7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓鹽酸鹽的簡便合成

張永霞,鄭銀平,靳清賢*,張洪培

(1.河南交通職業(yè)技術學院 公共基礎教學部，河南 鄭州 450005；2.鄭州輕工業(yè)大學 材料與化學工程學院，河南 鄭州 450001；3.鄭州衍生生物科技有限公司，河南 鄭州 450001)

苯并氮雜卓鹽酸鹽類化合物具有非常多樣的藥理活性，如有較強的抗病毒、抗驚厥活性、抗癲癇活性等[1]，尤其在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病領域，特別是與多巴胺D1和D3受體相關的藥物成癮領域中的應用[2]，許多藥物分子和天然產(chǎn)物中都含有苯并氮雜卓鹽酸鹽結構或片段，因而苯并氮雜卓鹽酸鹽衍生物是重要的藥物中間體[3]。目前文獻報道較為普遍的制備方法多以酮類為起始物，經(jīng)貝克曼重排得到酰胺，酰胺還原后制得苯并氮雜卓(Scheme 1)[4-7]，但此類方法用到易爆物，有一定安全隱患。Alonso等報道了一種以3,4-二甲氧基苯甲醛為起始原料，與苯硫醚丙胺通過希夫堿、還原、保護、氧化、成環(huán)、脫硫等多步反應制備苯并氮雜卓[8]，其步驟繁瑣，且涉及含硫物質(zhì)，有較大氣味。Horiguchi等報道的以鄰二氯芐與脂肪胺類成環(huán)法，收率低，僅有22%[9]。

Scheme 1

有文獻報道直接以3,4-二甲氧基苯丙胺為起始原料，經(jīng)過草酰氯制備成異氰酸酯，然后在多聚磷酸催化下成環(huán)，再經(jīng)硼烷還原得到游離的7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓(Scheme 2)[10]。但中間體異氰酸酯不易制備(收率66%)，且利用多聚磷酸催化異氰酸酯成環(huán)時副產(chǎn)物多，收率只有40%，效果不佳。

Scheme 2

本文以3,4-二甲氧基苯丙胺為主，進行路線設計，該路線如下[11]：以3,4-二甲氧基苯丙酸為起始原料，經(jīng)酯化、氨解、還原、酰化保護、成環(huán)、脫?；oc保護、脫保護成鹽得到目標產(chǎn)物分子，共八步反應，合成路線如Scheme 3所示。所用原料及試劑均為廉價易得物質(zhì)，所用的合成方法簡便，各步驟收率高，產(chǎn)物易純化。

Scheme 3

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RY-2 型顯微熔點儀；Avance 400 MHz型超導核磁共振儀(DMSO-d6或CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Thermo Finnigan LCQ Advantage MAX型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 3,4-二甲氧基苯丙酸甲酯(1)的合成

稱取3,4-二甲氧基苯丙酸4.21 g(0.02 mol)溶于60 mL無水甲醇中，滴加氯化亞砜2.39 g(0.02 mol)，滴畢，升溫至70 ℃，反應6 h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余溶劑，殘余倒入冰水中，二氯甲烷萃取3次，合并有機層，依次用碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后旋蒸除去溶劑。得油狀液體4.16 g，收率93%;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:2.60(t,2H),2.90(t,2H),3.66(s,3H),4.86(s,6H),6.76(m,3H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H14O4{[M+H]+}224.25,found 225.26。

(2) 3,4-二甲氧基苯丙酰胺(2)的合成

稱取13.36 g(0.015 mol)溶解于氨水/甲醇=1/1(30 mL)中，升溫至80 ℃，反應10 h(TLC監(jiān)測)。冷凍反應液，有結晶析出，過濾干燥得白色固體22.92 g，收率93%[12],m.p.122～123 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ:2.52(t,2H),2.93(t,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),5.40(s,2H),6.72～6.82(m,3H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H15NO3{[M+H]+}209.24,found 210.26。

(3) 3,4-二甲氧基苯丙胺(3)的合成

稱取22.09 g(0.01 mol)溶于40 mL四氫呋喃中，再加入四氫鋰鋁0.76 g(0.02 mol)，升溫至80 ℃，反應10 h(TLC監(jiān)測)。冷卻至室溫，旋蒸除去THF，緩慢加水后加硫酸鎂，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液用乙酸乙酯萃取3次，合并有機層，旋蒸濃縮得淡黃色液體31.56 g，收率80%[13];1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:6.68～6.78(m,3H),3.83(s,3H,),3.82(s,3H),2.70(t,2H),2.58(t,2H),1.70～1.75(m,2H),1.17(br s,2H,NH2);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H17NO2{[M+H]+}195.26,found 196.26。

(4)N-乙?；?3,4-二甲氧基苯丙胺(4)的合成

稱取31.56 g(0.008 mol)溶于40 mL二氯甲烷中，滴加三乙胺1.65 g(0.016 mol)，反應置于冰水浴，然后滴加乙酰氯0.79 g(0.0096 mol)，25 ℃反應2 h(TLC監(jiān)測)。加水洗滌分液，有機層減壓除溶得淡黃色液體42.39 g，收率96%[14];1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:6.68～6.78(m,3H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),2.70(t,J=7.0 Hz,2H),2.58(t,J=7.2 Hz,2H),1.84(s，3H),1.70～1.75(m,2H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H19NO3{[M+H]+}237.29,found 238.29。

(5)N-乙?；?7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓(5)的合成

稱取41.75 g(0.007 mol)溶于30 mL的硫酸中，多聚甲醛0.42 g(0.014 mol)，加熱至60 ℃反應5 h(TLC監(jiān)測)。反應體系倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯層用碳酸鈉溶液洗滌一次，將乙酸乙酯旋蒸濃縮，淡黃色液體51.35 g，收率78%，化合物未純化直接用于下一步。

(6) 7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓(6)的合成

稱取51.49 g(0.006 mol)溶于40 mL甲醇中，加入碳酸鉀1.66 g(0.012 mol)，升溫至70 ℃反應12 h(TLC監(jiān)測)。旋蒸除去溶劑，殘余加適量水和乙酸乙酯萃取，得油狀液體61.23 g，收率84%;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:6.65(s,1H),6.34(s,1H),3.82(s,6H),3.02～2.99(m,2H),2.72～2.68(m,2H),1.80～1.76(m,2H),1.62～1.59(m,2H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C12H17NO2{[M+H]+}207.27,found 208.26。

(7)N-Boc-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓(7)的合成

稱取61.26 g(0.006 mol)溶于40 mL的二氯甲烷中，加入Boc酸酐1.44 g(0.0066 mol)和三乙胺0.909g(0.009 mol)，室溫反應1 h，然后加水，水層用二氯甲烷萃取兩次，合并二氯甲烷層，殘余經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=10/1，V/V)純化得油狀液體71.82 g，收率93%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:9.13(s,2H),7.07(s,1H),6.88(s,1H),4.21(s,2H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.31～3.24(m,2H),2.89(d,2H),1.82(s,2H),1.38(s,9H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C17H25NO4{[M+H]+}307.38,found 308.39。

(8) 7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓鹽酸鹽(8)的合成

稱取71.63 g(0.005 mol)溶于二氯甲烷，通入氯化氫氣體，反應2 h，體系逐漸析出固體，過濾得到白色鱗片狀固體81.11 g，收率92%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:9.13(s,2H),7.07(s,1H),6.88(s,1H),4.21(s,2H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.31～3.24(m,2H),2.89(d,2H),1.82(s,2H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C12H18NO2Cl{[M+H]+}243.73,found 208.39;Anal.calcd for C12H18NO2Cl:C 59.14,H 7.39,N 5.75,Cl 14.58,found C 59.26,H 7.37,N 5.69,Cl 14.58。

2 結果與討論

2.1 1的合成

本步屬于經(jīng)典氯化亞砜催化的酯化反應，反應后處理簡便且收率高。此方法優(yōu)于硫酸酯化法，因為硫酸酯化后處理會產(chǎn)生較多廢酸污水。本步反應加熱能更快的促進反應轉(zhuǎn)化，相比室溫，可大大縮短反應時間。

2.2 2的合成

本步采用氨水直接進行胺解法制備酰胺，研究發(fā)現(xiàn)室溫下反應進行極其緩慢，需要數(shù)天，因此將反應加熱可縮短反應時間。但是溫度不宜過高，過高或?qū)е迈ニ庑纬婶人?。?jīng)研究對比發(fā)現(xiàn)反應溫度80 ℃為宜，反應10 h氨解基本完全，同時產(chǎn)物析出，后處理簡便。

2.3 3的合成

本步采用經(jīng)典的四氫鋰鋁還原酰胺成伯胺，唯一缺點是反應處理比較麻煩，因為四氫鋰鋁產(chǎn)生的絮狀物導致萃取難以分層，過濾堵塞濾紙，經(jīng)借鑒硫酸鎂處理法，可以讓反應后處理體系結成沙粒狀后，易于抽濾。

2.4 4的合成

酸催化成環(huán)要求伯胺需要進行乙酰化保護，否則成環(huán)無法發(fā)生，乙?；覀儾捎靡阴Ｂ?，并用三乙胺做縛酸劑，反應可在室溫下順利發(fā)生。

2.5 5的合成

本步借鑒四氫異喹啉六元環(huán)成環(huán)方法，以硫酸為催化劑，多聚甲醛為碳源，成功延伸至七元環(huán)的成環(huán)合成，方法成熟可靠，收率中等。

2.6 6的合成

成環(huán)后的N-乙?；?7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓需要將乙?；撊?，本文采用碳酸鉀在甲醇里加熱脫除，反應時間略長。采用強堿氫氧化鉀可以縮短反應時間，但是由于氫氧化鉀堿性過強，且反應需要加熱，或?qū)е庐a(chǎn)物收率降低，綜合考慮，我們采用弱堿碳酸鉀，延長時間，增加收率。

2.7 7的合成

由于得到的游離態(tài)7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓為液體，薄層層析極性較大，不易純化，且游離的胺類物質(zhì)不易存放，而做成鹽酸鹽易于保存，引入Boc保護能實現(xiàn)此目的，因此對游離態(tài)7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓進行Boc保護，保護以后薄層層析極性減小，易于純化，純化后可方便制得純凈的鹽酸鹽。

2.8 8的合成

Boc保護的7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓在經(jīng)過柱層析純化后，經(jīng)過氯化氫氣體脫除Boc，同時游離胺與鹽酸結合形成鹽酸鹽，為白色鱗片狀晶體，易于干燥存放。

3 結論

提供了一種7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓鹽酸鹽簡便制備方法，并對分步反應過程進行了分析討論，篩選優(yōu)化反應條件，該路線適合此類物質(zhì)的批量制備。

致謝:抑菌和除草活性測試由南開大學元素有機化學國家重點實驗室生物活性測試室完成，謹表謝意！