心房顫動抗凝與復律時機的抉擇

崔犇 陳蕓霖 殷躍輝, 楊仙 楊敏 易鑫

(1.重慶醫(yī)科大學研究生院,重慶 400016;2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 400010)

心房顫動(房顫)是臨床中最常見的持續(xù)性心律失常之一。隨著全球人口壽命延長,房顫的發(fā)病率和患病率正不斷增加,為全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來沉重負擔,因此,不斷優(yōu)化房顫管理勢在必行。2020年ESC指南[1]率先提出采用“CC To ABC”管理路徑優(yōu)化房顫管理,即在確診房顫及房顫患者個體評估基礎(chǔ)之上,采用卒中預防、癥狀控制及合并癥和危險因素管理三位一體的綜合管理方案,其中以抗凝治療及癥狀控制中的復律治療最為關(guān)鍵。盡管近期指南對這部分內(nèi)容進行了更新,為臨床決策指明了更清晰的方向,但直至當前,房顫復律及抗凝的最佳時機尚不明確?，F(xiàn)回顧文獻,對此問題進行總結(jié),以饗讀者。

1 房顫復律的時機抉擇

1.1 早期或延遲復律

回顧現(xiàn)有研究,房顫復律時機大致可分為早期與延遲復律兩類。早期復律通常在心律失常癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)進行復律,延遲復律通常在抗凝治療后啟動。延遲復律中有一種特殊類型,即“等待觀察”策略,不需額外施加藥物及器械干預,僅觀察心臟是否可自行轉(zhuǎn)復,又稱為自發(fā)性復律。

過去的觀察性研究[2-5]表明,早期復律與延遲復律的成功率存在一定的差距,早期復律的成功率為85%～97%,而延遲復律的成功率較低,為66%～95%。在FinCV研究[3]中,2 868例患者因急性房顫發(fā)作共接受了6 906次電復律治療,其中398次復律失敗,復律成功率為94.2%。Hellman等[6]的研究表明,在房顫癥狀發(fā)生后24～48 h內(nèi)進行電復律治療的患者復律成功率最高,不良結(jié)局最少,在采用節(jié)律控制策略的患者中,延遲復律時間>48 h與不良結(jié)局風險增加相關(guān)。最近EAST-AFNET 4研究[7]也得到類似結(jié)論,與常規(guī)心率控制治療相比,早期復律具有較低的心血管結(jié)局風險。這可能是由于房顫發(fā)生時間較早,電重構(gòu)影響尚不嚴重,炎癥刺激較少,可逆性更好,更容易轉(zhuǎn)復為竇性心律,而房顫持續(xù)時間延長,可能會加重電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu),從而使心力衰竭、卒中和心肌梗死等心血管事件的發(fā)生率上升[6,8]。因此,復律的最佳時機似乎是房顫癥狀出現(xiàn)后的12～48 h。

值得注意的是,自發(fā)轉(zhuǎn)復竇性心律是房顫早期的常見現(xiàn)象。Pluymaekers等[9]評估了近期發(fā)作房顫且無持續(xù)性房顫病史的患者自發(fā)轉(zhuǎn)復的發(fā)生率,結(jié)果顯示4周內(nèi)基于“等待觀察”策略的延遲復律使患者恢復竇性心律的效果較早期復律相比無明顯差異,近69%的患者在48 h內(nèi)自行恢復了竇性心律。這表明僅采用心率控制治療的“等待觀察”策略幾乎可在所有符合條件的患者中迅速緩解癥狀,且生活質(zhì)量與早期復律組無明顯差異。根據(jù)當前研究[10-11],無潛在心血管疾病、年齡<60歲和房顫持續(xù)時間<24 h的患者中自發(fā)性復律更常見。

基于上述研究結(jié)果,“等待觀察”策略似乎也是一種合理的選擇,適用于癥狀輕微且相對健康的患者,他們最有可能發(fā)生自發(fā)轉(zhuǎn)復,不需額外的復律措施。對于反復發(fā)作房顫且癥狀耐受性良好的患者,可進行宣教并指導服用心率控制藥物,等待自發(fā)轉(zhuǎn)復為竇性心律。

1.2 復發(fā)高風險人群復律的時機抉擇

對于房顫復律時機的評估,還應考慮心律轉(zhuǎn)復后的綜合管理,其中一個方面就是對復律后房顫復發(fā)的預判。急性房顫復律后的早期復發(fā)率遠高于自發(fā)性復律,盡管使用抗心律失常藥治療,但約有一半患者在一年內(nèi)再次發(fā)生房顫[12]。根據(jù)既往的研究[13-15],心房內(nèi)異常電信號可能觸發(fā)短陣的房顫發(fā)作,通過電生理機制(“多子波”假說、單環(huán)折返激動及局灶驅(qū)動伴顫動樣傳導等)可能會維持房顫的持續(xù)性發(fā)作,引起心房發(fā)生電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu),導致心房纖維化,而心房纖維化又通過多種途徑參與房顫疾病的進展。這也解釋了為什么延遲復律后30 d內(nèi)房顫復發(fā)率比急性房顫早期復律更高。既往研究[3,6]中,早期復律后30 d內(nèi)房顫復發(fā)率為17.3%,而延遲復律后30 d內(nèi)房顫復發(fā)率為32.4%,房顫持續(xù)時間較短(48 h內(nèi))的患者復發(fā)的風險較低,而房顫持續(xù)時間>48 h是房顫復發(fā)的獨立預測因子(OR=1.38, 95%CI1.16～1.64,P<0.01)。AF-CVS評分依據(jù)5個臨床危險因素(30 d內(nèi)有房顫發(fā)作史、年齡、非首次房顫發(fā)作、心力衰竭和血管疾病史)來識別房顫復發(fā)的高風險人群,使用該評分可幫助臨床醫(yī)生為可能出現(xiàn)復律失敗和早期房顫復發(fā)的高?；颊咧贫ㄗ罴阎委煼桨竅16]。

越來越多的證據(jù)表明,復律前房顫持續(xù)的時間越長,房顫復發(fā)的可能性就越大。電復律前房顫持續(xù)時間是復律后房顫復發(fā)的重要預測因素[6,17]?，F(xiàn)有研究[18]顯示,復律前房顫持續(xù)時間<3周的患者,與復律前房顫持續(xù)時間更長的患者相比,1年內(nèi)房顫復發(fā)率更低(41.1% vs 57.9%,P<0.01),1年內(nèi)竇性心律的維持率更高(65.8% vs 51.3%,P<0.03)。X-VeRT試驗[19]也得到相似的結(jié)論,與住院后21～56 d接受延遲復律患者相比,接受早期(住院后<6 d)復律治療的患者在隨訪6周結(jié)束時竇性心律的維持率為67%。由此可見,早期復律獲益可能更大。

1.3 卒中高風險人群復律的時機抉擇

房顫可引起心力衰竭、血栓栓塞和心肌梗死等多種并發(fā)癥。其中血栓栓塞事件最常見,缺血性腦卒中是房顫最嚴重的并發(fā)癥之一,也是預防房顫相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)鍵。因此對復律后卒中風險的考量至關(guān)重要。

未進行抗凝治療的急性房顫患者復律后,血栓栓塞事件的發(fā)生率<0.9%,大多數(shù)腦卒中發(fā)生在復律后的第1周[20]。房顫發(fā)作后12 h內(nèi)進行復律,血栓栓塞風險較低(0.3%),而房顫發(fā)作12～48 h內(nèi)進行復律,風險是前者的4倍[21]。因此,未接受持續(xù)抗凝治療的低風險(CHA2DS2-VASc評分低)患者應在房顫發(fā)作12 h內(nèi)進行復律,將血栓栓塞的風險降至最低。對于長期接受抗凝治療(CHA2DS2-VASc評分高)的患者,早期(<48 h)復律后發(fā)生血栓栓塞的風險較低,FinCV研究[3]中為0.1%。因此,對于長期口服抗凝藥物的患者,應在房顫發(fā)作后48 h內(nèi)進行早期復律。

對房顫持續(xù)時間不定或抗凝療程不足的患者,延遲復律可能是最佳選擇,在延遲復律之前需進行3周的有效抗凝,或行經(jīng)食管超聲心動圖檢查排除心腔內(nèi)血栓。經(jīng)食管超聲心動圖檢查的缺點是它僅能檢測左心房或左心耳內(nèi)原有的血栓,不能預防復律后心房頓抑期形成的血栓。并且經(jīng)食管超聲心動圖檢查并不能完全檢測出心腔內(nèi)血栓,所以抗凝治療仍是關(guān)鍵,對卒中高危人群應盡早進行抗凝治療[22]。只有低風險患者在房顫發(fā)作后12 h內(nèi),才可在無抗凝治療的情況下進行早期復律。

2 房顫抗凝的時機抉擇

目前2020 ESC指南[1]推薦房顫抗凝時機的“前三后四”原則被廣泛應用于臨床,但關(guān)于早期復律患者抗凝治療的最短時間窗仍有爭議。2020 ESC指南[1]指出,在復律前應進行3周的抗凝治療,但當急性房顫發(fā)作需早期復律時,抗凝的時機選擇尚無充足的循證證據(jù)。美國心臟協(xié)會、美國心臟病學會以及CHEST指南[23]均建議在復律前接受靜脈抗凝治療,但未就復律前的用藥時間節(jié)點提出建議。歐洲心律學會指南[1]提出應盡快啟動肝素或口服直接凝血酶抑制劑進行抗凝治療,建議復律前至少4 h口服,而另一項研究要求在復律前至少24 h進行抗凝[24]。目前關(guān)于復律前抗凝治療的最短時間窗尚無定論,評估復律前抗凝治療最佳時機的數(shù)據(jù)有限且不一致。在缺乏高水平研究證據(jù)的情況下,對不同藥物(例如達比加群和利伐沙班等)的藥理特性及藥代動力學進行評估是當前研究的重點,包括藥物半衰期、給藥濃度及速度、達到藥物穩(wěn)態(tài)的時間和藥物累積效應等方面。在標準劑量下,復律前至少48～72 h給予達比加群和阿哌沙班,在復律后至少2 h給予艾多沙班,以及在復律前至少4 h給予利伐沙班是合理的。在負荷劑量下,阿哌沙班可在復律前至少2 h服用[25]。

除了抗凝時機,有效抗凝也至關(guān)重要。尤其是復律后的第1天,因為復律后發(fā)生心房頓抑,處于心肌易損期,患者卒中的風險最高,此時連續(xù)性抗凝治療十分關(guān)鍵。成功的心律轉(zhuǎn)復可能給患者造成安全假象,從而導致抗凝治療中斷。卒中風險增加與抗凝劑使用減少之間存在很強的相關(guān)性,所以患者對抗凝藥物的依從性在這一時期尤為重要。Hellman等[26]在復律治療后3周內(nèi)觀察到約1/4的患者凝血酶原國際標準化比值不達標,與規(guī)律抗凝治療且國際標準化比值達標的患者相比,其血栓栓塞事件風險升高 (1.7% vs 0.3%,P=0.03)。所以規(guī)律抗凝治療至關(guān)重要,甚至可推測在復律后早期血栓栓塞事件的發(fā)生率高,所以適當加強抗凝治療可能也是合理的。

3 目前研究所存在的問題

目前對于房顫患者選擇早期復律還是延遲復律尚未達成共識。根據(jù)現(xiàn)有的研究,早期復律可盡早消除癥狀,預防并發(fā)癥(如心力衰竭、暈厥和腦血管缺血事件等)。此外,早期藥物復律策略既可測試抗心律失常藥的安全性和有效性,還可提高患者對心律失常治療的滿意度[27-28]。然而,早期復律也有弊端,如EAST-AFNET 4研究[7],雖然證明了早期復律的臨床獲益,但也帶來了節(jié)律控制治療相關(guān)的不良事件問題,而且該研究僅納入了早期房顫患者,因此結(jié)果可能無法推廣到延遲復律的患者。此外,關(guān)于早期復律的相關(guān)研究仍存在一些局限性,如一項回顧性研究[3],由臨床醫(yī)生記錄的房顫復律及隨訪的數(shù)據(jù)可能存在一定的偏倚,由于無癥狀房顫患者的存在,房顫持續(xù)時間無法確定,故其復發(fā)率可能會被低估。還有研究[6]因納入人群來自不同隊列,可能存在不同研究隊列間患者臨床特征的異質(zhì)性大的問題,從而影響研究結(jié)論的可靠性。

在近期研究中,“等待觀察”策略已被證明可避免過度的復律程序,并減少急診室就診的時間。其次,自發(fā)性復律可避免將陣發(fā)性房顫誤診為持續(xù)性房顫,從而影響心律控制策略的選擇。但延遲復律加重了患者的不適感,導致患者生活質(zhì)量在等待觀察期內(nèi)下降,也可能導致治療延誤,使房顫的處理流程復雜化。此外,多數(shù)自發(fā)轉(zhuǎn)復竇性心律的研究[9,29]未評估安全性問題。在不同的研究[30]中,自發(fā)轉(zhuǎn)復竇性心律的發(fā)生率差異較大,這可能與觀察持續(xù)時間、納入和排除標準以及預測模型中使用的變量存在差異有關(guān)。在近期發(fā)病的房顫患者中,采用“等待觀察”治療和延遲復律治療的患者常會自發(fā)轉(zhuǎn)復為竇性心律,大大減少了電復律或藥物復律的需要。事實上,與接受早期復律治療的患者相比,那些接受延遲復律治療的患者需定期到門診隨訪檢查心率,增加了就診次數(shù)。因此,延遲復律策略在許多資源有限的醫(yī)院可能無法實現(xiàn)[27-28]。

關(guān)于抗凝時機的選擇,目前相關(guān)的高水平研究證據(jù)甚少,根據(jù)現(xiàn)有研究僅能從各個藥物藥理機制的層面去闡述。如達比加群藥物累積效應最大,應在復律前至少48～72 h內(nèi)給藥,在復律前達到穩(wěn)態(tài)濃度[31]。而利伐沙班幾乎無累積效應,因此可在首次給藥至少4 h后進行復律[32]。此外,這些研究也有局限性,如研究人群主要是長期抗凝治療的患者,而接受3周抗凝治療的患者數(shù)據(jù)有限。小樣本人群、抗凝時間、患者人群、研究設(shè)計以及對照藥物不同等混雜因素均對試驗結(jié)果產(chǎn)生一定的影響[31-34]。關(guān)于抗凝治療的安全性,雖然現(xiàn)有的觀察性隊列研究[35-36]似乎表明了相較于傳統(tǒng)抗凝藥物,新型口服抗凝藥物的有效性和安全性有所提高,但許多臨床醫(yī)師仍不確定有效抗凝所需的最低劑量,而抗凝不足很可能導致血栓栓塞并發(fā)癥的出現(xiàn),因此關(guān)于房顫的抗凝治療還需更深入的研究。

4 總結(jié)與展望

綜上所述,復律的時機和成功率應與復律的安全性進行權(quán)衡,在復律之前,應評估復律成功后早期復發(fā)的風險。有效抗凝是房顫治療中的關(guān)鍵環(huán)節(jié),特別是在復律后的早期,可預防大多數(shù)血栓栓塞并發(fā)癥,使用新型口服抗凝藥物因其起效快,副作用小,無需進行常規(guī)的凝血監(jiān)測,相較傳統(tǒng)抗凝藥物具有更大的優(yōu)勢,對急性房顫復律前的抗凝治療尚無定論。目前的研究表明,在大多數(shù)患者中,心律失常癥狀發(fā)生后12～48 h內(nèi)是復律治療的最佳時機,急性復律僅可用于低?；颊?且最好在房顫癥狀發(fā)生后12 h內(nèi)進行,自發(fā)性復律在心律失常發(fā)生后早期較常見,“等待觀察”策略對那些無潛在心血管疾病、年齡<60歲和新發(fā)房顫的患者或許是更好的選擇。與延遲復律相比,早期復律的心血管事件風險更低,優(yōu)勢越來越大,但房顫復律和抗凝的時機選擇仍有待進一步研究。隨著科技水平日益發(fā)展,相關(guān)研究不斷深入,未來可能出現(xiàn)更好和全新的復律手段。