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    頸舒顆粒中有效成分含量測定

    2020-07-15 08:17:06慧,李
    中國藥業(yè) 2020年13期
    關(guān)鍵詞:膽酸皂苷人參

    葉 慧,李 敏

    (江蘇省泰州市食品藥品檢驗(yàn)所,江蘇 泰州 225300)

    頸舒顆粒是一種常用于治療頸椎病的6 類中成藥,由三七、川芎、當(dāng)歸、肉桂、紅花、天麻、人工牛黃7 味中藥材組方。方中三七為君藥,化瘀、止痛、活血[1];當(dāng)歸[2]、紅花[3]、川芎[4]共為臣藥,補(bǔ)血行氣,活血祛瘀,以增強(qiáng)三七的活血化瘀止痛效力;肉桂[5]、天麻[6]為佐藥,肉桂溫陽通脈,天麻入肝經(jīng),善治風(fēng)寒濕痹、眩暈麻木、肢體拘攣;人工牛黃為使藥,由牛膽粉、膽酸、豬去氧膽酸、?;撬?、膽紅素、膽固醇、微量元素等加工制成[7]5,70,173,開竅通絡(luò),藥性寒涼[8],加入藥性辛溫的肉桂,既可平衡其寒涼,又能助其開竅通絡(luò)之功效,引領(lǐng)各藥直達(dá)病所。其功能活血化瘀、溫經(jīng)、通竅、止痛,臨床主要用于神經(jīng)根型頸椎病瘀血阻絡(luò)證,癥見頸肩部僵硬、疼痛,患側(cè)上肢竄痛等[7]1568-1569,對(duì)于氣滯血瘀證型頸椎病有較好效果[9-10],配合針灸、手法、理療等能提高療效[11-12]。其現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收錄于2015 年版《中國藥典(一部)》,含量測定項(xiàng)下對(duì)三七藥材的人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1進(jìn)行了定量測定,以及人工牛黃中的膽酸進(jìn)行定量測定。在原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上,本研究中進(jìn)一步補(bǔ)充了含量測定項(xiàng)的不足,建立了頸舒顆粒中有效成分含量測定的高效液相色譜(HPLC)法,為后續(xù)質(zhì)量控制提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    Waters Acquity Arc 型高效液相色譜儀(包括Empower?3 工作站,四元梯度泵,2998 PDA 檢測器,自動(dòng)進(jìn)樣器和柱溫箱),Waters?e2695 Separations Module 型高效液相色譜儀(包括Empower?3 工作站,四元梯度泵,2424 ELS 檢測器,自動(dòng)進(jìn)樣器和柱溫箱),均購自美國Waters 公司;8200 型超聲波清洗器(上海科導(dǎo)超聲儀器有限公司,功率為500 W,頻率為53 kHz);Milli-Q型超純水處理系統(tǒng)(美國Millipore 公司);XS105DU 型電子天平(瑞士Mettler 公司,精度為十萬分之一)。

    1.2 試藥

    三七皂苷R1對(duì)照品(批號(hào)為110745 -201318,純度為94.0%),人參皂苷Rg1對(duì)照品(批號(hào)為110703 -201530,純度為91.7%),人參皂苷Re 對(duì)照品(批號(hào)為110754 -201626,純度為97.4% ),人參皂苷Rb1對(duì)照品(批號(hào)為110704 -201424,純度為93.7%),人參皂苷Rd 對(duì)照品(批號(hào)為111818,純度為92.1%),膽酸對(duì)照品(批號(hào)為100078 -201415,純度為98.9%),豬去氧膽酸對(duì)照品(批號(hào)為100087 -200610,純度為99.0%),均購自中國食品藥品檢定研究院;頸舒顆粒(國藥集團(tuán)精方<安徽>藥業(yè)股份有限公司,批號(hào)分別為171202,171209,180631);三七、當(dāng)歸、川芎、紅花、天麻、肉桂、人工牛黃藥材(市售,經(jīng)泰州市食品藥品檢驗(yàn)所仇雅靜主任中藥師鑒定為正品);乙腈為色譜純(Fisher 公司);甲醇為分析純(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);水為超純水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 三七藥材中5 種成分含量測定

    2.1.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

    色譜柱:Waters XBridge C18柱(250 mm ×4.6 mm,3.5 μm);流動(dòng)相:A 為乙腈溶液,B 為水溶液,梯度洗脫,0 ~20 min 時(shí)20%A,20 ~45 min 時(shí)20%A ~46%A,45 ~55 min 時(shí)46%A ~55%A,55 ~60 min 時(shí)55%A,60 ~62 min 時(shí)55%A ~20%A,62 ~70 min 時(shí)20%A;流速:0.8 mL/min;柱溫:30 ℃;檢測波長:203 nm;進(jìn)樣量:10 μL。人參皂苷Rg1峰與人參皂苷Re 峰的分離度均大于1.5。

    2.1.2 溶液制備

    精密稱取三七皂苷R1對(duì)照品,人參皂苷Rg1,Re,Rb1,Rd 對(duì)照品適量,加甲醇制成每1 mL 含三七皂苷R10.40 mg、人參皂苷Rg10.52 mg、人參皂苷Re 0.16 mg、人參皂苷Rb10.79 mg、人參皂苷Rd 0.72 mg 的混合對(duì)照品溶液。取樣品,研細(xì),混勻,取2.0 g,精密稱定,置錐形瓶中,加入30 mL 乙醚,振搖提取2 h[2],過濾,濾渣揮干,精密量取40 mL 甲醇,稱定質(zhì)量,超聲處理(功率為250 W,33 kHz)30 min,放冷,再稱定質(zhì)量,用甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量,搖勻,過濾,蒸干,殘?jiān)?0 mL 水溶解,用水飽和正丁醇溶液萃取3 次,每次25 mL,合并正丁醇液,用水飽和正丁醇溶液洗滌2 次,每次25 mL,正丁醇液蒸干,殘?jiān)眉状既芙?,轉(zhuǎn)移至10 mL 容量瓶中,加甲醇至刻度,搖勻,濾過,即得供試品溶液。取缺三七藥材的其他藥材,按頸舒顆粒標(biāo)準(zhǔn)制法煎煮、濃縮為陰性樣品,按供試品溶液制備方法制備缺三七藥材的陰性對(duì)照品溶液。

    2.1.3 方法學(xué)考察[4]

    專屬性試驗(yàn):按擬訂色譜條件分別對(duì)2.1.2 項(xiàng)下3種溶液進(jìn)樣分析,記錄色譜圖,對(duì)照品溶液出峰順序?yàn)槿咴碥誖1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd。結(jié)果供試品溶液與對(duì)照品溶液色譜相應(yīng)峰保留時(shí)間一致,陰性對(duì)照無干擾,且各組分相鄰成分之間分離度均較好(R >1.5)。色譜圖見圖1。

    線性關(guān)系考察:取適量對(duì)照品,精密稱定,配成每1 mL含三七皂苷R10.74 mg、人參皂苷Rg12.62 mg、人參皂苷Re0.37mg、人參皂苷Rb12.75mg、人參皂苷Rd0.76mg的混合對(duì)照品溶液,稀釋2,3.33,5,10,20 倍[6],分別進(jìn)樣10μL,記錄峰面積,以對(duì)照品溶液質(zhì)量濃度(X)為橫坐標(biāo)、峰面積(Y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程。結(jié)果見表1。

    精密度試驗(yàn):取2.1.1 項(xiàng)下對(duì)照品混合溶液,連續(xù)進(jìn)樣6 次。結(jié)果三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd 色譜峰面積的RSD 分別為0.30%,0.47%,0.51%,0.40%,0.44%(n =6),表明儀器精密度良好。

    重復(fù)性試驗(yàn):取樣品(批號(hào)為171202)適量,精密稱定,平行制備供試品溶液6 份,依法測定含量。結(jié)果三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd 的平均含量分別為1.46,2.95,0.38,1.92,1.45 mg /g, RSD 分 別 為1.78% ,1.44% ,2.01% ,1.57%,1.67%(n =6),表明方法重復(fù)性良好。

    圖1 三七高效液相色譜圖

    表1 三七中5 種成分的線性關(guān)系考察結(jié)果

    穩(wěn)定性試驗(yàn):取樣品(批號(hào)為171202)適量,精密稱定,依法制備供試品溶液,分別于0,2,4,8,12,18,24 h時(shí)進(jìn)樣測定,記錄峰面積。結(jié)果三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd 峰面積的 RSD 分 別 為1.40% ,0.13% ,0.95% ,1.21% ,0.56%(n =7),表明供試品溶液在24 h 內(nèi)穩(wěn)定。

    加樣回收試驗(yàn):取已知含量的樣品(批號(hào)為171202),研細(xì),稱取6 份,每份1.0 g,精密稱定,加入混合對(duì)照品溶液(質(zhì)量濃度分別為三七皂苷R10.40 mg /mL、人參皂苷Rg10.52 mg/mL、人參皂苷Re 0.16 mg /mL、人參皂 苷Rb10.79 mg / mL、人 參 皂 苷Rd 0.71 mg / mL)2 mL,依法制備供試品溶液,定容至10 mL 容量瓶中,搖勻,即得。按擬訂色譜條件進(jìn)樣10 μL,測定峰面積,計(jì)算平均加樣回收率。結(jié)果見表2。

    2.1.4 樣品含量測定[10]

    取3 批樣品,對(duì)比2015 年版《中國藥典(一部)》與本研究中改進(jìn)的提取方法制備供試品溶液,按外標(biāo)法分別計(jì)算3 批樣品中5 種成分的含量。結(jié)果見表3。

    2.2 人工牛黃中膽酸、豬去氧膽酸含量測定

    2.2.1 色譜條件

    色譜柱:Agilent Poroshell 120 EC -C18柱(150 mm ×4.6 mm,2.7 μm);流動(dòng)相:A 為乙腈溶液,B 為0.2%甲酸溶液,梯度洗脫,0 ~7 min 時(shí)5%A,7 ~20 min 時(shí)5%A ~80%A,20 ~25min 時(shí)80%A ~90%A,25 ~30min 時(shí)90%A ~96%A;流速:0.8 mL/min;柱溫:25 ℃;檢測器增益:10;氣體壓力:40 psi;噴霧器模式:加熱;功率級(jí)別:65%;漂移管溫度:60 ℃;進(jìn)樣量:10 μL。

    2.2.2 溶液制備

    取膽酸、豬去氧膽酸對(duì)照品適量,精密稱定,加甲醇制成每1 mL 含膽酸0.89 mg、豬去氧膽酸0.68 mg 的混合對(duì)照品溶液。取樣品適量,研細(xì),取0.5 g,精密稱定,置具塞錐形瓶中,精密加入甲醇10 mL,超聲處理(功率為250 W,頻率為50 kHz)30 min,放冷,再稱定質(zhì)量,用甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,即得供試品溶液。取缺人工牛黃藥材的其他藥材,按頸舒顆粒標(biāo)準(zhǔn)制法煎煮、濃縮為陰性樣品,再按供試品溶液制備方法制備缺人工牛黃的陰性對(duì)照品溶液。

    表2 加樣回收試驗(yàn)結(jié)果(n =6)

    表3 3 批樣品中皂苷類成分含量測定結(jié)果(mg /g)

    圖2 人工牛黃高效液相色譜圖

    2.2.3 方法學(xué)考察

    專屬性試驗(yàn):按擬訂色譜條件分別對(duì)2.2.2 項(xiàng)下3種溶液進(jìn)樣分析,記錄色譜圖,對(duì)照品溶液出峰順序?yàn)槟懰?、豬去氧膽酸。結(jié)果供試品溶液與對(duì)照品溶液色譜相應(yīng)峰保留時(shí)間一致,陰性對(duì)照無干擾,且各組分相鄰成分之間分離度均大于1.5。色譜圖見圖2。

    線性關(guān)系考察:取2.2.2 項(xiàng)下對(duì)照品溶液進(jìn)行不同比例的稀釋,得系列線性對(duì)照品溶液,精密吸取各級(jí)對(duì)照品溶液各10 μL,按擬訂色譜條件注入液相色譜儀,測得峰面積,以進(jìn)樣量對(duì)數(shù)值(X)為橫坐標(biāo)、峰面積對(duì)數(shù)值(Y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程Y膽酸=8.744 510 4 X膽酸-6.353 103,r =0.999 9;Y豬去氧膽酸=7.101 810 4 X豬去氧膽酸+6.619 103,r =0.999 4。膽酸和豬去氧膽酸進(jìn)樣量對(duì)數(shù)值分別在1.94 ~19.45 μg 和1.00 ~9.97 μg 范圍內(nèi)與峰面積對(duì)數(shù)值線性關(guān)系良好。

    精密度試驗(yàn):取上述膽酸、豬去氧膽酸混合對(duì)照品溶液,連續(xù)進(jìn)樣6 次,記錄色譜峰面積。結(jié)果的RSD 分別為1.90%和1.35%(n =6),表明儀器精密度良好。

    重復(fù)性試驗(yàn):取樣品(批號(hào)為171202)適量,精密稱定,依法平行制備供試品溶液6 份,按擬訂色譜條件測定。結(jié)果膽酸和豬去氧膽酸平均含量分別為11.63 mg/g,7.67 mg/g,RSD 分別為0.29%和1.27%(n =6),表明方法重復(fù)性良好。

    穩(wěn)定性試驗(yàn):取樣品(批號(hào)為171202)適量,精密稱定,依法制備供試品溶液,分別于0,2,4,6,8,10,12 h時(shí)進(jìn)樣,記錄峰面積。結(jié)果膽酸、豬去氧膽酸的RSD 分別為1.89%和1.92% (n =7),表明供試品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定。

    加樣回收試驗(yàn):取已知含量的樣品(批號(hào)為171202),研細(xì),稱取6 份,每份0.25 g,精密稱定,加入(膽酸質(zhì)量濃度為0.89 mg/mL、豬去氧膽酸質(zhì)量濃度為0.68 mg/mL)混合對(duì)照品溶液2 mL,依法制備供試品溶液,定容至10 mL 容量瓶中,搖勻,按擬訂色譜條件進(jìn)樣10 μL,測定峰面積,計(jì)算回收率。結(jié)果見表4。

    表4 加樣回收試驗(yàn)結(jié)果(n =6)

    2.2.4 樣品含量測定

    取3 批樣品,依法制備供試品溶液,采用HPLC -蒸發(fā)光散射檢測器(ELSD)法和HPLC-紫外可見分光光度(UV)法分別按改進(jìn)方法和2015 年版《中國藥典(一部)》方法測定樣品中有效成分的含量。結(jié)果見表5。

    表5 3 批樣品膽酸、豬去氧膽酸含量(mg /g)

    3 討論

    3.1 三七藥材前處理考察

    曾考察甲醇超聲、乙醚脫脂甲醇超聲、乙醚脫脂甲醇超聲再濃縮、乙醚脫脂甲醇超聲后正丁醇萃取4 種前處理方法。結(jié)果表明,經(jīng)過乙醚洗滌、甲醇提取、正丁醇萃取、蒸干定容等步驟,溶劑峰減小,皂苷成分出峰明顯,分離度高,峰型較好,且雜質(zhì)峰較少。

    2015 年版《中國藥典(一部)》中三七含量測定項(xiàng)前處理(采用乙醚放置12 h,甲醇超聲提?。?,既浪費(fèi)時(shí)間,又不能充分提取三七中皂苷類活性成分;改進(jìn)后采用乙醚振搖提取,甲醇超聲提取、正丁醇萃取,既節(jié)約時(shí)間,又能提高活性成分的提取率。

    3.2 人工牛黃藥材前處理考察

    參考2015 年版《中國藥典(一部)》中頸舒顆粒含量測定項(xiàng)-人工牛黃,采用HPLC -UV 法,乙腈-0.2%磷酸水溶液(35 ∶65,V/ V),等度洗脫,色譜峰出峰快,且相應(yīng)低;考慮到膽酸、豬去氧膽酸紫外吸收均為末端吸收,于紫外波長192 nm 檢測時(shí),靈敏度低。采用HPLC-ELSD 法,以乙腈-0.2%甲酸溶液為流動(dòng)相,梯度洗脫,基線穩(wěn)定,檢測的靈敏度更高。

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