鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑對(duì)心律失常影響的研究進(jìn)展

李少杰 蘇康康 王震 谷劍,,3 陳淑霞,,3

(1.河北北方學(xué)院研究生院,河北 張家口 075000;2.河北醫(yī)科大學(xué)研究生院,河北 石家莊 050017;3.河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,河北 石家莊 050051)

心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)是2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)和心力衰竭(heart failure,HF)患者死亡的主要原因[1-2]。大多數(shù)SCD的發(fā)生與心律失常有關(guān),特別是室性心律失常(ventricular arrhythmia,VA)。HF患者發(fā)生VA的機(jī)制復(fù)雜,心室重塑和電重構(gòu)是其發(fā)病的主要病理生理基礎(chǔ)。此外,HF患者交感神經(jīng)激活,鉀、鈉和鈣通道等非選擇性陽離子通道的激活和鈣載體、連接蛋白表達(dá)、參與動(dòng)作電位的蛋白改變都會(huì)引起VA[3]。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)是近年來新型口服降糖藥物,其通過抑制腎近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收,增加尿糖的排泄從而發(fā)揮降糖作用[4]。SLGT2i除了降糖作用外,還具有強(qiáng)大的心血管益處。近年有研究[5-7]相繼證實(shí)SGLT2i可降低T2DM患者心血管原因死亡率和因HF再住院率。有研究[8-9]發(fā)現(xiàn)SGLT2i也有抗心律失常的作用。SGLT2i可能通過多種機(jī)制發(fā)揮其心血管保護(hù)作用,包括改善心室重塑和心肌纖維化、減輕炎癥和氧化應(yīng)激、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮和調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞能量代謝[10]。這些心臟保護(hù)機(jī)制與SCD及VA的病理生理機(jī)制部分相同,提示SGLT2i可能通過上述機(jī)制影響心律失常的發(fā)生,但目前對(duì)SGLT2i抗心律失常作用知之甚少。現(xiàn)總結(jié)SGLT2i對(duì)心律失常影響的最新臨床證據(jù)及可能的作用機(jī)制,為心律失常的防治提供新方向。

1 T2DM、HF與心律失常

T2DM和HF都是心律失常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,大大增加了心律失常的發(fā)生,特別是增加VA的發(fā)生。同時(shí)二者相互影響,最終導(dǎo)致患者病情惡化[11-12]。HF患者中VA患病率隨HF的惡化程度加重而增加,左室射血分?jǐn)?shù)降低會(huì)使晚期HF患者VA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[13-14]。有研究[15]表明HF患者前后負(fù)荷增加,心肌纖維化、心肌肥厚和機(jī)械牽拉會(huì)引起心肌細(xì)胞自律性增加,影響心室復(fù)極,導(dǎo)致折返環(huán)形成。同時(shí)交感神經(jīng)興奮會(huì)影響細(xì)胞膜內(nèi)外Na+-Ca2+交換,細(xì)胞膜電生理活動(dòng)改變都會(huì)導(dǎo)致VA。有研究[16]表明T2DM患者會(huì)出現(xiàn)心肌細(xì)胞功能障礙、心室重塑和電生理改變,引起心室復(fù)極時(shí)間延長,增加VA和SCD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[17]表明T2DM易發(fā)生VA也可能與T2DM激活氧化應(yīng)激和炎癥因子水平升高有關(guān)。T2DM作為HF患者常見的合并癥,增加了VA的易感性[18]。SGLT2i同時(shí)具有治療T2DM和HF的作用,可改善T2DM和HF患者的心室重塑和心肌纖維化[19],或可成為新型抗心律失常藥,以減少VA及SCD的發(fā)生。

2 SGLT2i對(duì)VA影響的臨床證據(jù)

射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者中有40%～45%發(fā)生SCD[20]。無論是否合并T2DM,SGLT2i均可降低HF患者再住院率及SCD發(fā)生率[21]。目前臨床上常用的SGLT2i有達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈。DAPA-HF研究[22]對(duì)達(dá)格列凈在HFrEF患者中VA和SCD發(fā)生率的影響進(jìn)行了亞組分析,結(jié)果表明與安慰劑相比,達(dá)格列凈可降低HFrEF患者SCD發(fā)生率(HR=0.79,95%CI0.63～0.99,P=0.037),達(dá)格列凈組較安慰劑組VA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低(HR=0.77,95%CI0.62～0.97,P=0.025)。一項(xiàng)研究[23]觀察了T2DM患者應(yīng)用達(dá)格列凈的療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)19例患者使用達(dá)格列凈2周后,出現(xiàn)了早期抗心律失常的療效。隨后在一項(xiàng)薈萃分析中,Sfairopoulos等[24]分析了SGLT2i對(duì)T2DM和HF患者VA及SCD發(fā)生率的影響,發(fā)現(xiàn)SGLT2i并未降低VA(RR=0.84,95%CI0.66～1.06,P=0.14)及SCD(RR=0.74,95%CI0.50～1.08,P=0.12)的發(fā)生率。在另一項(xiàng)薈萃分析中,Fernandes等[9]納入34項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),除1項(xiàng)試驗(yàn)患者為單純的HF患者外,其余試驗(yàn)患者均合并T2DM。在總計(jì)63 166例患者中,有35 883例患者(56.8%)接受SGLT2i治療,結(jié)果顯示SGLT2i使T2DM患者SCD事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低28%(OR=0.72,95%CI0.54～0.97,P=0.03),然而SGLT2i組和安慰劑組的VA發(fā)生率無顯著差異。這兩項(xiàng)薈萃分析與DAPA-HF研究得到了不同的結(jié)果,可能與薈萃分析納入人群異質(zhì)性大、納入HFrEF患者較少且缺乏患者植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)相關(guān)數(shù)據(jù)有關(guān)。此外,納入研究的VA常被歸類為嚴(yán)重不良心血管事件,沒有任何研究對(duì)VA事件進(jìn)行單獨(dú)統(tǒng)計(jì)且中位隨訪時(shí)間較短,從而導(dǎo)致報(bào)告偏差。同時(shí),部分HF患者需接受ICD或心臟再同步化治療,以預(yù)防SCD及VA的發(fā)生。由于ICD存在與否可能是影響SGLT2i抗心律失常的混雜因素,已有研究[25]開始觀察SGLT2i對(duì)T2DM和ICD患者VA發(fā)生的影響,其結(jié)果將有助于進(jìn)一步明確在不同患者中的療效。然而,目前尚缺乏SGLT2i在心律失?；颊咧械闹苯幼C據(jù),因此未來關(guān)于SGLT2i對(duì)接受ICD或心臟再同步化治療的HF患者的VA影響仍有待進(jìn)一步探索。

3 SGLT2i對(duì)VA影響可能的作用機(jī)制

3.1 改善心室重塑

心室重塑和電重構(gòu)是VA形成的重要病理生理基礎(chǔ)。重構(gòu)心肌的電生理改變導(dǎo)致局部電不均一性,容易產(chǎn)生折返、觸發(fā)活動(dòng)及異常的自律性,導(dǎo)致VA發(fā)生[26]。折返是快速性心律失常最常見的發(fā)生機(jī)制。產(chǎn)生折返的基本條件是傳導(dǎo)異常,心臟兩個(gè)或多個(gè)部位相互連接形成一個(gè)閉合環(huán),其中一條通道發(fā)生單向傳導(dǎo)阻滯,易使折返沖動(dòng)在環(huán)內(nèi)反復(fù)循環(huán),產(chǎn)生持續(xù)而快速的心律失常[27]。HF患者發(fā)生心肌纖維化會(huì)阻滯興奮傳導(dǎo)[28],額外的刺激可沿著折返環(huán)反復(fù)激動(dòng)心室,可能產(chǎn)生致命性心律失常。Linhart等[29]研究證實(shí)VA發(fā)生與心室重塑和心肌纖維化有關(guān),因此逆轉(zhuǎn)心室重塑可能會(huì)減少VA發(fā)生。血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)心室重塑的大鼠模型研究[30]表明,SGLT2i通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號(hào)傳導(dǎo)可改善血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的病理性心室重塑。同時(shí),心室收縮和電活動(dòng)需要能量供應(yīng)。Santos-Gallego等[31]在對(duì)結(jié)扎前降支致HF豬模型的研究中報(bào)道,SGLT2i可減少心肌對(duì)葡萄糖的利用,增加酮體、游離脂肪酸和支鏈氨基酸的攝取利用,從而改變心肌能量代謝方式,改善左心室重塑。這可能是SGLT2i抗心律失常的作用機(jī)制之一。

3.2 改善心肌電生理

HF患者的心肌長期缺血缺氧,心肌纖維化導(dǎo)致電傳導(dǎo)能力下降、心室異常去極化以及QRS波群時(shí)限延長,易引起SCD和VA的發(fā)生[32]。校正的QT間期和QT離散度能反映心室肌細(xì)胞復(fù)極的同步性和電穩(wěn)定性,二者增加預(yù)示易產(chǎn)生多發(fā)性折返激動(dòng)。QT間期和QT離散度的增加是發(fā)生惡性VA的重要危險(xiǎn)因素[33]。在高脂飼養(yǎng)的代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)小鼠模型的研究[34]中發(fā)現(xiàn),與MS組相比,恩格列凈治療組心電圖QT間期明顯縮短[(50.00±2.62)ms vs (57.06±3.43)ms,P=0.011],且通過免疫組化法發(fā)現(xiàn)恩格列凈治療的MS小鼠連接蛋白表達(dá)下調(diào),表明SGLT2i可能通過下調(diào)連接蛋白起到抗心律失常作用。?zgür Bar等[35]在恩格列凈對(duì)索他洛爾誘導(dǎo)的QT間期延長小鼠模型的心臟保護(hù)作用研究中顯示,與索他洛爾組相比,恩格列凈組治療2 h后QT 間期[(83.7±6.8)ms vs (123.5±7.7)ms,P<0.001]、T 波持續(xù)時(shí)間[(50.6±4.9)ms vs (65.2±7.0)ms,P=0.002]和QT間期 [(176.1±11.6)ms vs (231.6±22.1)ms,P<0.001]均有明顯縮短。此外,低血糖是降糖藥物常見的且可能危及生命的副作用之一,特別是使用胰島素和磺脲類藥物常會(huì)導(dǎo)致惡性心律失常的發(fā)生[36]。其原因在于使用降糖藥物后出現(xiàn)低血糖會(huì)使QT間期延長[37],從而增加VA及SCD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2i不同于其他降糖藥物,通常不會(huì)引起低血糖,這可能是SGLT2i預(yù)防VA發(fā)生的另一機(jī)制。目前觀察到的SGLT2i對(duì)QT間期的影響多集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn),后續(xù)有必要進(jìn)行SGLT2i對(duì)HF患者QT間期影響的臨床研究,同時(shí)還需進(jìn)一步研究證實(shí) SGLT2i縮短QT間期與其較低的低血糖發(fā)生率之間的相關(guān)性。

3.3 平衡鈉鈣離子紊亂

心肌細(xì)胞內(nèi)外Na+-Ca2+交換對(duì)正常心臟興奮-收縮耦聯(lián)、心率調(diào)整、心肌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和能量代謝具有重要意義。鈉鈣離子紊亂會(huì)使膜電位改變進(jìn)而導(dǎo)致心室復(fù)極延長及晚后除極等觸發(fā)活動(dòng)出現(xiàn),從而誘發(fā)VA等惡性心律失常的發(fā)生[38]。當(dāng)心肌缺血缺氧時(shí)會(huì)激活Na+-H+交換體(Na+-H+exchanger,NHE),NHE驅(qū)使Na+進(jìn)入心肌細(xì)胞以換取H+流出,Na+進(jìn)入胞內(nèi)驅(qū)動(dòng)Ca2+通過Na+-Ca2+交換體進(jìn)入胞漿內(nèi),導(dǎo)致胞漿和線粒體Ca2+超載,引起線粒體功能障礙,導(dǎo)致VA的發(fā)生[39]。同時(shí),Ca2+超載促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+/鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ(calmodulin-dependent protein kinaseⅡ,CaMKⅡ)活性增強(qiáng),從而磷酸化蘭尼堿受體 2等一些 Ca2+處理蛋白,加速Ca2+從肌質(zhì)網(wǎng)泄漏,破壞Ca2+穩(wěn)態(tài),形成惡性循環(huán)[40]。Ye等[41]研究顯示達(dá)格列凈可增加腺苷酸活化蛋白的活性,降低心肌成纖維細(xì)胞中NHE-1的mRNA表達(dá)。此外,恩格列凈還可降低CaMKⅡ活性以及CaMKⅡ依賴的肌質(zhì)網(wǎng)鈣泄漏,從而提高人和HF小鼠心肌細(xì)胞對(duì)Ca2+的處理能力和心肌收縮能力[42]。因此維持細(xì)胞內(nèi)外鈉鈣離子的正常交換可能會(huì)預(yù)防心律失常的發(fā)生。正常動(dòng)作電位的0期由Na+的快速內(nèi)流產(chǎn)生,之后內(nèi)向和外向離子流基本保持平衡狀態(tài),形成動(dòng)作電位的平臺(tái)期。平臺(tái)期的內(nèi)向離子流中有緩慢而微小的Na+內(nèi)流,稱為晚期鈉電流(late sodium current,late-INa)。正常情況下這種late-INa為0期峰鈉電流的0.1%,但在病理情況下,這種late-INa增強(qiáng),形成早后除極和晚后除極電位,易誘發(fā)心律失常[43],因此抑制late-INa成為抗心律失常的靶點(diǎn)。也有證據(jù)表明SGLT2i可能通過抑制late-INa來發(fā)揮抗心律失常作用。Lee等[44]研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈可顯著減少鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型心肌細(xì)胞活性氧含量,抑制late-INa和Na+-H+交換電流。有研究[45]發(fā)現(xiàn)恩格列凈不僅抑制小鼠心肌細(xì)胞的late-INa,同時(shí)還降低late-INa活化劑藜蘆醇誘導(dǎo)的自發(fā)鈣瞬變的發(fā)生率,其作用的心臟鈉通道靶點(diǎn)與雷諾嗪和利多卡因相同。許多抗心律失常藥如雷諾嗪和利多卡因都可作用于late-INa,但這些藥物在抑制late-INa的同時(shí)也作用于其他離子流,產(chǎn)生致心律失常的副作用,因此臨床上迫切需開發(fā)抑制late-INa作用更強(qiáng)且副作用較少的的新型藥物。SGLT2i與利多卡因等抗心律失常藥有著相同的作用靶點(diǎn),都能抑制late-INa,這意味著SGLT2i在減少心律失常發(fā)生方面存在巨大潛力,SGLT2i有望成為新一代抗心律失常藥。但由于目前的臨床證據(jù)不足,未來有必要進(jìn)一步研究SGLT2i對(duì)動(dòng)作電位其他離子通道的影響,以證實(shí)SGLT2i在治療心律失常方面的益處。

3.4 其他可能機(jī)制

心外膜脂肪組織能分泌脂肪因子,影響心肌細(xì)胞離子通道表達(dá)水平,可能會(huì)對(duì)心律失常產(chǎn)生一定影響。Jhuo等[46]的研究采用細(xì)胞膜片鉗技術(shù)測(cè)定MS小鼠模型心肌細(xì)胞延遲整流鉀電流(delayed rectifier potassium current,Ik)和L型鈣通道電流(L-type calcium channel current,ICaL),結(jié)果發(fā)現(xiàn)MS小鼠脂肪因子抑制Ik,增強(qiáng)ICaL。使用恩格列凈治療后心包脂肪組織產(chǎn)生脂肪因子,可改善MS小鼠心肌細(xì)胞上述離子失衡,從而降低VA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外,Durak等[47]對(duì)高碳水化合物誘導(dǎo)的MS大鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),達(dá)格列凈通過減少線粒體活性氧生成,改變大鼠心肌細(xì)胞線粒體融合蛋白1和2以及線粒體分裂蛋白1的表達(dá)水平,減輕線粒體氧化應(yīng)激,恢復(fù)正常線粒體膜電位,增加大鼠心肌細(xì)胞的電壓門控性鈉電流,從而逆轉(zhuǎn)復(fù)極延長。此外,超重和肥胖與心律失常的發(fā)生密切相關(guān)[48],因此減重可能是預(yù)防心律失常發(fā)生的一種手段。SGLT2i能通過增加尿糖排泄減輕體重[49]。SGLT2i在減重的同時(shí)可降低心臟的前后負(fù)荷,減重與降低心臟負(fù)荷二者協(xié)同作用可能會(huì)改善心肌收縮能力,從而減少心律失常的發(fā)生[50]。上述的可能機(jī)制多是SGLT2i的間接作用,期待未來有更多關(guān)于SGLT2i抗心律失常的直接證據(jù)出現(xiàn)。

4 總結(jié)與展望

SGLT2i最初只是作為一種新型口服降糖藥物,但隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制早已超越降糖作用。除了可顯著降低HF患者的再住院率及心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn), SGLT2i還可減少心律失常的發(fā)生,有望成為一種有前途的抗心律失常藥。不同于既往的抗心律失常藥只作用于少數(shù)幾個(gè)離子通道靶點(diǎn)來影響心肌自律性,SGLT2i的抗心律失常作用機(jī)制可能更加全面且復(fù)雜。它可能通過改善心室重塑、下調(diào)CaMKⅡ活性、抑制NHE-1、調(diào)節(jié)線粒體功能障礙、平衡鈉鈣離子紊亂、抑制late-INa、分泌脂肪因子、減重、降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)直接或間接地影響心律失常的發(fā)生。未來的研究可從上述機(jī)制著手,進(jìn)一步探討其抗心律失常的具體機(jī)制。此外,由于目前尚缺乏SGLT2i抗心律失常的直接證據(jù),因此未來有必要進(jìn)行SGLT2i抗心律失常的大規(guī)模臨床試驗(yàn),并從與抗心律失常藥治療效果比較以及離子通道作用靶點(diǎn)等方面進(jìn)行更深入的探索。相信隨著對(duì)SGLT2i研究的深入及更多臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)布,將會(huì)為臨床應(yīng)用SGLT2i治療心律失常提供合理指導(dǎo),進(jìn)而使更多患者受益。