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    預(yù)防性人乳頭瘤病毒疫苗Gardasil和Cervarix的臨床應(yīng)用

    2016-06-30 21:31:04龍琦琦夏和霞張煒
    上海醫(yī)藥 2016年11期
    關(guān)鍵詞:人乳頭瘤病毒臨床應(yīng)用疫苗

    龍琦琦+夏和霞+張煒

    摘 要 人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)感染可能導(dǎo)致宮頸癌、肛門生殖器癌和口咽癌。目前,已得到世界范圍內(nèi)應(yīng)用的HPV疫苗主要有二價疫苗Cervarix和四價疫苗Gardasil。高免疫原性、安全、有效的HPV疫苗可預(yù)防和控制多個部位,包括宮頸、外陰、陰道、肛門和陰莖等的HPV感染相關(guān)疾病。上市前、后的研究都顯示,Cervarix和Gardasil具有很高的安全性。但其推廣應(yīng)用也面臨一些問題。

    關(guān)鍵詞 人乳頭瘤病毒 疫苗 臨床應(yīng)用

    中圖分類號:R186.3; R737.3 文獻標(biāo)識碼:A 文章編號:1006-1533(2016)11-0008-04

    Clinical application of human papillomavirus vaccines Gardasil and Cervarix

    LONG Qiqi, XIA Hexia, ZHANG Wei*

    (Department of Gynecology, Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai 200011, China)

    ABSTRACT Oncogenic human papillomavirus (HPV) infection is the main cause of cervical cancer and anogenital and oropharyngeal cancers. A bivalent vaccine Cervarix and a quadrivalent vaccine Gardasil have been applying in vaccination programs around the world. Some highly immunogenic, safe, and effective vaccines are now available to control HPV-related diseases with proven efficacy against diseases at many anatomical sites, including the cervix, vulva, vagina, anus, and penis ones. The data from pre-licensure and post-licensure studies have showed that both Cervarix and Gardasil are vaccines with high safety. However, there are some barriers in the promotion and application of HPV vaccination.

    KEY WORDS human papillomavirus; vaccine; clinical application

    人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)感染可能導(dǎo)致宮頸癌和尖銳濕疣等疾病。HPV疫苗含有HPV的主要衣殼蛋白L1,可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生中和抗體,進而預(yù)防HPV感染?,F(xiàn)得到世界范圍內(nèi)應(yīng)用的預(yù)防性HPV疫苗主要有Gardasil和Cervarix兩種。Gardasil由默沙東公司研制,是針對HPV6、11、16和18的四價疫苗;Cervarix由葛蘭素史克公司研制,是針對HPV16和18的二價疫苗。

    1 臨床應(yīng)用

    1.1 目標(biāo)接種人群

    預(yù)防性HPV疫苗對已存在的HPV感染沒有治療作用,因此此類疫苗的主要目標(biāo)應(yīng)用人群是首次性行為前的青春期前女孩。Gardasil和Cervarix最初均僅獲準(zhǔn)用于9 ~ 25歲的女性,但隨后有一些國家陸續(xù)批準(zhǔn)用于男性。至于具體的適應(yīng)證及用法,各國略有不同。

    美國疾病控制與預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)推薦,11 ~ 12歲的男、女孩應(yīng)常規(guī)接種3劑預(yù)防性HPV疫苗(即使提早至9歲使用亦然),以預(yù)防HPV感染及其后遺癥。如果未能在較小年齡時接種,則推薦女性在13 ~ 26歲、男性在13 ~ 21歲間補充接種。CDC還推薦,有同性性行為或免疫功能不全的22 ~ 26歲間男性也應(yīng)接種預(yù)防性HPV疫苗[1]。

    1.2 用法

    Gardasil和Cervarix均須于2 ~ 8 ℃下冷藏保存,且接種途徑均為三角肌肌肉內(nèi)注射。至于用法,目前有3種——①3劑用法:注射時間分別為第0個月、1個月(Cervarix)或2個月(Gardasil)和6個月,屬常規(guī)用法,是完整用法;②2劑用法:注射時間間隔需>6個月;③延遲3劑用法:注射時間分別為第0、6和60個月,可在注射2劑后予以評估,據(jù)此再決定是否有必要注射第3劑。

    3劑用法可引起很強的免疫反應(yīng)。那么,如果少于3劑,是否也能達到相同的效果呢?一項對基線HPV DNA陰性的女性受試者進行的研究顯示,注射1、2和3劑Cervarix預(yù)防HPV16和18感染的有效率相似[2]。注射2劑Cervarix的時間間隔>6個月時,其產(chǎn)生的抗HPV16和18的抗體效價不低于3劑組,其中抗HPV16的抗體效價至少是自然感染的24倍[3]。此外,其他研究也報告,特別是對9 ~ 14歲女孩,間隔6個月注射2劑Gardasil或Cervarix產(chǎn)生的免疫原性不低于對15 ~ 26歲女性注射3劑疫苗產(chǎn)生的免疫原性(其有效率已得到臨床的確認(rèn))[4-5]。

    2014年4月,WHO免疫策略咨詢專家組推薦,對自15歲前開始接種預(yù)防性HPV疫苗的女孩使用2劑用法,而3劑用法用于≥15歲開始接種或免疫功能低下的人群[6-7]。該新推薦用法有利于控制預(yù)防性HPV疫苗接種計劃的成本,但其遠(yuǎn)期效果是否與3劑用法相當(dāng)仍需予以隨訪觀察。

    1.3 臨床應(yīng)用現(xiàn)況

    自2006年起,世界上已有50多個國家,包括美國、澳大利亞、加拿大和一些歐洲國家先后批準(zhǔn)了Cervarix和Gardasil上市[8]。截至2013年底,Cervarix和Gardasil的總使用量已分別達到約0.41億和1.44億劑。在大多數(shù)高收入國家,接種的主要是Gardasil;而在中、低收入國家,接種的既有Gardasil、又有Cervarix。盡管所有預(yù)防性HPV疫苗接種計劃的主要目標(biāo)人群均為青春期前女孩(還可能包括較大年齡的女性),但少數(shù)國家(如美國和澳大利亞)也已將男孩列入了目標(biāo)接種人群。在高收入國家的女孩中,預(yù)防性HPV疫苗的接種率從近90%至<5%不等,此多取決于這個國家是否有基于學(xué)校的疫苗接種計劃[9]。

    2014年,美國13 ~ 17歲女孩中有60%接種了第1劑預(yù)防性HPV疫苗,39.7%完成了全部3劑疫苗的接種。在澳大利亞和蘇格蘭等一些國家和地區(qū),預(yù)防性HPV疫苗的接種率高于美國[10]。

    2 有效性

    2.1 療效

    預(yù)防性HPV疫苗用以對抗目標(biāo)亞型HPV感染、宮頸上皮內(nèi)病變、外陰和陰道上皮內(nèi)病變以及生殖器疣等的有效性高達90%以上[11]。臨床研究顯示,對沒有感染HPV16和18的受試者接種Gardasil或Cervarix,兩種疫苗均可預(yù)防90% ~ 100%的HPV16和18感染及其相關(guān)的宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ級(cervical intraepithelial neoplasia 2, CIN2)或更高級別的病變[11]。對已接種人群進行隨訪,結(jié)果表明這兩種疫苗的保護作用可持續(xù)至少10年[12]?;诳贵w衰減率的建模研究也顯示,Gardasil和Cervarix對目標(biāo)亞型HPV感染具有長期的預(yù)防作用[12]。

    盡管Gardasil和Cervarix對新發(fā)HPV感染有很強的預(yù)防作用,但對已存在的HPV感染并無治療作用。對接種或未接種Cervarix的受試者的研究發(fā)現(xiàn),Cervarix對HPV16和18沒有清除作用[13-14]。對Gardasil的研究也顯示,如果受試者在接種Gardasil前即已呈HPV16和18的血清學(xué)試驗和HPV DNA檢測陽性,則HPV16和18相關(guān)的CIN2或更高級別病變的發(fā)生率與未接種者沒有區(qū)別[15]。

    預(yù)防性HPV疫苗也有宮頸外療效。Gardasil對目標(biāo)亞型HPV相關(guān)的外陰和陰道病變有100%的預(yù)防效果[16]。對宮頸HPV DNA檢測陰性的年輕女性,接種Gardasil后4年內(nèi)的HPV16和18的肛門感染率較未接種者減少84%[17]。一項研究檢測了5 000多名接種和未接種Cervarix后4年的女性的口腔脫落細(xì)胞HPV DNA,發(fā)現(xiàn)兩組中各有1和15人感染了HPV16和(或)18,即Cervarix對口腔HPV感染的預(yù)防率達93%[18]。

    此外,預(yù)防性HPV疫苗對非目標(biāo)亞型HPV感染亦有部分交叉預(yù)防作用,其中Cervarix的交叉預(yù)防作用相對更強。Cervarix對HPV31、33、45和51感染相關(guān)的CIN2或更高級別病變的預(yù)防率分別達88%、68%、82%和54%[19]。Gardasil僅對HPV31感染相關(guān)的CIN2或更高級別病變有預(yù)防作用(預(yù)防率達70%),對其他亞型HPV感染則無交叉預(yù)防作用[20]。

    男性感染HPV可能導(dǎo)致肛門癌、陰莖癌和口咽癌,也可能導(dǎo)致男性生殖器疣和復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭瘤病等。盡管預(yù)防性HPV疫苗最初是被設(shè)計用于預(yù)防宮頸癌的,但用于男性也可預(yù)防HPV感染及其相關(guān)的疾病。對男性,接種Gardasil可減少90%的HPV6、11、16和18感染相關(guān)的陰莖、肛周和會陰表面的病灶,減少69%的目標(biāo)亞型HPV持續(xù)感染及100%的目標(biāo)亞型HPV相關(guān)的陰莖上皮內(nèi)病變[21]。另一項對有同性性行為男性的研究發(fā)現(xiàn),接種Gardasil可減少95%的目標(biāo)亞型HPV持續(xù)肛門感染和78%的肛門上皮內(nèi)病變[22]。

    2.2 人群水平的療效

    大量研究已經(jīng)證實了Gardasil和Cervarix的有效性,還有許多證據(jù)證明了實施預(yù)防性HPV疫苗接種計劃在人群水平上也是有效的。

    在澳大利亞,所有12 ~ 26歲的女性居民均已接種了預(yù)防性HPV疫苗。依據(jù)其國家級的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)所提供的數(shù)據(jù),年輕女性居民生殖器疣的診出率較實施該接種計劃前下降了59%,而同時期非澳大利亞女性居民和26歲以上(不適合接種預(yù)防性HPV疫苗)女性居民的生殖器疣診出率卻沒有下降。在有與女性性行為的男性中,生殖器疣的發(fā)生率也見下降,但下降幅度不及接種了疫苗的女性[23]。對于實施預(yù)防性HPV疫苗接種計劃前后人群的組織病理學(xué)確診的CIN2或更高級別病變發(fā)生率,數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),在18歲以下女性中,高級別病變發(fā)生率明顯下降,但低級別病變發(fā)生率的下降不明顯[24]。

    在美國,Markowitz等[25]評估了接種和未接種預(yù)防性HPV疫苗的14 ~ 59歲女性的HPV相關(guān)患病率,結(jié)果顯示在14 ~ 19歲的年輕女性中,接種了疫苗的女性的HPV相關(guān)患病率下降至5.1%(未接種女性為11.5%),但更大年齡組女性的HPV相關(guān)患病率沒有變化。

    在英國,一項全國性調(diào)查顯示,在18 ~ 25歲的女性中,Cervarix的覆蓋率為61.5%,接種和未接種Cervarix女性的HPV16和18相關(guān)的患病率分別為5.8%和11.3%[26]。

    3 安全性

    已有大量研究評估了預(yù)防性HPV疫苗的安全性。絕大多數(shù)安全性研究的終點都包括局部和全身性不良事件、嚴(yán)重不良事件、死亡、新發(fā)疾?。ò院妥陨砻庖咝约膊。?,有時還會評估妊娠結(jié)局[27]。

    在獲得批準(zhǔn)前,對Gardasil和Cervarix都進行了大量的研究,其中對Gardasil所進行的研究共包括2萬多名9 ~ 26歲女性,對Cervarix所進行的研究則包括3萬多名10歲以上女性。這兩種疫苗的最常見的注射部位反應(yīng)都是疼痛[27]。在嚴(yán)重不良事件、新發(fā)自身免疫性和慢性疾病、死亡的發(fā)生率方面,疫苗組和對照(安慰劑或其他類別疫苗)組之間沒有差異[28-29]。罕見的死亡事件也被證明與Gardasil和Cervarix無關(guān)。

    Gardasil和Cervarix獲得批準(zhǔn)后,臨床上在有關(guān)這兩種疫苗的安全性方面積累了更多的數(shù)據(jù)。接種這兩種疫苗后最多見的不良事件都是注射部位反應(yīng)、頭暈和頭痛[27, 30-31]。美國疫苗安全性數(shù)據(jù)系統(tǒng)評估了可能與預(yù)防性HPV疫苗相關(guān)的不良事件,發(fā)現(xiàn)在接種約60萬劑Gardasil后,預(yù)定的終點事件(格林巴利綜合征、中風(fēng)、靜脈血栓、闌尾炎、癲癇發(fā)作、暈厥和過敏反應(yīng))的風(fēng)險沒有增加[32]。另有兩項研究對合計18.9萬名至少接種過1劑Gardasil的女性進行了安全性評估,其中一項研究注意到接種當(dāng)日暈厥和接種后2周內(nèi)皮膚感染與疫苗相關(guān)[33],另一項研究則顯示接種者的16種自身免疫性疾病發(fā)生率沒有提高[34]。一項法國的病例對照研究也顯示,接種Gardasil與以下疾病沒有關(guān)聯(lián):血小板減少性紫癜、中樞性脫髓鞘或多發(fā)性硬化病、格林巴利綜合征、結(jié)締組織疾病(包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和幼年型關(guān)節(jié)炎)、1型糖尿病和自身免疫性甲狀腺炎[35]。

    關(guān)于預(yù)防性HPV疫苗是否會影響妊娠結(jié)局,一項對“PATRICIA”和“Costa Rica”研究數(shù)據(jù)的合并分析顯示,沒有證據(jù)表明接種Cervarix女性的流產(chǎn)率明顯提高[36]。但各國都不推薦預(yù)防性HPV疫苗用于妊娠女性。

    4 面臨的問題

    預(yù)防性HPV疫苗因效果好、安全性高,已得到越來越廣泛的應(yīng)用,但其推廣過程中也面臨一定的問題。例如,與同為發(fā)達國家的澳大利亞等國相比,美國的預(yù)防性HPV疫苗覆蓋率偏低,原因主要包括:①費用較高;②醫(yī)師等沒有向父母和青少年作足夠的推薦;③父母和青少年對感染HPV的可能性、感染后的風(fēng)險和感染的可預(yù)防性缺乏認(rèn)識;④對青少年性行為的認(rèn)識偏差,如父母覺得11 ~ 12歲的孩子還不會有性行為,從而沒有感染HPV的風(fēng)險,殊不知預(yù)防性HPV疫苗需在首次性行為前接種才最有效;⑤對疫苗安全性存在擔(dān)憂;⑥接種過程冗長,需在6個月內(nèi)至相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)接受3次注射[37]。

    預(yù)防性HPV疫苗可能引起的倫理問題也值得關(guān)注。例如,對女孩接種預(yù)防性HPV疫苗是否會消除她們對性傳播疾病的顧慮,從而提早發(fā)生性行為[38]。

    5 結(jié)語

    預(yù)防性HPV疫苗有很強的免疫原性,對預(yù)防宮頸、外陰、陰道、肛門和陰莖等部位的HPV感染及其相關(guān)疾病有很好的效果,安全性也已得到證實。但預(yù)防性HPV疫苗在全球范圍內(nèi)的推廣應(yīng)用還面臨一定的問題,對其安全性及遠(yuǎn)期效果亦需作進一步的研究,從而使之在未來發(fā)揮更大的臨床作用。

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