以急性多發(fā)性腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的Trousseau綜合征臨床特征分析

郭琳佳，陳靖，高鳳蓮，張運(yùn)，劉文宏

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院神經(jīng)與精神科，北京市100038

腫瘤患者常并發(fā)高凝狀態(tài)，有發(fā)生腫瘤相關(guān)性血栓形成的風(fēng)險。1865 年因法國醫(yī)生Armand Trousseau首次詳細(xì)闡述腫瘤和靜脈血栓形成的相關(guān)性而稱之為Trousseau 綜合征[1]。Trousseau 綜合征是腫瘤患者因凝血和纖溶機(jī)制異常而導(dǎo)致的各種血栓栓塞事件的統(tǒng)稱，臨床表現(xiàn)包括靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)、動脈血栓栓塞(arterial thromboembolism,ATE)和彌散性血管內(nèi)凝血，死亡率僅次于腫瘤本身[2-3]。腫瘤可增加患VTE 的風(fēng)險[4]，而ATE 因相對低的發(fā)病率而常被臨床醫(yī)生忽視。Grilz 等[5]對腫瘤患者隨訪2 年，發(fā)現(xiàn)VTE 發(fā)病率為8.4%，ATE 為2.6%。ATE 是腫瘤和某些化療藥物的嚴(yán)重并發(fā)癥，且隨著腫瘤治療手段的進(jìn)步和人口老齡化，ATE 的發(fā)病率會逐步升高[6]。最新研究發(fā)現(xiàn)[7]，ATE 在腫瘤確診之前5 個月內(nèi)明顯升高，特別是在確診前1 個月內(nèi)。故ATE 是Trousseau 綜合征不可忽視的一面[8]。常見ATE 包括心肌梗死和腦梗死。急性多發(fā)性腦梗死(acute multiple cerebral infarction,AMCI)是Trousseau 綜合征的表現(xiàn)形式之一[9]，且可作為其首發(fā)表現(xiàn)[10-11]。本文通過回顧性分析19 例以AMCI為首發(fā)表現(xiàn)的Trousseau 綜合征的臨床特征，以加深神經(jīng)科醫(yī)生對Trousseau 綜合征的進(jìn)一步認(rèn)識，對腫瘤并發(fā)AMCI患者采取個體化治療從而改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年1 月至2019 年1 月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者，依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[12]，滿足發(fā)病1周內(nèi)且經(jīng)顱腦MRI擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)證實為AMCI，從中篩選出符合Trousseau 綜合征的患者共19 例。其中男性10 例，女性9例；年齡57～90歲，平均(71.05±10.59)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①≥18 歲；②既往有惡性腫瘤病史或在住院期間查找病因過程中新診斷的惡性腫瘤；③既往無VTE 病史(包括深靜脈血栓和肺栓塞)；④住院期間化驗提示凝血指標(biāo)異常(包括血小板計數(shù)＜100×109/L、纖維蛋白原＜200 mg/dl或D-二聚體＞0.24 mg/L)或在發(fā)病前48 h接受治療劑量的低分子肝素抗凝治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①血液系統(tǒng)腫瘤或顱內(nèi)腫瘤，后者包括原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤和繼發(fā)性顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤；②既往病史及超聲心動圖證實風(fēng)濕性心臟病、心房黏液瘤等心臟器質(zhì)性疾病，心力衰竭(超聲心動圖示射血分?jǐn)?shù)＜40%)；③臨床及影像資料不完整。

19 例患者中，11 例既往有明確腫瘤病史，其中5例(45.45%)正在接受抗腫瘤治療(4 例接受化療，1 例接受靶向治療)，8 例(42.11%)腫瘤在此次AMCI住院期間確診；7 例腫瘤經(jīng)病理結(jié)果診斷，12 例經(jīng)臨床+化驗+影像結(jié)果診斷；肺癌6例，胰腺癌3例，卵巢癌2 例，子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、胃癌、肝癌、腹膜癌、前列腺癌、乳腺癌和甲狀腺癌各1 例；13 例(68.42%)為腺癌；12 例(63.16%)腫瘤分期Ⅳ期，2 例Ⅱ～Ⅲ期，5例腫瘤分期不詳。見表1。

本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1臨床資料

收集患者以下臨床資料。①傳統(tǒng)腦卒中危險因素，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、既往腦卒中病史、吸煙史、冠心病、心房顫動；②腦卒中主要癥狀及體征，應(yīng)用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NationalInstitute of Health Stroke Scale,NIHSS)評估神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度，是否存在早期神經(jīng)功能惡化(入院1周內(nèi)NIHSS 運(yùn)動功能評分增加≥1 分或總分增加≥2分[13])；③腫瘤發(fā)生部位、診斷依據(jù)、腫瘤分期、是否腺癌、腫瘤治療(放化療、手術(shù)或姑息治療)；④治療與預(yù)后：包括再灌注治療、抗血小板或抗凝治療、血栓栓塞事件復(fù)發(fā)(包括心肌梗死、腦梗死或VTE)；發(fā)病30 d 和90 d 分別采用改良Rankin 量表(modified Rankin Scale,mRS)評估患者預(yù)后，mRS 0～2 分為預(yù)后良好，3～5分為預(yù)后不佳，6分為死亡。

1.2.2影像資料

頭顱MRI包括T1WI、T2WI、T2FLAIR 和DWI序列。記錄DWI上新發(fā)梗死灶部位和分布形式。病灶分布形式分為單側(cè)前循環(huán)、后循環(huán)、雙側(cè)前循環(huán)、單側(cè)/雙側(cè)前循環(huán)+后循環(huán)。前兩者屬于單血管流域供血區(qū)，后兩者屬于多血管流域供血區(qū)。多發(fā)病灶指DWI連續(xù)切面上的非連續(xù)病灶數(shù)目≥2個。

根據(jù)病灶最大直徑=2 cm 為界分為小病灶和大病灶，根據(jù)以上定義將影像表現(xiàn)分為4 類[14]：①單血管流域多發(fā)小病灶(multiple small lesions in a single vascular territory,MSS)；②單血管流域多發(fā)小+大病灶(multiple small and large disseminated lesions in a single vascular territory,MSLS)；③多血管流域多發(fā)小病灶(multiple small lesions in multiple vascular territories,MSM)；④多血管流域多發(fā)小+大病灶(multiple small and large disseminated lesions in multiple vascular territories,MSLM)。

腦血管結(jié)構(gòu)與功能評估的檢查包括頸部血管彩色超聲、經(jīng)顱多普勒超聲、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)/CT 血管成像(CT angiography,CTA)/全腦血管造影。

狹窄率計算方法參照北美癥狀性頸動脈狹窄動脈內(nèi)膜切除試驗(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy,NASCET)標(biāo)準(zhǔn)[15]。

1.2.3實驗室及其他檢查

實驗室結(jié)果包括血常規(guī)、血液生化、凝血指標(biāo)、D-二聚體、C 反應(yīng)蛋白、心肌損傷標(biāo)記物和腫瘤標(biāo)記物。其他檢查包括常規(guī)心電圖或24 小時動態(tài)心電圖、經(jīng)胸心臟超聲或經(jīng)食道心臟超聲及雙下肢靜脈彩色超聲，部分患者完成胸部/腹部/盆腔CT/MRI、正電子發(fā)射計算機(jī)體層攝影檢查(PET)或病理活檢。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點

17 例(89.47%)患者腫瘤確診或腫瘤進(jìn)展距發(fā)生AMCI間隔在6 個月內(nèi)，其中8 例(42.11%)患者并發(fā)隱匿性惡性腫瘤(即在此次住院期間發(fā)現(xiàn))，2例腫瘤病史2 年的患者分別在AMCI后1 個月和6 個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。

19 例患者中，有傳統(tǒng)腦卒中危險因素者15 例(78.94%)，其中并發(fā)高血壓13 例，糖尿病6 例，高脂血癥7 例，冠心病7 例(包括陳舊心肌梗死2 例)，心房顫動1例，有吸煙史3例，既往腦梗死病史2例，分別發(fā)生于此前1個月和3個月，當(dāng)時未篩查腫瘤。

患者均以局灶性神經(jīng)功能缺損為主要表現(xiàn)，肢體活動障礙15 例，其中偏癱12 例，四肢癱3 例；失語4例，構(gòu)音障礙9例，吞咽困難4例，皮層盲1例，意識障礙4 例，并發(fā)頭痛/頭暈5 例?；颊呷朐壕喟l(fā)病時間6.5 h～5 d，中位數(shù)3 d。NIHSS 評分為0～22，中位數(shù)為4。見表1。

2.2 影像特征

病灶無占位效應(yīng)及明顯周邊水腫，腦灰質(zhì)和白質(zhì)均受累，多發(fā)小病灶為主，若并發(fā)血管狹窄，相應(yīng)供血區(qū)可見大病灶(圖1)。17 例(89.47%)為多血管流域AMCI，其中MSM 11 例(57.89%)，MSLM 6 例(31.58%)。15 例(78.9%)為雙側(cè)梗死，其中10 例(52.63%)病灶累及雙側(cè)前+后循環(huán)。所有患者均完善頸動脈超聲及經(jīng)顱多普勒超聲檢查，17 例完善頭部MRA 檢查。9 例(52.94%)存在腦動脈中重度狹窄，單純顱內(nèi)動脈狹窄7 例，單純顱外動脈狹窄1 例，顱內(nèi)合并顱外動脈狹窄1例。其中7例(77.78%)梗死病灶與狹窄血管供血區(qū)不一致。見表1。

2.3 輔助檢查

所有患者D-二聚體升高，中位數(shù)為3.08 mg/L(0.79～7.00 mg/L)。17 例有血紅蛋白(hemoglobin,HGB)不同程度下降，中度貧血(HGB＜90 g/L)2 例，4例血小板下降(正常參考值≥100×109/L)。8 例完成C反應(yīng)蛋白(正常參考值≤6 mg/L)檢查，結(jié)果均有不同程度升高。10 例(52.63%)在入院3 d 內(nèi)發(fā)現(xiàn)并發(fā)下肢靜脈血栓或心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)升高(表1)，7例(36.84%)并發(fā)下肢肌間靜脈血栓，其中1例同時并發(fā)下肢深靜脈血栓。17例患者完成心肌損傷標(biāo)記物檢查，8 例(47.06%) cTnI升高(正常參考值＜0.04 ng/ml)，其中7 例輕度升高(0.04～0.5 ng/ml)，1 例明顯升高(＞0.5 ng/ml)，其中1 例同時出現(xiàn)肌紅蛋白和肌酸激酶同工酶升高。結(jié)合癥狀，心電圖及超聲心動圖結(jié)果，診斷急性冠脈綜合征6例(32%)。所有患者經(jīng)胸心臟超聲均未發(fā)現(xiàn)心臟附壁血栓及心臟瓣膜贅生物。

圖1 MCI典型MRI-DWI及MRA表現(xiàn)

患者均完成腫瘤標(biāo)記物組合檢查(表1)，除1 例結(jié)果正常外，余18 例中糖類抗原(CA125)增高17 例，糖類抗原153、癌胚抗原、神經(jīng)元烯醇化酶及糖類抗原199 增高分別為10 例、10 例、9 例和8 例。前列腺癌和肝癌各1 例，分別為前列腺標(biāo)記物及甲胎蛋白明顯升高。所有患者均完善腫瘤影像學(xué)檢查(CT/MRI/PET)，結(jié)果均有異常表現(xiàn)。

2.4 治療與預(yù)后

15 例(78.94%)應(yīng)用抗血小板治療，其中5 例(33.33%)聯(lián)合低分子肝素抗凝治療。2 例單用低分子肝素抗凝治療，2 例因存在抗栓禁忌未用藥。9 例(47.37%)住院期間出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化(7 例)或腦梗死復(fù)發(fā)(2 例)。隨訪90 d，2 例失訪，累計復(fù)發(fā)血栓栓塞事件6 次，包括VTE 和腦梗死復(fù)發(fā)各3 次，其中2例因腦梗死復(fù)發(fā)死亡，發(fā)病30 d 內(nèi)死亡5 例，90 d 累計死亡13例(68.42%)。見表1。

3 討論

AMCI可作為Trousseau 綜合征的臨床表現(xiàn)，亦被稱為腫瘤相關(guān)性腦梗死。近期有學(xué)者提出[16]，將腫瘤相關(guān)性腦梗死列為腦梗死病因分型的一類特殊類型，使此類人群能獲得更多關(guān)注。本研究分析19 例以AMCI為首發(fā)表現(xiàn)的Trousseau 綜合征患者的臨床特點，結(jié)果顯示：①多數(shù)AMCI發(fā)生在腫瘤確診的6 個月內(nèi)，多伴腫瘤轉(zhuǎn)移，多數(shù)并發(fā)傳統(tǒng)腦卒中危險因素，臨床表現(xiàn)同普通腦梗死無差異；②影像提示雙側(cè)梗死多見，梗死病灶以多發(fā)小病灶為主，并發(fā)腦血管狹窄可伴大病灶，當(dāng)并發(fā)腦血管狹窄時，病灶分布常與腦血管狹窄供血范圍不一致；多伴升高的D-二聚體、cTnI和CA125；③多數(shù)患者預(yù)后不良，90 d 死亡率高達(dá)68.4%。

腫瘤患者發(fā)生AMCI通常認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果，腫瘤介導(dǎo)的高凝狀態(tài)是其中重要的促進(jìn)因素之一[6,17]。腫瘤可通過分泌促凝因子如循環(huán)微粒、黏蛋白，升高促凝因子水平及形成中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)等機(jī)制，介導(dǎo)高凝狀態(tài)，發(fā)生Trousseau 綜合征[6]。腫瘤分泌的促凝因子亦同時介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移[2]，而抗腫瘤治療，如一些鉑類化療藥和血管生長抑制劑也增加患腦梗死風(fēng)險[18-19]。因此臨床Trousseau 綜合征的發(fā)生常與腫瘤確診時間、活動性、是否伴轉(zhuǎn)移及是否化療有關(guān)。

本研究17 例(89.47%)AMCI發(fā)生在腫瘤確診或進(jìn)展的6 個月內(nèi)，12 例為腫瘤晚期，5 例發(fā)生在抗腫瘤治療期間。此外，AMCI還可作為隱匿性腫瘤的首發(fā)表現(xiàn)[10-11]。本研究有8 例并發(fā)隱匿性腫瘤，此前國內(nèi)學(xué)者也進(jìn)行過小樣本病例報道[20-23]。本研究還納入11例有腫瘤病史但此前尚無VTE 或其他ATE 病史的AMCI患者。在同期因腦梗死住院的患者中，并發(fā)腫瘤者占1/10[24]。但基于其危險因素、起病形式及神經(jīng)缺損表現(xiàn)與普通腦梗死患者并無差異，如何與傳統(tǒng)發(fā)病機(jī)制鑒別并快速評估Trousseau綜合征在AMCI發(fā)病中的作用尤為重要；因后者常提示腫瘤呈活動性，存在進(jìn)展可能，盡早抗腫瘤治療改善高凝狀態(tài)可預(yù)防血栓事件的復(fù)發(fā)。由于本研究絕大多數(shù)患者為老年人，且并發(fā)傳統(tǒng)腦卒中危險因素，故提醒臨床上對于老年患者出現(xiàn)AMCI應(yīng)關(guān)注隱匿性腫瘤可能，而對腫瘤確診初期患者更應(yīng)關(guān)注患腦梗死風(fēng)險。

Trousseau 綜合征以AMCI為臨床表現(xiàn)主要通過三種發(fā)病機(jī)制：血管內(nèi)凝血、非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎(nonbacterial thrombotic endocarditis,NBTE)和反常栓塞。通常認(rèn)為血管內(nèi)凝血機(jī)制更常見[19]。盡管NBTE可在腫瘤患者尸檢中被證實，但在臨床工作中很少經(jīng)心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)，且NBTE 患者影像多表現(xiàn)為大小病灶并存的多發(fā)梗死[25]。而實際上Trousseau綜合征引起的AMCI常以彌漫多發(fā)小病灶為特點[26]。本研究中，MSM 比例高達(dá)57.89%，MSLM 占31.58%，且所有患者并未發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜贅生物。此外，47.06%患者伴cTnI升高，而在普通腦梗死患者中僅占13.7%[27]。Th?lin 等指出[28]，伴高敏cTnI升高的腦梗死患者中，并發(fā)腫瘤比例很高，約50%在尸檢中被發(fā)現(xiàn)，而尸檢結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)冠脈血栓形成，在心臟、腦部及肺部血管中發(fā)現(xiàn)有廣泛微血栓形成；認(rèn)為臨床上腫瘤相關(guān)性動脈微血栓的發(fā)生率實際上被低估了。以上支持血管內(nèi)凝血可能是Trousseau綜合征引起AMCI的主要發(fā)病機(jī)制。反常栓塞是另一個重要的發(fā)病機(jī)制，1/4 腫瘤患者并發(fā)卵圓孔未閉，1/5 腫瘤患者并發(fā)VTE(尸檢中比例高達(dá)50%)，因此腫瘤患者反常栓塞風(fēng)險很高[29-31]。本研究有36.84%患者并發(fā)VTE，但大多數(shù)患者因自身情況受限，未進(jìn)一步行發(fā)泡試驗及經(jīng)食道超聲除外卵圓孔未閉，未來研究應(yīng)注意篩查反常栓塞的可能。

AMCI影像特點因累及多血管流域常提示栓塞機(jī)制，還需要與心房顫動、分水嶺或低灌注性腦梗死等鑒別。本研究總結(jié)Trousseau綜合征引起的AMCI有以下特點。

在影像方面，①雙側(cè)梗死更多見。一項比較Trousseau綜合征、心源性和動脈-動脈栓塞所致AMCI的影像特點研究提出，雙側(cè)梗死可作為Trousseau 綜合征的影像學(xué)標(biāo)志[32]。本研究中雙側(cè)梗死占78.9%，支持此觀點。②梗死病灶分布與腦血管狹窄供血范圍不一致。盡管52.94%患者并發(fā)腦血管狹窄，但高達(dá)77.78%患者梗死病灶與腦血管狹窄供血范圍不一致。提示臨床醫(yī)生在工作中，盡管發(fā)現(xiàn)腫瘤并發(fā)AMCI患者有腦血管狹窄，仍應(yīng)通過比較病灶分布與狹窄血管供血區(qū)是否匹配來考慮是否存在Trousseau 綜合征可能，因腫瘤高凝狀態(tài)常在傳統(tǒng)機(jī)制上觸發(fā)AMCI的發(fā)生。

在化驗方面，①D-二聚體明顯升高。有研究將D-二聚體高于正常參考值10倍以上作為區(qū)別房顫導(dǎo)致腦栓塞和Trousseau 綜合征的界值[33]。本研究所有患者D-二聚體均明顯升高，中位數(shù)高于正常參考值10 倍以上。1 例并發(fā)心房顫動的AMCI患者考慮為Trousseau 綜合征基于其D-二聚體高達(dá)3.01 mg/L。②腫瘤標(biāo)記物明顯升高，其中17 例患者并發(fā)CA125 升高。CA125 是腺癌分泌黏蛋白產(chǎn)物最具代表性的指標(biāo)，黏蛋白可不依靠酶的作用直接激活凝血因子X，此外通過和選擇素P 和選擇素L 結(jié)合產(chǎn)生富含血小板的血栓[34]。當(dāng)AMCI找不到明確栓子來源時稱之為隱源性卒中，研究表明AMCI和D-二聚體升高可獨立預(yù)測隱源性卒中患者中的隱匿性腫瘤[35]。故針對不明原因的AMCI患者，早期篩查隱匿性腫瘤所致的Trousseau 綜合征尤為重要。

本研究中的多數(shù)患者預(yù)后不良。盡管15例患者接受抗血小板治療，其中5 例同時聯(lián)合抗凝，出院后仍發(fā)生6 次復(fù)發(fā)血栓栓塞事件，90 d 死亡率高達(dá)68.4%，與國外研究一致[36]。目前關(guān)于腫瘤患者預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)的最佳抗栓方案尚無明確指南。因腫瘤發(fā)生腦梗死機(jī)制復(fù)雜，且隱源性占50%；即使在可應(yīng)用抗血小板治療的已知傳統(tǒng)病因中，如大動脈粥樣硬化，腫瘤高凝狀態(tài)也常常參與并觸發(fā)AMCI的發(fā)生和進(jìn)展，理論上抗凝有潛在的益處。對于大多數(shù)患者而言，抗血小板治療安全且依從性高，且因血小板可促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，故抗血小板治療可能有直接的抗腫瘤作用[37]，但并不足以糾正高凝狀態(tài)。抗凝治療，特別是低分子肝素是指南推薦治療Trousseau 綜合征的一線藥物，但證據(jù)多數(shù)來源于VTE患者，是否同樣適用于腫瘤相關(guān)性腦梗死尚無定論。支持抗凝療效的證據(jù)來自于小型回顧性研究，其中新型口服抗凝劑并不優(yōu)于低分子肝素[38]。腫瘤患者每年面臨高達(dá)20%的大出血風(fēng)險[6]，故因抗凝引起的出血風(fēng)險常部分抵消其減少血栓復(fù)發(fā)的益處。2018 年TEACH 試驗[6](比較依諾肝素和阿司匹林對腦梗死并發(fā)活動性腫瘤患者預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)療效的前瞻性研究)結(jié)果未發(fā)現(xiàn)兩組腦梗死復(fù)發(fā)率存在統(tǒng)計學(xué)差異；但入組例數(shù)僅為20例，且隨訪中60%隨機(jī)分到依諾肝素組的患者因不習(xí)慣每日藥物注射而轉(zhuǎn)到阿司匹林組。未來亟需更多的前瞻性研究探討以腦梗死為Trousseau 綜合征臨床表現(xiàn)的最佳治療方案。

本研究為回顧性研究，樣本量小，且受患者自身條件所限制未對其行經(jīng)食道超聲和主動脈弓檢查，對可能同時存在的其他栓塞原因未能完全排除，未能明確是否存在反常栓塞，因其也是Trousseau 綜合征引發(fā)AMCI的重要機(jī)制，亟待大樣本前瞻性研究進(jìn)一步明確。

綜上所述，盡管以AMCI為首發(fā)表現(xiàn)的Trousseau綜合征在臨床上少見，但嚴(yán)重影響患者預(yù)后。對于并發(fā)傳統(tǒng)腦卒中危險因素，但常見病因不能完全解釋的表現(xiàn)為多發(fā)小病灶的老年AMCI患者，應(yīng)想到患Trousseau綜合征可能，特別是雙側(cè)梗死，同時并發(fā)升高的D-二聚體、cTnI和CA125 時，建議常規(guī)篩查隱匿性腫瘤或評估現(xiàn)患腫瘤進(jìn)展情況，積極抗腫瘤治療減輕腫瘤高負(fù)荷，從而改善高凝狀態(tài)；采取個體化治療預(yù)防血栓栓塞事件的復(fù)發(fā)，從而改善臨床預(yù)后。