鈀催化咔唑的乙酰氧化合成新方法

高文梅,李 彬,張武霞,郭冬冬

(山西農(nóng)業(yè)大學(xué) 文理學(xué)院，山西 晉中 030801)

咔唑(1)是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，咔唑衍生物具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征與生物活性，包括抗HIV、抗癌和抗菌活性[1-2]，例如心血管藥物carvedilol以及 carazolol(Chart 1)用于治療高血壓、缺血性心臟病[3]。而且咔唑在材料科學(xué)中還作為光電或發(fā)光材料[4]，這些都極大地推動了咔唑化學(xué)的發(fā)展。咔唑衍生物在各種生物活性化合物和材料科學(xué)中具有重要意義[5]，長期以來，有機(jī)化學(xué)家們對咔唑環(huán)結(jié)構(gòu)的修飾有著極大興趣[6-13]。咔唑官能團(tuán)化可以在構(gòu)筑咔唑環(huán)前引入[14-17]，也可以咔唑環(huán)直接官能團(tuán)化。

Chart 1

Carretero報(bào)道了由N-(2-吡啶基)-磺?；鶎?dǎo)向的鈀催化的咔唑烯基化反應(yīng)，它主要提供了二烯基化產(chǎn)物[18]。然而，金屬催化的咔唑的高選擇性乙酰氧化反應(yīng)很少，基于此展開了鈀催化咔唑的乙酰氧化合成研究。本文所述的方法(Scheme1)實(shí)現(xiàn)了咔唑的高選擇性單乙酰氧基化產(chǎn)物和雙乙酰氧基化產(chǎn)物，通過簡單的改變?nèi)軇亩刂粕蓡我阴Ｑ趸碗p乙酰氧基化產(chǎn)物的比例。

Scheme 2

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRX-4 型顯微熔點(diǎn)儀；Bruker Ascend-400 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))；FTIR920型紅外光譜儀(KBr壓片)；Micro TOF-QⅡ型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2的合成[19-20]

將化合物11.67 g(10.0 mmol)和NaH 0.50 g(12.5 mmol)，溶解于無水THF(20 mL)中，0 ℃攪拌40 min，緩慢滴加2-吡啶磺酰氯2.10 g(12mmol)在室溫?cái)嚢?2 h。向反應(yīng)物中加飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯二氯甲烷萃取，有機(jī)相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=8/1]純化得白色固體20.99 g，產(chǎn)率89%,m.p.126～127 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.29(d,J=8.4 Hz,2H,Ar-H),8.26～8.23(m,1H,Ar-H),7.97(d,J=8.0 Hz,1H,Ar-H),7.79(d,J=7.7 Hz,2H,Ar-H),7.66～7.60(m,1H,Ar-H),7.40(t,J=7.8 Hz,2H,Ar-H),7.26(t,J=7.5 Hz,2H,Ar-H),7.18～7.13(m,1H,Ar-H);13C NMRδ:155.3(C1′),150.3(C5′),138.6(C3′),138.1(C8a,9a),127.7(C4′),127.4(C2),126.1(C2′),124.0(C4),122.2(C3),120.0(C4a，4b),115.2(C1);IR(KBr)ν:3421,3053,2925,1911,1792,1570,1444,1371,1188,980,752,563 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C17H12N2O2SNa{[M+Na]+}331.0512,found 331.0515。

(2)3的合成

將化合物2308 mg(1.0 mmol),Pd(OAc)222.4 mg(0.1 mmol),K2S2O8540 mg(2.0 mmol)，溶于DCE/AcOH=1/1(10 mL)中，攪拌5 min，在80 ℃，密封管中攪拌反應(yīng)16 h。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相依次用水，飽和碳酸氫鈉溶液，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1]純化得白色固體3311 mg，產(chǎn)率85%,m.p.127～128 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.38(d,J=4.6 Hz,1H,Ar-H),8.31(d,J=8.4 Hz,1H,Ar-H),7.90～7.85(m,1H,Ar-HH),7.80～7.76(m,1H,Ar-H),7.52～7.44(m,1H,Ar-H),7.41～7.31(m,2H,Ar-H),7.09(dd,J=7.9 Hz,0.7 Hz,1H,Ar-H),2.38(s,3H,-OAc);13C NMRδ:169.6(C1″),155.7(C5′),149.9(C1),140.7(C3′),138.7(C8a),137.8(C4′),130.7(C4′),128.0(C4a),127.4(C7),126.4(C9a),125.2(C3),124.6(C2′),123.0(C5),122.0(C2),119.8(C6),117.6(C4),117.2(C8),102.2(C4b),21.4(C2″-Me);IR(KBr)ν:3054,2927,1915,1772,1581,1492,1419,1361,1182,1087,973,850,754,648,582 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C19H14N2O4SNa{[M+Na]+}389.0566,found 389.0562。

(3)4的合成

將化合物2308 mg(1.0 mmol),Pd(OAc)222.4 mg(0.1 mmol)，K2S2O8540 mg(2.0 mmol)，溶于HFIP/AcOH=1/1(10 mL)中，攪拌5 min，在60 ℃，密封管中攪拌反應(yīng)16 h。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相依次用水，飽和碳酸氫鈉溶液，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚):V(乙酸乙酯)=3/1]純化得白色固體4501 mg,產(chǎn)率83%,m.p.95～97℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.45(d,J=4.0 Hz,1H,Ar-H),7.92(d,J=7.9 Hz,1H,Ar-H),7.79(td,J=7.8 Hz,1.6 Hz,1H,Ar-H),7.66(d,J=0.7 Hz,1H,Ar-H),7.64(d,J=0.8 Hz,1H,Ar-H),7.41～7.34(m,3H,Ar-H),7.21(d,J=0.7 Hz,1H,Ar-H),7.19(d,J=0.7 Hz,1H,Ar-H),2.18(s,6H,-OAc);13C NMRδ:168.6(CC=O),155.5(C1′),149.6(C5′),140.4(C1,8),137.5(C3′),133.0(C4′),131.7(C8a,9a),127.2(C2′),126.4(C2,7),123.1(C3,6),122.7(C4,5),117.5(C4a,4b),21.1(C-Me);IR(KBr)ν:3760,3394,3189,3054,2921,2852,1932,1855,1774,1631,1587,1486,1419,1357,1166,1025,921,848,746,594 m-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H16N2O6SNa{[M+Na]+}447.0621,found 447.0621。

最初選擇Pd(OAc)2作為反應(yīng)的催化劑，從對咔唑C-1位點(diǎn)具有潛在導(dǎo)向作用的咔唑N-保護(hù)基團(tuán)入手，以0.1 mmol Pd(OAc)2作為催化劑，DCE(1,2-二氯乙烷)作為反應(yīng)溶劑，二乙酸碘苯作為乙酰氧基的來源，在80 ℃(1,2-二氯乙烷的回流溫度)下對1乙酰氧化的反應(yīng)進(jìn)行了保護(hù)基的篩選(Table 1)。當(dāng)N-保護(hù)基為Ts或Ac時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)為痕量(Table 1,Entry 1～2)；而當(dāng)N-保護(hù)基為2-吡啶磺?；?，發(fā)現(xiàn)以15%的收率得到單乙酰氧化的產(chǎn)物(Table 1,Entry 3)。為了提高轉(zhuǎn)化率，對氧化劑進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)過二硫酸鉀作為氧化劑收率(2 eq.)最好(Table 1，Entry 4～5)。接下來考察了溶劑以及酰氧基的來源對反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)，溶劑選用DCE，乙酰氧基來源選擇乙酸，且DCE/AcOH(1/1)其反應(yīng)轉(zhuǎn)化率可達(dá)85%，由于AcOH的優(yōu)點(diǎn)有價(jià)廉、毒性低，所以選擇DCE/AcOH(1/1)為乙酰氧基來源和溶劑(Table 1,Entry 6～8)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)當(dāng)以0.1 mmol Pd(OAc)2為催化劑，過硫酸鉀(2 eq.)為氧化劑，HFIP/AcOH(1/1)為溶劑，在60 ℃下以83%的收率得到雙乙酰氧化的產(chǎn)物，而在80 ℃下，收率為71%(Table 1,Entry 9～10)。在沒有鈀催化劑的情況下，不會發(fā)生反應(yīng)(Table 1，Entry 11～12)。最后篩選了氧化劑過硫酸鉀和催化劑Pd(OAc)2的用量，過硫酸鉀(1 eq.)產(chǎn)率降低(Table 1,Entry 13～14)，而Pd(OAc)2降低到5%，轉(zhuǎn)化率顯著降低(Table 1,Entry 15～16)。

通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)在Pd(OAc)2(0.1 mmol),K2S2O8(2 eq.) 在DCE/AcOH(1/1)中80 ℃或HFIP/AcOH(1/1)中60 ℃下反應(yīng)24 h均能成功地進(jìn)行乙酰氧化反應(yīng)，得到單乙酰氧基化物2和雙乙酰氧基化物3。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化Table 1 Optimization of reaction conditionsa

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的鈀催化的芳烴的C—H活化的酰氧化反應(yīng)[21-26]，提出了一個可能涉及PdII/IV途徑的機(jī)理(Scheme 3)：首先，底物與醋酸鈀生成七元環(huán)的含鈀中間體Ⅰ，七元環(huán)鈀絡(luò)合物與氧化劑發(fā)生氧化加成生成中間體Ⅱ，隨即發(fā)生還原消除得到產(chǎn)物Ⅲ，為下一個催化循環(huán)再生活性催化劑二價(jià)鈀，推動循環(huán)不斷進(jìn)行。當(dāng)然不能排除此反應(yīng)可能通過Pd0/PdII或PdIII途徑進(jìn)行酰氧基化反應(yīng)。

Scheme 3

綜上所述，以醋酸鈀為催化劑，過硫酸鉀為氧化劑，2-吡啶磺?；鶠閷?dǎo)向基團(tuán)，以85%和83%的收率合成單乙酰氧基化和雙乙酰氧基化產(chǎn)物。