骶神經(jīng)根磁刺激聯(lián)合索利那新治療女性難治性膀胱過度活動癥的效果

朱文靜，呂堅偉，呂婷婷，宋旭

1.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院泌尿科，上海市 200437；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院南院泌尿科，上海市 201112；3.上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院泌尿科，上海市200137

膀胱過度活動癥(overactive bladder,OAB)是臨床常見病，發(fā)病率較高。一項來自美國的針對40歲以上人群的調(diào)查研究顯示[1]，在不同種族中OAB 患病率差異較大，其中亞洲裔男性為26%，非洲裔男性為33%，亞洲裔女性為27%，非洲裔女性最高(46%)。一項針對北京地區(qū)成年女性O(shè)AB 的流行病學調(diào)查研究顯示[2]，北京地區(qū)≥18 歲女性的OAB 發(fā)病率為4.7%，其中郊區(qū)發(fā)病率(8.1%)高于城區(qū)(2.0%)，并隨年齡的增長而明顯上升。國際尿控學會將OAB 定義為：一種以尿急為特征的癥候群，常伴尿頻和夜尿癥狀，伴或不伴急迫性尿失禁[3]。

OAB的治療方法較多，主要包括行為治療、藥物治療、侵入性治療(肉毒素注射、神經(jīng)刺激療法)等[4]。但仍有相當一部分患者，經(jīng)過上述治療后效果不佳，頻繁出現(xiàn)尿急和排尿行為，嚴重影響生活和工作。美國泌尿外科學會將難治性O(shè)AB 定義為：經(jīng)長療程行為訓練后，OAB癥狀緩解不佳，或接受一種抗膽堿能藥物治療6～12 周后失敗(包括癥狀緩解不佳或發(fā)生不能耐受的不良反應(yīng))[5]。為了提高臨床療效，很多學者開始嘗試綜合療法，取得一定的效果。本研究探討骶神經(jīng)根磁刺激聯(lián)合索利那新治療女性難治性O(shè)AB 的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至12月在上海交通大學尿失禁及盆底重建診治中心治療的難治性O(shè)AB 女性患者120 例。患者分別來源于上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、第七人民醫(yī)院以及上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院南院三家醫(yī)院。

納入標準：①18～75 歲；②長療程行為訓練，或接受一種抗膽堿能藥物(除外索利那新)治療6 周后癥狀緩解不佳；③入組前3個月內(nèi)未服用治療OAB 的其他藥物；④3個月內(nèi)未入組過其他課題；⑤6個月內(nèi)無泌尿系統(tǒng)手術(shù)史；⑥簽署知情同意書。

排除標準：①懷孕、哺乳期女性；②泌尿系感染；③神經(jīng)源性膀胱；④壓力性尿失禁；安裝過起搏器；⑤惡性腫瘤；⑥癲癇；⑦嚴重肝腎功能異常；⑧嚴重心腦血管疾病；⑨嚴重精神障礙。

剔除標準：①失去聯(lián)系或自動終止治療；②因藥物或治療不良反應(yīng)終止治療；③未按治療方案治療。

采用隨機數(shù)字表法將上述患者分為骶神經(jīng)根磁刺激組、索利那新組和聯(lián)合治療組，每組40例。各組年齡和病程無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較

本研究通過上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會審核(No.2016-201)。

1.2 方法

骶神經(jīng)根磁刺激組予骶神經(jīng)根磁刺激治療。患者坐位，確定骶3神經(jīng)孔位置(骶髂關(guān)節(jié)和中線交點旁開約2 cm)，將磁刺激發(fā)射器蝶形線圈置于骶骨中間，靠近雙側(cè)骶3 孔位置。有效刺激：雙側(cè)足趾收縮，有明顯的肛門收縮感而無明顯不適感。刺激參數(shù)：頻率10 Hz，刺激20 min。每周3 次，隔天1 次，連續(xù)治療4周，共12次。

索利那新組予索利那新片(安斯泰來制藥有限公司，國藥準字J20090109)口服，每次5 mg，每天1次，連續(xù)4周。

聯(lián)合治療組接受上述兩種治療。

1.3 觀察指標

1.3.1排尿日記

從早上7：00 開始到第2 天早上7：00 結(jié)束。記錄內(nèi)容包括排尿時間、單次排尿量、日間排尿次數(shù)、夜間排尿次數(shù)、尿急次數(shù)(日間指7：00～22：00，夜間指22：00～7：00)，如果1 h 內(nèi)多次排尿，分別記錄。記錄期間，生活方式不必刻意改變。治療前后各記錄24 h。

1.3.2尿動力指標

采用尿動力分析儀(德國安多美達公司)檢測尿動力指標，包括初始尿意膀胱容量和最大膀胱容量。采用Fr8 三腔測壓管，37 ℃生理鹽水灌注膀胱，速度40 ml/min。治療前后各檢測1次。

1.3.3膀胱過度活動癥評分(Overactive Bladder Symptom Score,OABSS)

治療前后分別采用OABSS進行評分。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行分析。本研究中計量資料為非正態(tài)分布，以(±s)表示，采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料采用構(gòu)成比進行統(tǒng)計描述。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

共116 例患者完成本研究。骶神經(jīng)根磁刺激組2例因工作原因未按時治療，索利那新組1 例因服藥后口干、便秘而停藥，聯(lián)合治療組1 例因工作原因未按時治療，故剔除。

聯(lián)合治療組日間排尿次數(shù)、夜間排尿次數(shù)、單次排尿量、尿急次數(shù)、初始尿意膀胱容量、最大膀胱容量、OABSS 評分均優(yōu)于骶神經(jīng)根磁刺激組和索利那新組(P＜0.05)，骶神經(jīng)根磁刺激組和索利那新組無顯著性差異(P＞0.05)。見表2～表4。

3 討論

OAB 的發(fā)病機制尚不明確，主要有三種假說理論：①神經(jīng)源性假說，感覺神經(jīng)末梢增敏、脊髓反射興奮性增加或下行抑制通路病變等導致逼尿肌自主收縮活動增加[6]；②肌源性假說，逼尿肌超微結(jié)構(gòu)變化導致肌細胞自主收縮和細胞間電活動增強[7]；③上皮源性假說，膀胱上皮細胞中受體或神經(jīng)遞質(zhì)的變化導致膀胱感覺信號整合和傳導通路的異常[8]。上述假說均不能完美解釋OAB 的發(fā)病機制，在臨床治療中該病并不能被徹底治愈。Dagdeviren 等[9]發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)興奮、氧化應(yīng)激、代謝相關(guān)病理改變引起血清神經(jīng)營養(yǎng)因子水平升高，與OAB 發(fā)病密切相關(guān)。Liu 等[10]發(fā)現(xiàn)難治性O(shè)AB 患者血清中C 反應(yīng)蛋白、神經(jīng)營養(yǎng)因子、白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-8 和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)水平顯著升高，認為膀胱慢性炎癥介導了外周和中樞神經(jīng)傳導通路的變化，使臨床治療變得復雜。我們推測難治性O(shè)AB 的發(fā)病機制可能是上述假說理論交互作用的結(jié)果。

表2 三組治療前后排尿日記比較

表3 三組治療前后尿動力學指標比較

表4 三組治療前后OABSS比較

早在1985 年，Barker 等[11]首次提出使用腦磁刺激檢測中樞運動神經(jīng)通路傳導的方法，它與80 年代初Merton 等[12]發(fā)明的電刺激方法一樣，可以通過在顱外興奮大腦皮層運動區(qū)神經(jīng)元，從而檢測到神經(jīng)通路傳導信號。1992 年Bemelmans 等[13]應(yīng)用磁刺激馬尾神經(jīng)，檢測到膀胱和盆底的運動誘發(fā)電位。應(yīng)用磁刺激骶神經(jīng)根可以激活脊髓的抑制通路，抑制逼尿肌運動神經(jīng)元的沖動，從而抑制排尿反射或逼尿肌不穩(wěn)定收縮和反射亢進。Yamanishi等[14]將磁刺激線圈放置在健康犬骶尾附近，以10 Hz 頻率刺激神經(jīng)，當能量達到240 J 時，膀胱收縮受到抑制，尿道內(nèi)壓升高。Bycroft 等[15]將骶神經(jīng)根磁刺激應(yīng)用于脊髓損傷患者和正常人，發(fā)現(xiàn)磁刺激能抑制脊髓損傷患者逼尿肌過度活動，并抑制正常人排尿行為。Khedr 等[16]應(yīng)用腰骶部磁刺激治療腰骶神經(jīng)損傷導致的難治性神經(jīng)源性排尿功能障礙患者，發(fā)現(xiàn)15 Hz 的刺激可改善尿急、尿失禁癥狀。磁場穿透力較強，能興奮電刺激不易達到的深層組織，即使透過骨質(zhì)結(jié)構(gòu)仍不衰減，且磁刺激發(fā)射線圈能夠在體外靈活移動，根據(jù)治療疾病調(diào)整刺激部位，操作簡單無創(chuàng)傷，通過不同參數(shù)和刺激時間的調(diào)整，能夠治療不同類型的排尿功能障礙性疾病，具有重要的臨床應(yīng)用價值[17]。

索利那新屬于高選擇性M3 受體拮抗劑，對膀胱的選擇性高于唾液腺，通過阻滯膀胱平滑肌的毒蕈堿M3 受體來抑制逼尿肌的過度活動，從而緩解OAB 伴隨的各種癥狀。自2005年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市后，已在全球范圍內(nèi)廣泛使用。與奧昔布寧、非索羅定、托特羅定等傳統(tǒng)抗膽堿能藥物相比作用更強，不良反應(yīng)更輕微[18]。Hakimi 等[19]按照英國衛(wèi)生經(jīng)濟標準評估發(fā)現(xiàn)，與托特羅定、非索羅定、奧昔布寧相比，每天服用索利那新5 mg是一種更為經(jīng)濟有效的策略。盡管如此，該藥仍不能完全治愈OAB，部分患者因為無效或藥物不良反應(yīng)而停藥，導致持續(xù)服藥率較低。Tanaka 等[20]評估73 例先前未經(jīng)治療的日本OAB 女性患者，每天給予索利那新5 mg，定期評估隨訪3 年，發(fā)現(xiàn)6 個月、1 年、2 年、3 年的持續(xù)服藥率分別為50.7%、41.1%、32.9%和23.3%。中止索非那新治療的主要原因是癥狀消退(27.4%)和不良事件(20.5%)。

考慮到難治性O(shè)AB 發(fā)病機制的復雜性和臨床治療的困難性，我們設(shè)想聯(lián)合上述兩種療法能提高療效。本研究顯示，聯(lián)合治療后患者癥狀改善，優(yōu)于單一療法。索利那新組1 例患者因服藥后口干便秘而停藥，余兩組未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。但本聯(lián)合治療方案的作用機制還有待進一步研究。

本方案在臨床應(yīng)用中需要注意以下幾個問題：①安裝過心臟起搏器、骨盆腔植入器，盆腔或骶尾部惡性腫瘤，陰道損傷或感染，泌尿系感染，萎縮性陰道炎患者不能接受此聯(lián)合方案；②遺傳性半乳糖不耐癥、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不能接受此聯(lián)合方案[21]；③神經(jīng)源性逼尿肌過度活動患者聯(lián)合治療的安全性和有效性尚不明確；④聯(lián)合治療是否能夠減少索利那新不良反應(yīng)，減少索利那新用藥劑量或單一療法交替治療的可能性，以取得聯(lián)合治療的最大受益，還需要進一步臨床研究。

綜上所述，骶神經(jīng)根磁刺激聯(lián)合索利那新治療女性難治性O(shè)AB療效優(yōu)于單一療法，值得臨床推廣。