重組人表皮生長因子聯(lián)合曲安奈德治療糜爛潰瘍性口腔黏膜病療效及安全性評價

李華英，戴樹新，張士龍，鄭領(lǐng)利，曹亞莉，李麗華

（1. 河北省正定縣人民醫(yī)院，河北 石家莊 050000； 2. 河北省正定縣燕趙醫(yī)院，河北 石家莊 050000；3. 河北省正定縣中醫(yī)院，河北 石家莊 050000）

口腔黏膜病為常見疾病，如口腔潰瘍、白塞綜合征、扁平苔蘚等炎癥性疾病，其中糜爛潰瘍性病變具有高發(fā)性[1]。患者口腔黏膜上皮的破損并逐步引發(fā)口腔黏膜組織的潰爛、缺損，甚至出現(xiàn)組織壞死、痂皮及膿液等癥狀[2]，會出現(xiàn)疼痛不適感，影響語言交流、飲食等可能在患者口腔致病微生物的影響下出現(xiàn)感染，進一步加重危害[3]。因此，應(yīng)縮短糜爛潰瘍性口腔黏膜病給患者帶來的不適感、給予加速創(chuàng)面愈合等治療。但目前尚無特效治療方法，臨床常用曲安奈德、依沙吖啶等抗炎、抗過敏及其他對癥治療，對于患者黏膜潰瘍面的愈合促進效果較一般，難以在短時間內(nèi)獲得創(chuàng)面愈合[4－5]。重組人表皮生長因子是一種內(nèi)源性生長因子，在體內(nèi)體外均有著較強的促進組織細(xì)胞增殖分裂和生長作用，在皮膚創(chuàng)面修復(fù)中發(fā)揮重要作用，廣泛用于皮膚燙傷、燒傷等創(chuàng)面的治療，效果良好[6]。本研究中探討了重組人表皮生長因子聯(lián)合曲安奈德治療糜爛潰瘍性口腔黏膜的療效及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)診斷確診為口腔黏膜疾??；疾病分型為糜爛潰瘍性；對本研究中所用治療藥物無嚴(yán)重過敏反應(yīng)和禁忌證；均嚴(yán)格按本研究中的治療方案服用藥物；患者簽訂知情同意書，研究方案符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》中的倫理學(xué)要求。

排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)牙齦牙周黏膜的病變；入組前已服用類似治療藥物影響本研究療效判斷；嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全；妊娠期、哺乳期，自身免疫性疾病、惡性腫瘤疾病及其他炎癥性疾??；精神狀態(tài)異常；中途退出本研究；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2017 年1 月至2019 年1 月收治的糜爛潰瘍性口腔黏膜病患者106 例，按入院先后順序編號，奇數(shù)號患者納入觀察組，偶數(shù)號患者納入對照組，各53 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝53）

1.2 方法

治療前對兩組患者的糜爛潰瘍黏膜處進行清創(chuàng)和消毒。對照組患者給予曲安奈德注射液（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021604，規(guī)格為每支1 mL ∶40 mg）1 mL ＋利多卡因注射液（天津金耀氨基酸有限公司，國藥準(zhǔn)字H12021000，規(guī)格為每支5 mL ∶0.1 g）2 mL 在潰瘍黏膜下層進行點狀注射給藥，每日1 次。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者加用重組人表皮生長因子凝膠（桂林華諾威基因藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字S20020112，規(guī)格為每支10 萬IU ＜200 μg ＞）在潰瘍黏膜創(chuàng)面進行適量涂抹，每日3 次。兩組患者均連續(xù)治療1 周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效判定：顯效，糜爛、潰瘍、疼痛等癥狀逐漸消失，潰瘍黏膜處在1 周內(nèi)愈合；有效，口腔黏膜糜爛或潰瘍面積有明顯縮小，潰瘍黏膜在2 周內(nèi)愈合；無效，口腔黏膜的潰瘍創(chuàng)面無減退，患者潰瘍創(chuàng)面在2 周內(nèi)未完全愈合?？傆行В斤@效＋有效。

觀察指標(biāo)：觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，記錄潰瘍性口腔黏膜病愈合時間。分別于治療開始前1 d、治療結(jié)束后1 d 采集患者的空腹靜脈血各3 mL，置抗凝管中，采用SH－318KR 型高速離心機（常州萬合儀器制造有限公司）進行離心，5 000 r／min，離心半徑10 cm，離心10 min 后分離得血清樣本，采用放射免疫分析法（RIA）法，采用KS7041505 型放射免疫分析儀（美國雅培公司）及檢測試劑盒(上海羅氏診斷試劑公司)，檢測患者血清中轉(zhuǎn)化生長因子－β1（TGF－β1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）水平。采用Attune NxT型多功能流式細(xì)胞儀（美國Thermo Fisher Scientific 公司）檢測免疫功能指標(biāo)CD3＋，CD4＋，CD8＋細(xì)胞的陽性率，并計算CD4＋／CD8＋。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Statistics 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以± s 表示，行t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表4。觀察組和對照組愈合時間分別為（7.19 ±3.97）d 和（10.38 ±3.86）d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義( t ＝3.274，P ＝0.001)。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n ＝53]

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n ＝53]

表4 兩組患者生長因子水平和免疫功能指標(biāo)比較（± s，n ＝53）

表4 兩組患者生長因子水平和免疫功能指標(biāo)比較（± s，n ＝53）

注：與本組治療前比較， P ＜0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值TGF－ 1（ng／L） VEGF（ g／L） bFGF（ g／L） CD3＋（%） CD4＋（%） CD8＋（%） CD4＋／CD8＋治療前6.09±1.53 6.37±1.41 0.980 0.329治療后13.90±3.62 11.02±3.54 4.141 0.000治療前18.30±4.12 17.45±4.90 0.967 0.336治療后42.39±6.02 37.92±6.03 3.819 0.000治療前8.98±2.01 8.29±2.12 1.719 0.088治療后29.22±4.24 25.01±3.91 5.314 0.000治療前46.97±5.98 47.60±5.76 0.552 0.582治療后56.87±6.02 52.63±5.82 3.686 0.000治療前48.33±5.12 47.90±5.21 0.429 0.669治療后54.39±5.71 51.58±5.32 2.621 0.010治療前32.24±3.65 32.79±3.85 0.755 0.452治療后28.02±3.09 30.80±3.01 4.692 0.000治療前1.50±0.16 1.46±0.15 1.328 0.187治療后1.82±0.21 1.70±0.19 3.085 0.003

3 討論

糜爛潰瘍性口腔黏膜疾病為臨床常見口腔黏膜病變，發(fā)病原因多種多樣，主要與外因精神壓力、工作疲勞、睡眠不足、食欲刺激、免疫因素等有關(guān)。該病隨著病情的進展，逐步發(fā)展為潰爛、缺損、組織壞死、痂皮、膿液等，甚至有惡變可能[7]。目前，對于該病的治療尚缺乏特效方法，多數(shù)仍以緩解患者癥狀、促進黏膜創(chuàng)面愈合為主要治則。曲安奈德為臨床常糜爛潰瘍性口腔黏膜病的治療藥物，為強效糖皮質(zhì)激素，具有強大的抗炎作用和免疫抑制作用，通過降低炎性細(xì)胞水平，減少滲出和組胺物質(zhì)的釋放，進而發(fā)揮止痛和促進創(chuàng)面愈合的作用[8]。另外，本研究中采用病灶處黏膜下層的點狀注射給藥的方式，可避免藥物在血液中被代謝消除，更好地發(fā)揮局部作用；對照組患者給予曲安奈德治療，患者的總有效率大于70%，表明該方法具有一定療效，但仍有提高，患者的愈合時間仍較長，需要一種新的輔助藥物，以加速患者黏膜創(chuàng)面的快速愈合。

人表皮生長因子是一種機體內(nèi)源性生長因子，是由多個氨基酸分子組成的多肽類物質(zhì)，可通過促進靶細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換，加強細(xì)胞分裂增殖能力，促進表皮細(xì)胞的生長和修復(fù)[9]。重組人表皮生長因子是利用基因工程中的DNA 重組技術(shù)得到的一種外源性細(xì)胞生長因子，通過與表皮細(xì)胞的表皮生長因子受體結(jié)合，激活相應(yīng)的蛋白酶，加速蛋白質(zhì)的合成、潰瘍創(chuàng)面肉芽組織的生成和修復(fù)，縮短創(chuàng)面愈合時間[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者加用重組人表皮生長因子凝膠涂抹，療效顯著，表明重組人表皮生長因子對于口腔黏膜有較好的治療效果；觀察組創(chuàng)面愈合時間顯著縮短。重組人表皮生長因子有較強的促進創(chuàng)面組織生長和組織修復(fù)作用；另外，凝固狀態(tài)的凝膠能形成薄膜層，完全附著于潰瘍創(chuàng)面的外表面，起到封閉保護作用，營造相對潮濕低氧的環(huán)境，且避免了外來的各種致病菌的繁殖生長，有利于潰瘍面細(xì)胞因子的生長，加速潰瘍創(chuàng)面愈合[11]。

TGF －β1，VEGF，bFGF 等均為代表性的內(nèi)源性生長因子，其中TGF －β1對機體成纖維細(xì)胞具有較強的分化作用，在創(chuàng)面修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用；VEGF 是血管內(nèi)皮生長因子，有促進新生血管的形成，進而為創(chuàng)面肉芽組織的生長提供必要的養(yǎng)分[12]；bFGF 為成纖維細(xì)胞生長因子，其水平的升高對于成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞的增殖、分化有重要促進作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的TGF －β1，VEGF，bFGF 水平均明顯高于對照組患者，表明重組人表皮生長因子凝膠能直接促進機體生長因子水平的提升，進而發(fā)揮促創(chuàng)面愈合的效果。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的CD3＋和CD4＋細(xì)胞陽性率、CD4＋／CD8＋均高于對照組，但CD8＋細(xì)胞陽性率則低于對照組，表明重組人表皮生長因子能提高患者的免疫功能。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似，提示聯(lián)合用藥方案安全性較好。

綜上所述，重組人表皮生長因子聯(lián)合曲安奈德治療糜爛潰瘍性口腔黏膜病的療效顯著，能加速黏膜潰瘍愈合，改善各項生長因子水平，提高免疫功能，安全性較好。