張永霞,鄭銀平,靳清賢*,張洪培
(1.河南交通職業(yè)技術(shù)學(xué)院 公共基礎(chǔ)教學(xué)部,河南 鄭州 450005;2.鄭州輕工業(yè)大學(xué) 材料與化學(xué)工程學(xué)院,河南 鄭州 450001;3.鄭州衍生生物科技有限公司,河南 鄭州 450001)
苯并氮雜卓鹽酸鹽類化合物具有非常多樣的藥理活性,如有較強的抗病毒、抗驚厥活性、抗癲癇活性等[1],尤其在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域,特別是與多巴胺D1和D3受體相關(guān)的藥物成癮領(lǐng)域中的應(yīng)用[2],許多藥物分子和天然產(chǎn)物中都含有苯并氮雜卓鹽酸鹽結(jié)構(gòu)或片段,因而苯并氮雜卓鹽酸鹽衍生物是重要的藥物中間體[3]。目前文獻報道較為普遍的制備方法多以酮類為起始物,經(jīng)貝克曼重排得到酰胺,酰胺還原后制得苯并氮雜卓(Scheme 1)[4-7],但此類方法用到易爆物,有一定安全隱患。Alonso等報道了一種以3,4-二甲氧基苯甲醛為起始原料,與苯硫醚丙胺通過希夫堿、還原、保護、氧化、成環(huán)、脫硫等多步反應(yīng)制備苯并氮雜卓[8],其步驟繁瑣,且涉及含硫物質(zhì),有較大氣味。Horiguchi等報道的以鄰二氯芐與脂肪胺類成環(huán)法,收率低,僅有22%[9]。
Scheme 1
有文獻報道直接以3,4-二甲氧基苯丙胺為起始原料,經(jīng)過草酰氯制備成異氰酸酯,然后在多聚磷酸催化下成環(huán),再經(jīng)硼烷還原得到游離的7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓(Scheme 2)[10]。但中間體異氰酸酯不易制備(收率66%),且利用多聚磷酸催化異氰酸酯成環(huán)時副產(chǎn)物多,收率只有40%,效果不佳。
Scheme 2
本文以3,4-二甲氧基苯丙胺為主,進行路線設(shè)計,該路線如下[11]:以3,4-二甲氧基苯丙酸為起始原料,經(jīng)酯化、氨解、還原、酰化保護、成環(huán)、脫?;oc保護、脫保護成鹽得到目標產(chǎn)物分子,共八步反應(yīng),合成路線如Scheme 3所示。所用原料及試劑均為廉價易得物質(zhì),所用的合成方法簡便,各步驟收率高,產(chǎn)物易純化。
Scheme 3
RY-2 型顯微熔點儀;Avance 400 MHz型超導(dǎo)核磁共振儀(DMSO-d6或CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標);Thermo Finnigan LCQ Advantage MAX型質(zhì)譜儀。
所用試劑均為分析純。
(1) 3,4-二甲氧基苯丙酸甲酯(1)的合成
稱取3,4-二甲氧基苯丙酸4.21 g(0.02 mol)溶于60 mL無水甲醇中,滴加氯化亞砜2.39 g(0.02 mol),滴畢,升溫至70 ℃,反應(yīng)6 h,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余溶劑,殘余倒入冰水中,二氯甲烷萃取3次,合并有機層,依次用碳酸氫鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾后旋蒸除去溶劑。得油狀液體4.16 g,收率93%;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:2.60(t,2H),2.90(t,2H),3.66(s,3H),4.86(s,6H),6.76(m,3H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H14O4{[M+H]+}224.25,found 225.26。
(2) 3,4-二甲氧基苯丙酰胺(2)的合成
稱取13.36 g(0.015 mol)溶解于氨水/甲醇=1/1(30 mL)中,升溫至80 ℃,反應(yīng)10 h(TLC監(jiān)測)。冷凍反應(yīng)液,有結(jié)晶析出,過濾干燥得白色固體22.92 g,收率93%[12],m.p.122~123 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ:2.52(t,2H),2.93(t,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),5.40(s,2H),6.72~6.82(m,3H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H15NO3{[M+H]+}209.24,found 210.26。
(3) 3,4-二甲氧基苯丙胺(3)的合成
稱取22.09 g(0.01 mol)溶于40 mL四氫呋喃中,再加入四氫鋰鋁0.76 g(0.02 mol),升溫至80 ℃,反應(yīng)10 h(TLC監(jiān)測)。冷卻至室溫,旋蒸除去THF,緩慢加水后加硫酸鎂,抽濾,濾餅用乙酸乙酯洗滌,濾液用乙酸乙酯萃取3次,合并有機層,旋蒸濃縮得淡黃色液體31.56 g,收率80%[13];1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:6.68~6.78(m,3H),3.83(s,3H,),3.82(s,3H),2.70(t,2H),2.58(t,2H),1.70~1.75(m,2H),1.17(br s,2H,NH2);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H17NO2{[M+H]+}195.26,found 196.26。
(4)N-乙?;?3,4-二甲氧基苯丙胺(4)的合成
稱取31.56 g(0.008 mol)溶于40 mL二氯甲烷中,滴加三乙胺1.65 g(0.016 mol),反應(yīng)置于冰水浴,然后滴加乙酰氯0.79 g(0.0096 mol),25 ℃反應(yīng)2 h(TLC監(jiān)測)。加水洗滌分液,有機層減壓除溶得淡黃色液體42.39 g,收率96%[14];1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:6.68~6.78(m,3H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),2.70(t,J=7.0 Hz,2H),2.58(t,J=7.2 Hz,2H),1.84(s,3H),1.70~1.75(m,2H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H19NO3{[M+H]+}237.29,found 238.29。
(5)N-乙?;?7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓(5)的合成
稱取41.75 g(0.007 mol)溶于30 mL的硫酸中,多聚甲醛0.42 g(0.014 mol),加熱至60 ℃反應(yīng)5 h(TLC監(jiān)測)。反應(yīng)體系倒入冰水中,乙酸乙酯萃取3次,乙酸乙酯層用碳酸鈉溶液洗滌一次,將乙酸乙酯旋蒸濃縮,淡黃色液體51.35 g,收率78%,化合物未純化直接用于下一步。
(6) 7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓(6)的合成
稱取51.49 g(0.006 mol)溶于40 mL甲醇中,加入碳酸鉀1.66 g(0.012 mol),升溫至70 ℃反應(yīng)12 h(TLC監(jiān)測)。旋蒸除去溶劑,殘余加適量水和乙酸乙酯萃取,得油狀液體61.23 g,收率84%;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:6.65(s,1H),6.34(s,1H),3.82(s,6H),3.02~2.99(m,2H),2.72~2.68(m,2H),1.80~1.76(m,2H),1.62~1.59(m,2H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C12H17NO2{[M+H]+}207.27,found 208.26。
(7)N-Boc-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓(7)的合成
稱取61.26 g(0.006 mol)溶于40 mL的二氯甲烷中,加入Boc酸酐1.44 g(0.0066 mol)和三乙胺0.909g(0.009 mol),室溫反應(yīng)1 h,然后加水,水層用二氯甲烷萃取兩次,合并二氯甲烷層,殘余經(jīng)柱層析(洗脫劑:乙酸乙酯/石油醚=10/1,V/V)純化得油狀液體71.82 g,收率93%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:9.13(s,2H),7.07(s,1H),6.88(s,1H),4.21(s,2H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.31~3.24(m,2H),2.89(d,2H),1.82(s,2H),1.38(s,9H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C17H25NO4{[M+H]+}307.38,found 308.39。
(8) 7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓鹽酸鹽(8)的合成
稱取71.63 g(0.005 mol)溶于二氯甲烷,通入氯化氫氣體,反應(yīng)2 h,體系逐漸析出固體,過濾得到白色鱗片狀固體81.11 g,收率92%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:9.13(s,2H),7.07(s,1H),6.88(s,1H),4.21(s,2H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.31~3.24(m,2H),2.89(d,2H),1.82(s,2H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C12H18NO2Cl{[M+H]+}243.73,found 208.39;Anal.calcd for C12H18NO2Cl:C 59.14,H 7.39,N 5.75,Cl 14.58,found C 59.26,H 7.37,N 5.69,Cl 14.58。
本步屬于經(jīng)典氯化亞砜催化的酯化反應(yīng),反應(yīng)后處理簡便且收率高。此方法優(yōu)于硫酸酯化法,因為硫酸酯化后處理會產(chǎn)生較多廢酸污水。本步反應(yīng)加熱能更快的促進反應(yīng)轉(zhuǎn)化,相比室溫,可大大縮短反應(yīng)時間。
本步采用氨水直接進行胺解法制備酰胺,研究發(fā)現(xiàn)室溫下反應(yīng)進行極其緩慢,需要數(shù)天,因此將反應(yīng)加熱可縮短反應(yīng)時間。但是溫度不宜過高,過高或?qū)е迈ニ庑纬婶人帷=?jīng)研究對比發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溫度80 ℃為宜,反應(yīng)10 h氨解基本完全,同時產(chǎn)物析出,后處理簡便。
本步采用經(jīng)典的四氫鋰鋁還原酰胺成伯胺,唯一缺點是反應(yīng)處理比較麻煩,因為四氫鋰鋁產(chǎn)生的絮狀物導(dǎo)致萃取難以分層,過濾堵塞濾紙,經(jīng)借鑒硫酸鎂處理法,可以讓反應(yīng)后處理體系結(jié)成沙粒狀后,易于抽濾。
酸催化成環(huán)要求伯胺需要進行乙酰化保護,否則成環(huán)無法發(fā)生,乙酰化我們采用乙酰氯,并用三乙胺做縛酸劑,反應(yīng)可在室溫下順利發(fā)生。
本步借鑒四氫異喹啉六元環(huán)成環(huán)方法,以硫酸為催化劑,多聚甲醛為碳源,成功延伸至七元環(huán)的成環(huán)合成,方法成熟可靠,收率中等。
成環(huán)后的N-乙?;?7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓需要將乙酰基脫去,本文采用碳酸鉀在甲醇里加熱脫除,反應(yīng)時間略長。采用強堿氫氧化鉀可以縮短反應(yīng)時間,但是由于氫氧化鉀堿性過強,且反應(yīng)需要加熱,或?qū)е庐a(chǎn)物收率降低,綜合考慮,我們采用弱堿碳酸鉀,延長時間,增加收率。
由于得到的游離態(tài)7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓為液體,薄層層析極性較大,不易純化,且游離的胺類物質(zhì)不易存放,而做成鹽酸鹽易于保存,引入Boc保護能實現(xiàn)此目的,因此對游離態(tài)7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓進行Boc保護,保護以后薄層層析極性減小,易于純化,純化后可方便制得純凈的鹽酸鹽。
Boc保護的7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓在經(jīng)過柱層析純化后,經(jīng)過氯化氫氣體脫除Boc,同時游離胺與鹽酸結(jié)合形成鹽酸鹽,為白色鱗片狀晶體,易于干燥存放。
提供了一種7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓鹽酸鹽簡便制備方法,并對分步反應(yīng)過程進行了分析討論,篩選優(yōu)化反應(yīng)條件,該路線適合此類物質(zhì)的批量制備。
致謝:抑菌和除草活性測試由南開大學(xué)元素有機化學(xué)國家重點實驗室生物活性測試室完成,謹表謝意!