尼非卡蘭治療心房顫動復(fù)律有效性和安全性系統(tǒng)評價(jià)

李國熊，余坷坪，王 真，李 鵬，周 濤

（1. 中國科學(xué)院大學(xué)重慶醫(yī)院，重慶 400013； 2. 重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校附屬第一醫(yī)院，重慶 400060）

尼非卡蘭（nifekalant）是一種單純的鉀通道阻滯劑，不同于其他Ⅲ類抗心律失常藥物，不阻滯鈣通道及β受體，無負(fù)性肌力作用，不影響心功能，目前主要用于存在生命危險(xiǎn)且其他抗心律失常藥物無效或不能耐受的室性心動過速、心室顫動患者[1]。近年來，其開始試用于房性心律失常的治療，包括心房顫動（房顫）[2－3]。本研究中采用Meta 分析方法對國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于尼非卡蘭治療房顫的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，旨在定量評價(jià)尼非卡蘭對房顫復(fù)律的有效性和安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）和非隨機(jī)同期對照試驗(yàn)（NRCCT）；房顫患者；年齡、性別不限；試驗(yàn)組患者使用尼非卡蘭轉(zhuǎn)律，對照組患者使用胺碘酮、電復(fù)律、射頻消融或其他對照；結(jié)局指標(biāo)包括房顫復(fù)律的有效率(有效是指房顫心律轉(zhuǎn)為竇性心律；無效是指房顫未轉(zhuǎn)為竇性心律，或短期內(nèi)轉(zhuǎn)為竇性心律，隨訪仍為房顫心律)和安全性指標(biāo)[ 嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE）涉及恢復(fù)竇性心律過程中尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速（TdP）、室顫等威脅生命的不良反應(yīng)；一般不良反應(yīng)包括室性早搏、竇性心動過緩、低血壓、靜脈炎等]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非中英文的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不全或無法獲取全文的文獻(xiàn)；動物實(shí)驗(yàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library，PubMed，Web of Science，Embase，CNKI，VIP，WanFang Data 數(shù)據(jù)庫，搜索尼非卡蘭用于房顫的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為自建庫至2019 年11 月。采用自由詞聯(lián)合主題詞的方式進(jìn)行檢索，英 文 檢 索 詞 包 括“nifekalant”“atrial fibrillation”“rhythm recovery”等，中文檢索詞包括“尼非卡蘭”“房顫”“復(fù)律”等。手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)。以PubMed 數(shù)據(jù)庫為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed 檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文，以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯(lián)系原始研究者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內(nèi)容包括納入研究的基本信息，如研究題目、第一作者、發(fā)表期刊等，研究對象的一般資料和干預(yù)措施，所關(guān)注結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

采用Cochrane 手冊5.1.0[4]中推薦的針對RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生，分配隱藏，實(shí)施偏倚，測量偏倚，失訪偏倚，發(fā)表偏倚，其他偏倚7 個(gè)條目，每個(gè)條目評價(jià)結(jié)果分低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚和高風(fēng)險(xiǎn)3 個(gè)等級，最終以偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖表示。2 位研究者使用標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)提取表獨(dú)立對納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，對不一致的結(jié)果通過討論或征求第三方意見解決。

對于NRCCT，采用MINORS 指南[5]推薦的方法評估NRCCT 質(zhì)量，包括12 個(gè)質(zhì)量評價(jià)指標(biāo)：明確規(guī)定的目標(biāo)；納入連續(xù)患者；預(yù)期數(shù)據(jù)的收集；與研究目標(biāo)匹配的研究終點(diǎn)；終點(diǎn)指標(biāo)評價(jià)的客觀性；與研究目標(biāo)匹配的隨訪時(shí)間；失訪率低于5%；是否估計(jì)了樣本量；對照組是否恰當(dāng)；對照組是否同步；組間基線一致；統(tǒng)計(jì)方法是否恰當(dāng)。評分標(biāo)準(zhǔn)：沒有報(bào)道計(jì)0 分，報(bào)道但不準(zhǔn)確計(jì)1 分，報(bào)道且準(zhǔn)確計(jì)2 分。如果分?jǐn)?shù)不低于16 分，則表示質(zhì)量高，否則質(zhì)量低（＜16 分）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。二分類資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，事件發(fā)生率小時(shí)采用比值比（OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，效應(yīng)指標(biāo)均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α ＝0.1），并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型分析；若各研究結(jié)果間異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，異質(zhì)性過大則排除。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本特征

首次檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)732 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)298 篇，剩余434 篇，閱讀文題和摘要后排除動物實(shí)驗(yàn)及其他不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)402 篇，篩選出可能符合的文獻(xiàn)32 篇，進(jìn)一步閱讀全文，排除觀察性研究26 篇，最終納入6 篇。其中，5 篇RCT，1 篇NRCCT，共計(jì)455 例患者，試驗(yàn)組217 例，對照組238 例。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

1 篇NRCCT 文獻(xiàn)MINORS 評分為14 分。5 篇RCT文獻(xiàn)中4 篇提及隨機(jī)分組，1 篇未提及；2 篇詳細(xì)說明了隨機(jī)的方法（1 篇使用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)序號，1 篇使用隨機(jī)數(shù)字表法），其余3 篇的隨機(jī)分組方法未知。所有文獻(xiàn)的分配隱藏方法不清楚；3 篇文獻(xiàn)使用單盲，2 篇文獻(xiàn)使用盲法未知；所有文獻(xiàn)結(jié)局資料均完整，且無選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)，其他來源不清楚。納入RCT 研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)見圖2。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 有效性評價(jià)

6 項(xiàng)研究[6－11]合并后發(fā)現(xiàn)，各研究結(jié)果間異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.006，I2＝70%，χ2＝16.44），逐個(gè)分析排除明顯異質(zhì)性（NRCCT 組[11]）后，剩余5 個(gè)RCT[6－10]包括尼非卡蘭組176 例，對照組178 例。采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.45， I2＝0% ， χ2＝3.70），結(jié)果顯示，尼非卡蘭與對照組房顫復(fù)律有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR ＝1.09，95% CI （0.98，1.22）， P ＝0.11， Z ＝1.59]。詳見圖3。

表1 納入研究基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

根據(jù)不同治療方案，進(jìn)行亞組分析。尼非卡蘭組與其他藥物組（胺碘酮／伊布利特）相比，采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.43，I2＝0%，χ2＝1.68）。合并結(jié)果顯示，尼非卡蘭與其他藥物轉(zhuǎn)復(fù)率差異處于臨界值[ RR ＝1.15，95% CI （1.00，1.31）， P ＝0.05，Z ＝1.99]；尼非卡蘭組與胺碘酮相比，采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.23，I2＝29%，χ2＝1.42），合并結(jié)果顯示，尼非卡蘭與胺碘酮房顫復(fù)律有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR ＝1.16，95%CI（1.02，1.33），P ＝0.02，Z ＝2.30]。但尼非卡蘭和電復(fù)律因異質(zhì)性無法判斷，詳見表2。

2.3.2 安全性評價(jià)

總體不良反應(yīng)發(fā)生率：共有4 項(xiàng)研究[7－9，11]報(bào)道。尼非卡蘭組4 例，對照組22 例，詳見表3。采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.54，I2＝0%，χ2＝2.17），結(jié)果顯示，尼非卡蘭組與對照組總體不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.23，95%CI（0.09，0.64），P ＝0.004，Z ＝2.84]，詳見圖4。根據(jù)不同治療方案，進(jìn)行亞組分析。尼非卡蘭組與其他藥物組（胺碘酮／伊布利特）相比，采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.44，I2＝0%，χ2＝1.64），合并結(jié)果顯示，尼非卡蘭與其他藥物總體不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.04）；尼非卡蘭組與胺碘酮相比，采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.41，I2＝0%，χ2＝0.69），結(jié)果顯示，尼非卡蘭與胺碘酮總體不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.03）。詳見表3。

SAE 發(fā)生率：3 項(xiàng)研究[8－9，11]報(bào)道，尼非卡蘭組1 例TdP、1 例室顫，對照組1 例室速。采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.51，I2＝0%，χ2＝1.36），結(jié)果顯示，尼非卡蘭SAE 與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[ RR ＝1.66，95% CI（0.34，8.12），P ＝0.53，Z ＝0.63]。根據(jù)不同治療方案，進(jìn)行亞組分析。尼非卡蘭組與其他藥物組（胺碘酮／伊布利特）相比，采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.35，I2＝0%，χ2＝0.86），合并結(jié)果顯示，尼非卡蘭SAE 與其他藥物差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.94）。詳見表4。

圖3 尼非卡蘭組與對照組總有效率比較Meta 分析森林圖

表2 尼非卡蘭組與對照組復(fù)律有效率的Meta 分析結(jié)果

圖4 尼非卡蘭組與對照組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較Meta 分析森林圖

表3 尼非卡蘭組與對照組總體不良反應(yīng)發(fā)生率Meta 分析結(jié)果

表4 尼非卡蘭組與對照組SAE 發(fā)生率Meta 分析結(jié)果

表5 尼非卡蘭組與對照組一般ADR 發(fā)生率Meta 分析結(jié)果

一般ADR 發(fā)生率：4 項(xiàng)研究[7－9，11]報(bào)道。采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.26，I2＝25%，χ2＝3.98），結(jié)果顯示，尼非卡蘭一般ADR 與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[ RR ＝0.18， 95% CI （0.06， 0.56）， P ＝0.003， Z ＝2.97]。根據(jù)不同治療方案，進(jìn)行亞組分析。尼非卡蘭組與其他藥物組（胺碘酮／伊布利特）相比，采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.20，I2＝38%，χ2＝3.21），結(jié)果顯示，尼非卡蘭與其他藥物差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.03）；尼非卡蘭組與胺碘酮相比，采用固定效應(yīng)模型分析（P ＝0.72，I2＝0%，χ2＝0.13），結(jié)果顯示，尼非卡蘭與胺碘酮差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.02）。詳見表5。

2.3.3 發(fā)表偏倚和敏感性分析

針對恢復(fù)竇性心律有效率繪制漏斗圖，評價(jià)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示存在偏倚，逐一剔除單個(gè)研究進(jìn)行Meta 分析，提示NRCCT[11]偏倚較大；合并其余5 項(xiàng)RCT，繪制漏斗圖，結(jié)果顯示大致呈對稱分布。詳見圖5。提示5 個(gè)RCT 的Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定性較好，結(jié)果可靠。

圖5 恢復(fù)竇性心律有效率的漏斗圖

3 討論

尼非卡蘭主要阻斷快速延遲整流鉀電流（Ikr），延長心房和心室肌細(xì)胞的動作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，心電圖表現(xiàn)為QT 間期延長[12]，發(fā)揮其抗心律失常作用，尤其對各種折返性心律失常效果明顯。尼非卡蘭于1999年在日本上市，臨床應(yīng)用已有10 余年，2014 年在我國上市，主要用于其他藥物無效或不能使用情況下的危及生命的室性心動過速、心室顫動。2017 年《注射用鹽酸尼非卡蘭臨床應(yīng)用中國專家共識》[12]提到其對房撲也有較高的轉(zhuǎn)復(fù)率，可降低房顫的除顫閾值，提高除顫效果。近年來，國內(nèi)外陸續(xù)開展了其用于房顫的研究，包括房顫復(fù)律，房顫消融術(shù)后的復(fù)律及電生理研究[14－16]。

總體有效率的合并Meta 分析時(shí)，NRCCT 研究出現(xiàn)了明顯異質(zhì)性，該NRCCT 研究的對照組為電復(fù)律，與其余對照組不同，有可能藥物復(fù)律效率本身低于電復(fù)律[17]；其MINORS 評分為14 分，質(zhì)量較低，因此需要更多尼非卡蘭和電復(fù)律對照研究。5 項(xiàng)RCT 合并Meta 分析顯示，盡管經(jīng)過亞組分析發(fā)現(xiàn)尼非卡蘭與其他藥物（胺碘酮／伊布利特）差異處于臨界值，但尼非卡蘭組與對照組有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；尼非卡蘭與胺碘酮差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但亞組納入的研究數(shù)量有限，仍需更多高質(zhì)量的研究證據(jù)。

QT 間期延長是尼非卡蘭發(fā)揮藥理學(xué)效應(yīng)的標(biāo)志，故本研究中Meta 分析并未將QT 間期延長作為尼非卡蘭的不良反應(yīng)。Meta 分析結(jié)果顯示，尼非卡蘭TdP 等SAE 發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但一般ADR 發(fā)生率低，這與尼非卡蘭用于室性心律失常近似[18]。尼非卡蘭對房顫的復(fù)律效果與QTc 相關(guān)，QTc 在500 ms 以內(nèi)，則房顫轉(zhuǎn)復(fù)的效果差；QTc 超過600 ms 則易誘發(fā)TdP[19]。尼非卡蘭誘發(fā)TdP 主要因素是劑量過大和QTc 延長。因此，使用尼非卡蘭時(shí)需控制好劑量，負(fù)荷量單次靜脈注射推薦每次0.3 mg／kg，維持量靜脈輸注推薦0.4 mg／（kg·h），建議在持續(xù)心電監(jiān)護(hù)下使用，可根據(jù)患者對藥物的反應(yīng)情況適當(dāng)增減劑量[13]。在使用期間密切監(jiān)控QT 間期，當(dāng)QTc ＞550 ms 時(shí)需減量甚至停藥，同時(shí)避免與延長QT 間期的藥物聯(lián)合使用，如洋地黃類、吩噻嗪類、三環(huán)類、四環(huán)類抗抑郁藥物及交感神經(jīng)激動類藥物。此外，盡可能避免低鉀血癥，才能有助于減少SAE 的發(fā)生[10，20]。

綜上所述，尼非卡蘭能有效恢復(fù)房顫心律為竇性心律，總體不良反應(yīng)發(fā)生率更低。因此，尼非卡蘭可在心電監(jiān)護(hù)下用于其他藥物復(fù)律失敗或不能耐受的房顫患者、如甲亢、肺纖維化等患者，避免用于本身存在明顯竇性心動過緩或傳導(dǎo)功能障礙、低血鉀、嚴(yán)重肝腎功能不全患者。

本研究中共納入6 篇文獻(xiàn)，樣本量較少，且屬于中低質(zhì)量，均未提及分配隱藏，部分文獻(xiàn)的隨機(jī)方法未詳細(xì)說明，大多數(shù)未使用盲法，故文獻(xiàn)質(zhì)量一定程度上影響結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。期待更多、更嚴(yán)格、高質(zhì)量的RCT，以獲得更多的客觀證據(jù)。