實(shí)用導(dǎo)向基輔助下的鄰苯二酚衍生物的便捷合成

林 玲,林學(xué)然,馮鵬舉

(暨南大學(xué) 化學(xué)系，廣東 廣州 510632)

在導(dǎo)向基輔助的C—H官能團(tuán)化反應(yīng)中，吡啶或嘧啶類結(jié)構(gòu)單元便于和金屬形成熱力學(xué)穩(wěn)定的五元或六元環(huán)狀體系而展現(xiàn)出良好的導(dǎo)向作用，是最常被使用的導(dǎo)向基團(tuán)[1-3]。以吡啶或嘧啶衍生物為導(dǎo)向基，酚類衍生物能夠便捷的經(jīng)C—H活化后進(jìn)一步功能化[4-5]。諸多構(gòu)思巧妙的合成方法不斷建立，例如鈀催化酚衍生物鄰位C—H鹵化反應(yīng)[6]，硝基化反應(yīng)[7]，芳基化反應(yīng)[8]，?；磻?yīng)[9]，烷氧基化反應(yīng)等[10-12]。但在運(yùn)用吡啶或嘧啶類導(dǎo)向基時(shí)一些難以避免的缺點(diǎn)仍普遍存在：(1)導(dǎo)向基需要先于C—H官能團(tuán)化反應(yīng)引入且導(dǎo)向基的引入需用經(jīng)過金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)[13-14]；(2)導(dǎo)向基的移除一般需要?jiǎng)×业幕瘜W(xué)條件，對(duì)產(chǎn)物官能團(tuán)耐受性是一個(gè)非常的考驗(yàn)[15-16]。以重要有機(jī)中間體苯二酚衍生物的合成為例，已報(bào)道的方法多起始于苯酚與鹵代吡啶/嘧啶經(jīng)過Ullmann反應(yīng)或其他金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)完成導(dǎo)向基的引入，而后完成導(dǎo)向基輔助的C—H乙酰氧基功能化反應(yīng)[13-14]，在高溫且有強(qiáng)酸或強(qiáng)堿性物質(zhì)參與下實(shí)現(xiàn)導(dǎo)向基的移除[17-18]。本文報(bào)道了5-硝基嘧啶參與一鍋法苯酚鄰位乙酰氧基化反應(yīng)，進(jìn)而通過溫和條件移除導(dǎo)向基獲得鄰二苯酚這一重要有機(jī)中間體[17-19]。5-硝基嘧啶能夠方便的通過苯酚與2-氯-5-硝基嘧啶的取代反應(yīng)引入，繼而酚鄰位C—H乙氧基化反應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)。

本文通過一鍋法實(shí)現(xiàn)鄰乙酰氧基苯酚衍生物的合成，首先酚在四氫呋喃中被氫化鈉拔氫進(jìn)而取代2-氯-5-硝基嘧啶的氯原子得到反應(yīng)中間體(1′),隨后鈀催化劑，氧化劑，混合反應(yīng)溶劑加入反應(yīng)體系中以實(shí)現(xiàn)5-硝基嘧啶導(dǎo)向的酚鄰位乙酰氧基化反應(yīng)。經(jīng)過條件優(yōu)化，以61%～75%的收率合成了10種新化合物(Schme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR以及HR-MS(ESI)表征。

在導(dǎo)向基的移除方法的探索中，我們發(fā)現(xiàn)：不同于以往報(bào)道的吡啶/嘧啶類導(dǎo)向基需要強(qiáng)酸或強(qiáng)堿以及高溫條件才能移除，該導(dǎo)向基能在室溫條件下與水合肼作用被脫除。較脆弱的羰基官能團(tuán)(2g)也能夠在該溫和條件下幸存，以較高的收率給出鄰二酚衍生物(2g′)(Scheme 2)。

Scheme 1

Scheme 2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-6型熔點(diǎn)儀;ZF-2型三用紫外分析儀;Brucker 300 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo));QTOF-6530型高分辨質(zhì)譜。

2-氯-5-硝基吡啶，分析純，北京偶合科技有限公司；醋酸鈀，純度為99.9%，Sigma-Aldrich；碘苯二乙酸，純度為97%，TCI；其他所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 化合物2a～2j的合成(以2a為例)

將氫化鈉28.8 mg(1.2 mmol,1.2 eq.)溶解于四氫呋喃2.0 mL冰浴中降溫至零度后滴加苯酚94.1 mg(1.0 mmol,1.0 eq.)的四氫呋喃2.0 mL溶液到上述反應(yīng)體系中，而后再加入2-氯-5-硝基吡啶159.3 mg(1.0 mmol,1.0 eq.)。反應(yīng)緩慢加熱至50 ℃，薄層色譜板監(jiān)測，直至2-氯-5-硝基吡啶(Rf=0.85)完全消失[展開劑為：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/5]。反應(yīng)體系降至室溫，緩慢加入醋酸0.25 mL(1.5 mmol,1.5 eq.)。加入醋酸2.0 mL與醋酸酐2.0 mL的混合液，Pd(OAc)212.0 mg( 5 mol%),PhI(OAc)2354 mg(1.1 mmol)逐次加入，升溫至100 ℃反應(yīng)6 h小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫后旋蒸除去有機(jī)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑A：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10～1/5]純化得棕色固體2a。

用類似的方法合成2b～2j。

2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2a)：棕黃色固體，收率75%;Rf=0.59(洗脫劑A:1/5),m.p.132～133 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.32(s,2H,4,6-H),7.38～7.27(m,4H,10,11,12,13-H),2.14(s,3 H,16-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:168.3(C11),166.6(C1),156.4(C2,C4),143.7(C5),142.3 (C6),139.3(C3),127.4(C7),127.1(C8),124.1(C9),123.3(C10),20.7(C12);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C12H10N3O5{[M+H]+}276.0615,found 276.0613。

5-(叔丁基)-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2b)：棕色固體，產(chǎn)率 71%；Rf=0.73(洗脫劑A:1/10)，m.p.116～118 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.32(s,2 H,4,6-H),7.35(dd,J=2.3 Hz,8.6Hz,1H,10-H),7.25～7.19(m,2H,11,12-H),2.14(s,3H,16-H),1.34(s,9H,18,19,20-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:169.1(C11),161.6(C1),150.2(C2,C4),142.3(C5),136.0(C6),126.6(C3),123.8(C7),123.7(C8),119.8(C9,C10),34.9(C12),31.3(C13),21.2(C14,C15,C16);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C16H18N3O5{[M+H]+}332.1241,found 332.1240。

3-(叔丁基)-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2c)：黃色固體，產(chǎn)率69%;Rf=0.65(洗脫劑A:1/5)，m.p.112～114 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.34(s,2H,4,6-H),7.37(dd,J=1.6 Hz,8.1 Hz,1H,10-H),7.29(t,J=8.0 Hz,1H,11-H ),7.14(dd,J=1.6 Hz,8.1 Hz,1H,12-H),1.94(s,3H,16-H),1.34 (s,9 H,18,19,20-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:167.9(C11),166.8(C1),156.4(C2,C4),143.2(C5),142.8(C5),139.1(C7),126.5(C3),124.9(C8,C9),121.7(C10),35.2(C12),30.5(C13),20.7(C14,C15,C16);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C16H18N3O5{[M+H]+}332.1241,found 332.1237。

3-甲基-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2d)：黃色固體，產(chǎn)率73%；Rf=0.75(洗脫劑A:1/5)，m.p.122～123 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.31(s,2H,4,6-H),7.27～7.18(m,2H,11,13-H),7.09(dd,J=1.4 Hz,7.6 Hz,1H,12-H ),2.20(s,3 H,16-H),2.09(s,3H,17-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:168.4(C11),166.3(C1),156.5(C2,C4),142.6(C5),142.4(C6),139.3(C7),132.4(C8),128.7(C9),126.8(C3),121.4(C10),20.6(C12),16.3(C13);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C13H12N3O5{[M+H]+}290.0771,found 290.0770。

4-甲基-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2e)：黃色固體，產(chǎn)率70%；Rf=0.72(洗脫劑A:1/5)，m.p.119～120 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.32(s,2H,4,6-H),7.15(d,J=1.0 Hz,2H,10,11-H),7.10(s,1H,13-H),2.39(s,3H,16-H),2.11(s,3H,17-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:168.5(C11),166.6(C1),156.4(C2,C4),143.3(C5),139.8(C6),139.2(C7),137.5(C8,C9),128.1(C3),123.6(C10),21.1(C12),20.7(C13);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C13H12N3O5{[M+H]+}290.0771,found 290.0765。

4,5-二甲基-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2f)：黃色固體，產(chǎn)率75%；Rf= 0.62(洗脫劑A:1/5)，m.p.128～130 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.32(s,2H,4,6-H),7.04(d,J=8.9 Hz,2H,10,13-H),2.28(s,6 H,17,18-H),2.11(s,3 H,16-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:168.7(C11),166.8(C1),156.4(C2,C4),141.2(C5),139.6(C6),139.2(C7),136.3(C8),136.0(C9),124.7(C10),123.8(C3),20.7(C12),19.7(C13),19.3(C14);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C14H14N3O5{[M+H]+}304.0928,found 304.0927。

5-乙?；?2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2g)：白色固體，產(chǎn)率63%；Rf=0.52(洗脫劑A:1/5)，m.p.138～139 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.27(s,2H,4,6-H),7.89(dd,J=2.1 Hz,6.5Hz ,1H,10-H),7.81(d,J=8.9 Hz,1H,12-H),7.36(d,J=8.9 Hz,1H,13-H),2.57(s,3H,16-H),2.11(s,3H,18-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:195.8(C13),168.0(C11),165.9(C1),156.4(C2,C4),147.3(C5),142.3(C6),139.5(C7),136.1(C9),127.1(C10),124.1(C3),123.4(C8),26.6(C14),20.5(C12);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C14H12N3O6{[M+H]+} 318.0721,found 318.0713。

5-氟-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2h)：黃色固體，產(chǎn)率65%；Rf=0.49(洗脫劑A:1/5)，m.p.119～121 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.32(s,2H,4,6-H),7.31～7.27(m,1H,10-H),7.09～7.03(m,2H,12,13-H),2.14(s,3H,16-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:167.8(C11),166.4(C1),161.9(C2,C4),158.6(C5),156.4(C3),142.9 (t,J=11.3 Hz,C6),139.9 (t,J=3.7 Hz,C10),124.0 (t,J=9.8 Hz,C9),113.8 (t,J=23.3 Hz,C7),111.8 (t,J=26.3 Hz,C8),20.6 (C12);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C12H9N3O5F{[M+H]+}294.0521,found 294.0519;19F NMR(75 MHz,CDCl3):-63.3。

5-氯-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2i)：黃色固體，產(chǎn)率67%;Rf=0.42(洗脫劑A:1/5)，m.p.129～130 ℃,1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.32(s,2H,4,6-H),7.45～7.31(m,1H,12-H),7.30(s,1H,10-H),7.26～7.16(m,1H,13-H),2.14(s,3H,16-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:167.9(C11),166.3(C1),156.5(C2,C4),142.7(C5),139.5(C6),132.4(C7),130.2(C8),127.2(C3),124.5(C9),122.9(C10),20.6(C12);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C12H9N3O5Cl{[M+H]+}310.0225,found 310.0223。

5-溴-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯(2j)：黃色固體，產(chǎn)率67%；Rf=0.52(洗脫劑A:1/5)，m.p.125～127 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:9.32(s,2H,4,6-H),7.49～7.46(m,1H,12-H),7.46 (s,1H,10-H),7.19(d,J=8.6 Hz,1H,13-H),2.14(s,3H,16-H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:167.9(C11),166.2(C1),156.5(C2,C4),143.0(C5),142.9(C6),139.5(C7),130.2(C8),127.4(C3),124.6(C9),119.7(C12),20.6(C5);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C12H9N3O5Br{[M+H]+}353.9720,found 353.9725。

(2) 化合物2g′的合成[20]

將氫化鈉28.8 mg(1.2 mmol,1.2 eq.)溶解于四氫呋喃2.0 mL，在氮?dú)夥諊?，?g160 mg (0.5 mmol) 溶解于四氫呋喃5 mL中，水合肼15.0 mg(1.0 mmol)加至上述反應(yīng)溶液中。混合液在室溫下攪拌30 min。TLC板監(jiān)測反應(yīng)混合物，直至原料消失，隨后加入二次水10 mL淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10 mL)萃取反應(yīng)液，合并有機(jī)層并用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，收集有機(jī)層，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑A:1/2)，純化得1-(3,4-二羥基苯基)乙烷-1-酮 (2g′)。棕色固體，產(chǎn)率85%產(chǎn)率;Rf=0.31(洗脫劑A:1/5)，m.p.125～127 ℃;1H NMR[300 MHz,(CD3)2SO]δ:9.58(brs,2H,N-H),7.37～7.30(m,2H,5,6-H),6.84～6.78(m,1H,5-H),2.42 (s,1H,8-H)；13C NMR[75 MHz,(CD3)2SO]δ:196.3(C7),150.8(C1),145.3(C2),129.1(C3),121.8(C5),115.2(C6),115.0(C3),26.3(C8)。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

以2a的合成為例，優(yōu)化了一鍋法實(shí)現(xiàn)酚衍生物鄰位乙酰氧基化反應(yīng)的條件。第一步為5-硝基嘧啶的引入，高效的通過苯酚對(duì)2-氯-5-硝基嘧啶的親核進(jìn)攻實(shí)現(xiàn)；第二步為5-硝基嘧啶引入，直接進(jìn)行鈀催化的C—H乙酰氧基化反應(yīng)，該步條件經(jīng)過優(yōu)化。最終兩步反應(yīng)經(jīng)過一鍋實(shí)現(xiàn)，中間無需分離中間體。

由表1可見，反應(yīng)溶劑，氧化劑,反應(yīng)時(shí)間以及催化劑用量對(duì)反應(yīng)均有影響。苯酚與2-氯-5-硝基嘧啶反應(yīng)后，在以醋酸鈀為催化劑，二乙酸碘苯(1.1 eq.)為氧化劑，醋酸與醋酸酐(1/1,V/V)為混合溶劑，100 ℃條件下反應(yīng)6 h，能以最優(yōu)75%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物2a。

表1 苯酚鄰位乙酰氧基化反應(yīng)條件優(yōu)化Table 1 Optimization of ortho-acetoxylation of phenols

2.2 C—H乙酰氧基化反應(yīng)拓展

在最優(yōu)的條件下，具有供電子基團(tuán)及拉電子基團(tuán)的苯酚均能以中等的收率完成C—H乙酰氧基化反應(yīng)。從結(jié)果來看，具有拉電子基團(tuán)的苯酚給出較低的產(chǎn)率。各類鹵素基團(tuán)在此反應(yīng)中能夠很好的兼容，這為產(chǎn)物的后續(xù)衍生提供了便利。

2.3 導(dǎo)向基去除條件探索

5-硝基嘧啶能夠在室溫條件下去除。研究發(fā)現(xiàn)水合肼作為反應(yīng)試劑，在室溫條件下化合物2g能同時(shí)脫去酚氧原子上的5-硝基嘧啶基團(tuán)及乙?；鶊F(tuán)，獲得鄰二酚化合物2g′。

報(bào)道了一條便捷高效的經(jīng)導(dǎo)向基輔助C—H官能團(tuán)化反應(yīng)合成重要有機(jī)中間體-鄰二酚的途徑。導(dǎo)向基(5-硝基嘧啶)的引入與C—H乙酰氧基化反應(yīng)能夠在一鍋反應(yīng)內(nèi)實(shí)現(xiàn)，而且該導(dǎo)向基能夠在室溫條件下移除，移除條件具有良好的官能團(tuán)兼容性。