運動前區(qū)高頻重復經顱磁刺激對腦卒中上肢功能康復的療效

周哲，沈夏鋒，熊莉，張雯，黃鴻雁，張萍，吳毅，榮積峰

1.上海市第一康復醫(yī)院，a.綜合康復科；b.神經康復科；c.康復治療中心，上海市 200090；2.復旦大學附屬華山醫(yī)院康復醫(yī)學科，上海市 200040

腦卒中患者常遺留多種功能障礙，其中上肢運動功能障礙嚴重影響生活質量[1]。如何有效促進腦卒中患者上肢運動功能恢復一直是神經康復領域的重要課題。近年來，在腦卒中康復方面出現(xiàn)不少新的干預手段，其中經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)是非侵入性神經調控技術的代表，它可影響大腦皮層的神經電活動，改變皮質可塑性[2]。在TMS 的基礎上發(fā)展起來重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)，通過影響大腦特定皮質區(qū)的功能來調節(jié)大腦可塑性，已成為腦卒中后康復治療的新方向[3]。

臨床上rTMS 經典的刺激區(qū)域是初級運動皮層區(qū)(M1區(qū))，該區(qū)是運動控制的最終共同通道[4-5]。前期研究發(fā)現(xiàn)[6]，rTMS 低頻刺激病灶對側M1 區(qū)有助于改善腦梗死后的運動功能。但也有研究顯示[7-8]，rTMS 低頻刺激腦梗死患者M1 區(qū)對運動功能無促進作用，尤其是腦卒中導致嚴重功能障礙的患者。另有研究表明[9-10]，運動前區(qū)也可直接支配遠端肢體，該作用獨立于M1區(qū)，在M1區(qū)嚴重損傷的情況下，運動前區(qū)會適應性發(fā)生重塑。因此推測運動前區(qū)可能是一個合適的新的治療靶點。

本研究觀察運動前區(qū)5 Hz rTMS 對腦卒中患者上肢運動功能恢復，尤其是手功能恢復的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年8 月至2019 年7 月在上海市第一康復醫(yī)院住院的腦卒中患者60例，所有患者均符合腦卒中診斷標準[11]，并經頭顱CT或MRI證實。

納入標準：①首發(fā)腦卒中，病灶為單側基底節(jié)或放射冠區(qū)，遺留單側肢體功能障礙，病程2 周～24 個月；②意識清楚，無明顯視聽、感覺障礙；③簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-mental State Examination,MMSE)≥24分；④漢密爾頓抑郁量表、漢密爾頓焦慮量表排除抑郁和焦慮狀態(tài)；⑤試驗前知曉試驗內容，并簽署知情同意書。

排除標準：①腦血管病病情進展中或生命體征不穩(wěn)定；②既往或現(xiàn)在有腦卒中、腦外傷及其他神經或精神系統(tǒng)疾病，嚴重心、肺、肝、腎功能障礙；③既往有癲癇或癲癇家族史；④心臟安裝起搏器、支架、搭橋術后；⑤惡性腫瘤；⑥不能配合檢查和治療。

中止試驗標準：①出現(xiàn)嚴重不良反應，不宜繼續(xù)參加研究；②試驗過程中病情突然進展或出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥；③受試者依從性差，未按規(guī)定進行治療；④堅決要求自行退出研究。

采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組(n=30)和觀察組(n=30)。對照組脫落2 例，共有58 例完成本試驗。兩組性別、年齡、病程、偏癱側和病變性質無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

本研究經過上海市第一康復醫(yī)院倫理委員會審核通過(No.SHY20180426-003)，本研究已在中國臨床試驗注冊中心進行注冊(No.ChiCTR1800017703)。

1.2 方法

兩組均給予常規(guī)藥物治療、康復治療。觀察組給予高頻rTMS作用于患側運動前區(qū)，對照組給予rTMS偽刺激作用于患側運動前區(qū)。

1.2.1常規(guī)藥物治療、康復治療

藥物治療包括控制血壓、血糖，降血脂，抗血小板聚集等腦卒中后二級預防用藥?？祻椭委煱ㄟ\動療法、作業(yè)療法和低頻電刺激。每天1 次，每周5 次，共3周。

表1 兩組一般資料比較

運動療法：訓練基于Bobath理論，患者進行被動活動、姿勢控制、轉移訓練、坐位平衡訓練、站立訓練、步行訓練。每次訓練30 min。

作業(yè)療法：首先被動屈伸患側上肢肩、肘、腕、指各個關節(jié)，如存在肌張力異常，被動牽伸痙攣肌群，擴大關節(jié)活動度，共10 min；隨后根據(jù)神經可塑性原理，結合患者運動障礙點，給患者設計相應的任務訓練，包括滾筒訓練、木釘盤活動、磨砂板活動、日常生活能力指導等，共20 min。訓練總時間30 min。

低頻電刺激：采用TB6807 型低頻治療儀(上海涵飛醫(yī)療器械有限公司)，使用預設的神經肌肉電刺激程序，電極置于前臂腕背伸肌群，在10～100 mA 間調整電流強度，保證腕背伸肌群有明顯收縮動作。共20 min。

1.2.2rTMS

使用Rapid2 型重復經顱磁刺激儀(英國MAGS‐TIM 公司)，磁刺激線圈為“8”字型。首先確定靜息運動閾值(resting motor threshold,RMT)：將表面記錄電極放置于刺激靶點對側拇短展肌肌腹處，參考電極置于肌腱處，地線接腕部，調整磁刺激線圈中心點位置至最佳誘發(fā)患者健側大腦皮層拇短展肌運動誘發(fā)電位(motor evoked potential,MEP)位置，然后逐漸減小刺激量，在靜息狀態(tài)下，10 次刺激中有至少5 次刺激下MEP 波幅>50 μV 的最小磁刺激強度作為該側大腦皮質RMT。

治療時患者仰臥位，以患側運動前區(qū)(M1 區(qū)前方2.5 cm 處[12])作為刺激靶點?！?”字形線圈與顱骨表面相切，中點對準刺激靶點，刺激強度為80%RMT，刺激頻率5 Hz，刺激8 s(包含30 個脈沖)，間隔4 s，共5 min，1200個脈沖。每天1次，每周5次，共3周。

1.2.3rTMS偽刺激

治療時患者仰臥位，刺激部位、頻率、刺激時長、治療周期均與觀察組相同，治療時將刺激線圈旋轉90°[13]，使線圈與顱骨表面垂直。

1.3 評定標準

治療開始前(第1 次治療前當天)、治療后(最后1次治療后當天)對以下指標進行評估。評估由專人完成，評估者對患者的訓練情況及組別不知情。

1.3.1Fugl-Meyer 評定量表上肢部分(Fugl-Meyer As‐sessment-Upper Extremity,FMA-UE)

FMA-UE 主要評價上肢運動功能，共33 個項目，每個項目0～2 分，總分66 分。分數(shù)越高表明功能越好。

1.3.2Brunnstrom分期

主要評估上肢和手部運動功能，分為6 期，分別將Ⅰ～Ⅵ期記為1～6分。分數(shù)越高表明功能越好。

1.3.3改良Ashworth 量表(modified Ashworth Scale,MAS)

采用MAS 評價偏癱側肘關節(jié)屈肌張力情況，分為6級，分別將0級、Ⅰ級、Ⅰ+級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級記為0 分、1 分、1.5 分、2 分、3 分、4 分。分數(shù)越高表明張力越大。

1.3.4改良Barthel指數(shù)(modified Barthel Index,MBI)

MBI主要用于評估患者日常生活活動能力，共11項，每項分5 級，滿分100 分。分數(shù)越高，表示患者自我照顧能力越好。

1.3.5Wolf手功能量表主要評估手功能，共15 項，分為6 個等級，分別記為0～5分，總分75分。分數(shù)越高，手功能越好。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行分析。計量數(shù)據(jù)采用(±s)表示，正態(tài)分布且方差齊性，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗及方差分析；等級資料采用秩和檢驗，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，組內治療前后比較采用Wil‐coxon檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 FMA-UE

治療前，兩組FMA-UE 評分無顯著性差異(P>0.05)。治療后，兩組FMA-UE 評分均明顯改善(P<0.01)。觀察組治療前后差值高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后FMA-UE評分比較

2.2 Brunnstrom分期

治療前后，兩組上肢和手Brunnstrom 運動功能分期比較均無顯著性差異(P>0.05)。見表3、表4。

2.3 MAS

治療前后，兩組肘關節(jié)屈肌MAS 評分比較均無顯著性差異(P>0.05)。見表5。

2.4 MBI

治療前，MBI 無顯著性差異(P>0.05)。治療后，兩組MBI 評分均顯著改善(P<0.001)。兩組治療前后差值無顯著性差異(P>0.05)。見表6。

2.5 Wolf手功能量表評分

治療前，兩組Wolf手功能量表評分無顯著性差異(P>0.05)。治療后，兩組Wolf 手功能量表評分均顯著改善(P<0.001)。觀察組治療前后差值高于對照組(P<0.05)。見表7。

2.6 不良反應

所有受試者在接受rTMS 治療過程中均未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。5 例患者在前3 次治療后感到輕微頭痛，未給予特殊處理，癥狀逐漸消失。3 例患者在早期治療中稍有局部皮膚疼痛和燒灼感，治療結束后癥狀即消失。

3 討論

我國每年有超過200 萬的新發(fā)腦卒中病例，約69%遺留上肢功能障礙，嚴重影響生活自理能力[14]。上肢功能康復已成為腦卒中康復的難點和熱點。rT‐MS 可直接興奮大腦特定運動皮質區(qū)，調節(jié)皮層內神經元回路的興奮性[15]。rTMS 對神經元的突觸興奮、突觸抑制以及突觸可塑性均有影響，可以調節(jié)神經系統(tǒng)對信息的處理過程[16-17]，從而促進運動功能恢復。rTMS 的長時程抑制和長時程增強的誘導效應特點，使其發(fā)揮的作用能夠在刺激后保持一段時間[18]。目前rTMS技術已經廣泛用于腦卒中康復治療。

運動前區(qū)包括輔助運動區(qū)、扣帶回運動區(qū)域和運動前皮質等，影響著M1 區(qū)和脊髓的運動輸出[19]。對靈長類動物的研究發(fā)現(xiàn)[9]，運動前區(qū)的中柱部分支配手部40%的皮質脊髓束，意味著運動前區(qū)和M1 區(qū)平行支配遠端肢體。同時有研究指出[20]，大腦中動脈區(qū)域皮層梗死后的運動依賴于兩個大腦半球運動前區(qū)的激活，運動前區(qū)為大腦前動脈供血區(qū)域，在腦卒中患者中該腦區(qū)存活的幾率極大。有研究提示[21]，約97%急性缺血性腦卒中患者運動前區(qū)不受累。M1 區(qū)為大腦中動脈供血，腦卒中較常累及，同側半球間運動回路的完整性對腦卒中后運動功能的恢復具有極其重要的意義[22-23]。rTMS刺激運動前區(qū)可能對腦卒中患者的運動恢復更加有利。

表3 兩組治療前后上肢Brunnstrom運動功能分期比較

表4 兩組治療前后手Brunnstrom運動功能分期比較

表5 兩組治療前后肘關節(jié)屈肌MAS比較

表6 兩組治療前后MBI比較

表7 兩組治療前后Wolf手功能量表評分比較

中樞神經系統(tǒng)損傷后，運動前區(qū)也會發(fā)生可塑性變化。動物實驗表明[10]，在M1 區(qū)嚴重損傷的情況下，運動前區(qū)會適應性重塑。針對腦卒中患者的功能磁共振研究也發(fā)現(xiàn)[24]，伴隨著功能的恢復，患者患側運動前區(qū)也會相應地發(fā)生重塑。因此，rTMS 患側運動前區(qū)可增加大腦皮層的興奮性，促進功能重塑，從而對上肢和手功能的恢復具有改善作用。下一步我們將收集受試者rTMS 治療前后的功能磁共振信息，從影像學角度深入解析運動前區(qū)的功能重塑與腦卒中運動功能障礙恢復的相互關系，探索腦卒中偏癱患者功能恢復可能的神經機制。

rTMS 根據(jù)其刺激頻率可分為高頻刺激和低頻刺激，≤1 Hz 為低頻rTMS，能夠抑制大腦皮質的興奮性；>l Hz 為高頻rTMS，能夠提高大腦皮質的興奮性。臨床研究顯示[25-28]，單獨在健側M1 區(qū)使用低頻rTMS 及單獨在患側M1 區(qū)使用高頻rTMS，或兩者聯(lián)合使用都能促進腦卒中患者運動功能的恢復。本研究采用高頻rTMS 刺激患側運動前區(qū)，有助于促進腦卒中偏癱患者的上肢和手運動功能恢復。Kim 等[29]給予急性腦卒中患者高頻(20 Hz) rTMS，每次15 min，每周5 d，共2周，患者手功能相關指標顯著改善。肖長林等[30]也證實高頻rTMS 對腦卒中患者手功能康復有促進作用。這些與本研究結果一致。作為一種新型神經調控技術，rTMS 具有無創(chuàng)、無痛、安全性高等特點，但其安全性仍然是人們關注的熱點之一。本研究所有接受高頻(5 Hz) rTMS 治療的患者均未出現(xiàn)癲癇發(fā)作，雖然有頭痛和局部皮膚不適，但不影響治療，說明本研究rTMS的刺激部位和參數(shù)比較安全。

本研究還存在一些不足。受試患者在隨機分組后觀察組年齡較對照組年齡偏小，雖沒有統(tǒng)計學意義，但還是可能會對上肢功能以及治療的效果發(fā)生影響；同時本研究沒有進一步區(qū)分病程、病位，對遠期效應的隨訪評估不足。下一步我們將根據(jù)腦卒中病損部位進一步劃分為皮層損傷組和皮層下?lián)p傷組，并對年齡、病程進行分層分析。此外，除治療前后的評估，還會增加治療后3 個月和6 個月的評估，以觀察高頻rTMS刺激對上肢功能的長期影響。