群　宋春霞　鐘肇梅

【摘要】 目的：探討宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）患者不同亞型人乳頭瘤病毒（HPV）感染的流行病學(xué)特征。方法：回顧性分析本院2019年2-10月慢性宮頸炎、CINⅠ、CINⅡ及CINⅢ患者各200例的臨床資料。通過PCR-反向點(diǎn)雜交法對各組HPV感染情況進(jìn)行檢測并比較，分析不同宮頸病變中低危型及高危型HPV感染的分布情況。結(jié)果：慢性宮頸炎組檢測出病毒株260株，CINⅠ組檢測出病毒株287株，CINⅡ組檢測出病毒株280株、CINⅢ組檢測出病毒株269株。慢性宮頸炎組與CINⅠ組低危型HPV感染率均高于CINⅡ組與CINⅢ組，而高危型HPV感染率均低于CINⅡ組與CINⅢ組（P<0.05）。四組感染低危型HPV中HPV42與HPV43比例均高于HPV6、HPV11與HPV81（P<0.05）。CINⅢ組感染HPV11比例明顯低于CINⅠ組，且CINⅡ組感染HPV42與HPV43比例均高于慢性宮頸炎組（P<0.05）。CINⅡ組與CINⅢ組感染高危型HPV中HPV16比例高于慢性宮頸炎組，而慢性宮頸炎組、CINⅡ組與CINⅢ組感染HPV33比例高于CINⅠ組（P<0.05）。CINⅡ組與CINⅢ組感染的高危型HPV以HPV16、HPV52、HPV58為主。結(jié)論：慢性宮頸炎以及CINⅠ病變中HPV感染主要以HPV42、HPV43等低危型HPV感染為主，而CINⅡ、CINⅢ病變中HPV感染主要以HPV16、HPV52、HPV58等高危型HPV感染為主。臨床工作中可通過對上述特殊高危病毒類型予以重點(diǎn)關(guān)注，同時(shí)進(jìn)行密切隨訪，繼而達(dá)到降低宮頸癌發(fā)生的目的。

【關(guān)鍵詞】 宮頸上皮內(nèi)瘤變 人乳頭瘤病毒 流行病學(xué)

[Abstract] Objective： To investigate the epidemiological characteristics of human papillomavirus （HPV） infection in different subtypes of patients with cervical intraepithelial neoplasia （CIN）. Method： The clinical data of 200 cases of chronic cervicitis， CINⅠ， CINⅡ and CINⅢ in our hospital from February to October 2019 were analyzed retrospectively. HPV infection in each group was detected and compared by PCR-reverse point hybridization， and the distribution of low-risk and high-risk HPV infection in different cervical lesions were analyzed. Result： A total of 260 strains of the virus were detected in chronic cervicitis group， 287 strains in CINⅠ group， 280 strains in CINⅡ group and 269 strains in CINⅢ group. The infection rate of low-risk HPV in chronic cervicitis group and CINⅠ group were higher than those in CINⅡ and CINⅢ group， while the infection rate of high-risk HPV were lower than those in CINⅡ and CINⅢ group （P<0.05）. The proportion of HPV42 and HPV43 in four groups with low-risk HPV infection strains were higher than those of HPV6， HPV11 and HPV81 （P<0.05）. The proportion of HPV11 infection in CINⅢ group was significantly lower than that in CINⅠ group， and the proportion of HPV42 and HPV43 infection in CINⅡ group were higher than those in chronic cervicitis group （P<0.05）. The proportion of HPV16 infection in CINⅡ and CINⅢ group were higher than those in chronic cervicitis group， while the proportion of HPV33 infection in chronic cervicitis group， CINⅡ and CINⅢ group were higher than those in CINⅠ group （P<0.05）. HPV16， HPV52 and HPV58 were the main high-risk HPVs in CINⅡ and CINⅢ groups. Conclusion： In chronic cervicitis and CINI lesions， HPV infection is mainly of low-risk HPV， such as HPV42 and HPV43， while in CINⅡ and CINⅢ lesions， HPV infection is mainly of high-risk HPV， such as HPV16， HPV52 and HPV58. In the clinical work， we can pay more attention to the above special high-risk virus types and make close follow-up， so as to reduce the incidence of cervical cancer.

[Key words] Cervical intraepithelial neoplasia Human papillomavirus Epidemiology

First-authors address： Shiyan Peoples Hospital of Baoan District in Shenzhen， Shenzhen 518108， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.16.039

宮頸癌是目前少數(shù)病因?qū)W明確的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，可通過直接觀察及取樣早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤[1]。相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)每年新發(fā)宮頸癌患者約有52.9萬，而宮頸癌死亡人數(shù)約為27.5萬，其中絕大部分患者均來自發(fā)展中國家，國內(nèi)每年新增宮頸癌患者約為13.5萬人，死亡人數(shù)約為5萬人，已成為嚴(yán)重威脅我國女性生命健康安全的重大疾病之一[2]。近年來，隨著我國對宮頸病變篩查的日益重視以及檢測診斷技術(shù)的不斷提高，宮頸癌的發(fā)病率及死亡率均呈逐漸下降趨勢，但宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）的發(fā)病率日益增多[3-4]。高危型人乳頭瘤病毒（HPV）的持續(xù)感染是目前國內(nèi)外所公認(rèn)的宮頸癌前病變以及宮頸癌發(fā)生的必要條件，如何有效降低高危型HPV感染率，抑制宮頸癌前病變的發(fā)展，對降低宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有極其重要的意義[5-6]。本研究探討了CIN患者不同亞型HPV感染的流行病學(xué)特征，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2019年2-10月慢性宮頸炎、CINⅠ、CINⅡ及CINⅢ患者各200例的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均于本院外陰宮頸病變門診就診;（2）經(jīng)巴氏細(xì)胞學(xué)涂片檢查結(jié)果顯示異常;（3）均經(jīng)陰道鏡檢查和鏡下活檢，或經(jīng)環(huán)狀電切術(shù)以及宮頸冷刀錐切術(shù)后組織病理診斷確診;（4）年齡≥18周歲;（5）均接受PCR體外擴(kuò)增以及DNA反向點(diǎn)雜交相結(jié)合的DNA芯片技術(shù)檢測HPV陽性;（6）均無臨床病歷資料缺失。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并免疫系統(tǒng)疾病者;（2）伴有慢性消耗性疾病和/或器官移植術(shù)者;（3）意識(shí)障礙或伴有精神疾病者。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有患者進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)、HPV檢測及組織病理學(xué)診斷。（1）宮頸細(xì)胞學(xué)檢測。檢查前3 d對患者的陰道不予以沖洗和放置藥物，并于檢查前24 h禁止行房事，由門診以上取材涂片，并將標(biāo)本放入95%乙醇的標(biāo)本瓶內(nèi)進(jìn)行固定，送至陰道細(xì)胞學(xué)室進(jìn)行巴氏細(xì)胞染色。相關(guān)操作務(wù)必遵從巴氏細(xì)胞學(xué)檢查規(guī)范進(jìn)行，涂片封固后根據(jù)細(xì)胞學(xué)室的相關(guān)制度，每張涂片讀片均需通過檢查以及審核兩道程序，以2001年國際癌癥協(xié)會(huì)TBS診斷系統(tǒng)獲取診斷報(bào)告。（2）HPV檢測。該檢測由本院病理科同一名專人獨(dú)立完成，結(jié)果判定則由病理科專業(yè)婦科病理醫(yī)生采用雙盲法進(jìn)行。采用專用宮頸脫落細(xì)胞采集保存系統(tǒng)（購自亞能生物公司）進(jìn)行采用、保存標(biāo)本，并將其置于2～4 ℃冰箱中保存。其中試劑盒1保存在-18 ℃下，試劑盒2保存在2～8 ℃冰箱中。檢測步驟包括HPV DNA分子提取，PCR擴(kuò)增，分子雜交，洗膜，顯色，最后實(shí)施結(jié)果判定，陽性標(biāo)準(zhǔn)為拷貝數(shù)>1 copy/mL。（3）組織病理學(xué)診斷。包括陰道鏡、宮頸管搔刮、環(huán)狀電切術(shù)及宮頸冷刀錐切術(shù)。陰道鏡信號(hào)為YZ-1，購自北京四維公司，檢查后均行宮頸多點(diǎn)活檢，并于宮頸管搔刮后組織送檢。CINⅡ、CINⅢ以及部分CINⅠ患者行環(huán)狀電切術(shù)、宮頸冷刀錐切術(shù)，術(shù)中取組織送檢。

1.3 觀察指標(biāo) 比較不同宮頸病變患者感染情況。包括低危型及高危型。分析低危型及高危型HPV在不同宮頸病變中的分布情況。低危型包括HPV6、HPV11、HPV42、HPV43及HPV81。高危型包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV52、HPV56、HPV58及HPV68。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 慢性宮頸炎組年齡22～70歲，平均（38.42±5.22）歲;文化程度：初中及初中以下67例，高中及高中以上133例;職業(yè)狀況：工人67例，職員57例，學(xué)生25例，退休人員40例，其他11例。CINⅠ組年齡23～68歲，平均（38.25±5.19）歲;文化程度：初中及初中以下70例，高中及高中以上130例;職業(yè)狀況：工人

67例，職員56例，學(xué)生27例，退休人員38例，其他12例。CINⅡ組年齡21～72歲，平均（38.51±5.24）歲;文化程度：初中及初中以下73例，高中及高中以上167例;職業(yè)狀況：工人65例，職員56例，學(xué)生27例，退休人員41例，其他11例。CINⅢ組年齡21～69歲，平均（38.33±5.27）歲;文化程度：初中及初中以下76例，高中及高中以上124例;職業(yè)狀況：工人64例，職員55例，學(xué)生26例，退休人員42例，其他13例。四組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 不同宮頸病變患者HPV感染情況 慢性宮頸炎組檢測出病毒株260株，CINⅠ組檢測出病毒株287株，CINⅡ組檢測出病毒株280株、CINⅢ組檢測出病毒株269株。慢性宮頸炎組與CINⅠ組低危型HPV感染率均高于CINⅡ組與CINⅢ組，而高危型HPV感染率均低于CINⅡ組與CINⅢ組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 不同宮頸病變中低危型HPV感染的分布情

況 四組感染低危型HPV中HPV42與HPV43比例均高于HPV6、HPV11與HPV81，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），CINⅢ組感染HPV11比例明顯低于CINⅠ組，且CINⅡ組感染HPV42與HPV43比例均高于慢性宮頸炎組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 不同宮頸病變中高危型HPV感染分布情況比較 CINⅡ組與CINⅢ組感染高危型HPV中HPV16比例高于慢性宮頸炎組，而慢性宮頸炎組、CINⅡ組與CINⅢ組感染HPV33比例高于CINⅠ組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。CINⅡ組與CINⅢ組感染高危型HPV中以HPV16、HPV52、HPV58為主。見表3。

3 討論

宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)量變到質(zhì)變，漸變到突變的過程，往往是由CINⅠ級(jí)到CINⅡ級(jí)，再到CINⅢ級(jí)，最后發(fā)展至浸潤性鱗狀細(xì)胞癌的連續(xù)過程[7]。HPV在宮頸鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用，尤其是高危型HPV的持續(xù)性感染會(huì)在一定程度上增加宮頸鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。高危型HPV持續(xù)感染的女性發(fā)展成宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)相較于未感染高危型HPV的女性高100倍。迄今為止，引起HPV持續(xù)感染的因素尚未完全明確，已知增加HPV持續(xù)感染風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)因素包括吸煙、免疫功能受損以及HIV病毒感染等[9]。而隨著近年來相關(guān)報(bào)道的不斷深入，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)HPV基因型是持續(xù)感染以及病變進(jìn)展的最重要決定性因素[10]。

本研究中慢性宮頸炎組與CINⅠ組低危型HPV感染率均高于CINⅡ組與CINⅢ組，而高危型HPV感染率均低于CINⅡ組與CINⅢ組（P<0.05）。與馮余寬等[11]報(bào)道結(jié)果顯示相似，說明了高危型HPV感染可能和CIN發(fā)生、發(fā)展存在密切相關(guān)。此外，本研究結(jié)果顯示CINⅡ組與CINⅢ組高危型HPV病毒株中HPV16型比例高于慢性宮頸炎組（P<0.05），其中CINⅡ組與CINⅢ組的HPV16、HPV52、HPV58分布占比較高。美國癌癥協(xié)會(huì)與美國臨床病理學(xué)會(huì)的宮頸病變篩查指南中重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了HPV16型以及HPV18型，其中HPV16型的致癌潛能最高，可引發(fā)全球范圍內(nèi)約55%～60%的宮頸癌[12-13]。而HPV18型致癌性次之，大約引發(fā)10%～1%的宮頸癌，這與本文存在一定的相似之處，提示高危型HPV是重度宮頸癌前病變的主要原因，且以HPV16型最為常見[14-16]。而2008年中國疾病預(yù)防控制中心與北京市衛(wèi)生局合作，首次于我國發(fā)達(dá)城市實(shí)施大規(guī)模HPV分子流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HPV感染率為10.15%，其中高危型HPV感染率為7.5%，且分布較多的亞型為HPV16、HPV58以及HPV52，提示在臨床工作中除了關(guān)注HPV16型，同時(shí)應(yīng)特別注意HPV52與HPV58型[17-18]。

綜上所述，宮頸炎以及CINⅠ病變中HPV感染主要以HPV42、HPV43等低危型HPV感染為主，而CINⅡ、CINⅢ病變中HPV感染主要以HPV16、HPV52、HPV58等高危型HPV感染為主。臨床工作中可通過對上述特殊高危病毒類型予以重點(diǎn)關(guān)注，同時(shí)進(jìn)行密切隨訪，繼而達(dá)到降低宮頸癌發(fā)生的目的。

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（收稿日期：2019-11-08） （本文編輯：田婧）