沙美特羅替卡松治療咳嗽變異性哮喘及延緩復發(fā)的效果研究

辛慶鋒，孫有利，康美清，李超彥

咳嗽變異性哮喘（CVA）是以慢性咳嗽為唯一或主要癥狀的一種特殊類型哮喘，一般不表現(xiàn)為喘息和呼吸困難。CVA與典型哮喘的發(fā)病機制基本相同，即均為免疫、遺傳、環(huán)境等因素共同作用導致，多種炎性細胞和炎性遞質參與的氣道慢性炎癥和氣道高反應性，因此CVA的治療原則與典型哮喘相似［1］。支氣管擴張劑包括β2腎上腺素受體激動劑和茶堿類是CVA患者公認有效的止咳藥物，同時CVA作為嗜酸粒細胞相關咳嗽，吸入性糖皮質激素可通過抗炎作用而控制CVA的咳嗽癥狀。因此，最近的指南均推薦吸入性糖皮質激素聯(lián)合支氣管擴張劑（氨茶堿或β2腎上腺素受體激動劑等）作為CVA的初始治療方案，且吸入性糖皮質激素推薦應用時間不應少于8周［2-3］。因此，本研究通過觀察沙美特羅替卡松吸入劑對CVA患者咳嗽癥狀、生活質量、肺功能、藥物不良反應和炎性遞質水平的影響，探討吸入性糖皮質激素和長效β2腎上腺素受體激動劑復合制劑治療CVA患者的臨床療效及抗炎機制。此外，停藥后慢性炎癥及其癥狀存在高復發(fā)的問題，目前尚不清楚CVA患者咳嗽癥狀穩(wěn)定后是否可以停止維持治療，為了闡明此點本研究還觀察了停止治療后CVA患者的復發(fā)轉歸、肺功能和炎性因子的變化情況，以期對臨床用藥提供依據(jù)和指導作用。

本研究價值：

皮質類固醇和長效β2腎上腺素能激動劑（LABA）聯(lián)合應用被推薦用于治療咳嗽變異性哮喘（CVA）。然而，其作用機制尚未闡明。本研究觀察沙美特羅替卡松治療CVA的臨床療效和相關分子機制。此外，并研究咳嗽癥狀穩(wěn)定后是否可以停止CVA的維持治療，得出沙美特羅替卡松可以延緩停藥后CVA復發(fā)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月—2017年12月在漯河醫(yī)學高等專科學校第三附屬醫(yī)院就診的發(fā)作期CVA患者52例，采用隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，各26例。其中對照組男14例，女12例；年齡16～67歲，平均年齡（29.5±8.6）歲；病程4～18周，平均病程（12.8±5.4）周；具有過敏史者8例。觀察組男15例，女11例；年齡16～62歲，平均年齡（30.8±7.9）歲；病程4～19周，平均病程（13.4±5.9）周；具有過敏史者7例。兩組患者性別、年齡、病程、過敏史比較，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=1.037，t=0.539，t=0.364，χ2=0.312，P＞0.05）。本研究通過漯河醫(yī)學高等?？茖W校第三附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，患者在告知研究計劃后均簽署知情同意書。

1.1.1 診斷標準 參照中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》［4］制定的CVA診斷標準：（1）慢性咳嗽，干咳為主，常在運動、夜間和/或凌晨發(fā)作或加重，無喘息病史；（2）臨床上無感染征象和相應胸部X線表現(xiàn)；（3）短效β2腎上腺素受體激動劑可以緩解咳嗽；（4）排除其他原因引起的慢性咳嗽；（5）支氣管激發(fā)試驗陽性和/或最高呼氣流量（peak expiratory flow，PEF）日間平均變異率≥10%或者日間變異率≥20%；（6）個人或一、二級親屬有過敏性疾病史，或變應原檢測陽性。

1.1.2 排除標準 （1）對本研究藥物及其成分過敏或有過敏史；（2）近4周使用過糖皮質激素、β2腎上腺素受體激動劑、支氣管擴張劑等影響本研究的藥物；（3）合并其他慢性疾病或嚴重疾??；（4）合并其他可以引起慢性咳嗽的疾病，如慢性鼻竇炎、過敏性鼻炎、胃食管反流疾病和藥物性咳嗽等。

1.1.3 脫落和/或終止標準 （1）中途主動退出或失訪；（2）自覺療效差或依從性差，不能按要求繼續(xù)配合治療；（3）受試者病情持續(xù)惡化、發(fā)生嚴重不良事件或嚴重并發(fā)癥。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組：給予復方甲氧那明（鹽酸甲氧那明12.5 mg，那可丁7 mg，氨茶堿25 mg，馬來酸氯苯那敏2 mg）膠囊（上海第一三共制藥有限公司生產，國藥準字：H20033669），3次/d，2粒/次，飯后口服，療程8周（治療期）。觀察組：給予沙美特羅替卡松粉（50 μg沙美特羅，250 μg丙酸氟替卡松，60撳/瓶）吸入劑（法國葛蘭素史克公司生產，批準文號：H20150324），2次/d，1撳/次，吸入治療，療程8周（治療期）。兩組患者如出現(xiàn)感染加用抗生素，必要時配以祛痰、營養(yǎng)支持等干預措施。兩組患者8周治療期結束后，均隨訪觀察至第24周（治療開始第9～24周為隨訪期）。分別于治療前1 d和第2、4、6、8、12、16、20周和24周結束日患者返院，研究者對其進行相關指標的評定與檢測。

1.2.2 咳嗽癥狀評分 參考TAGAYA等［5］報道的方法分別評估兩組患者治療前及治療第8、24周的日間和夜間咳嗽癥狀評分。首先采用4分度法評估咳嗽嚴重度：0分為無咳嗽，1分為輕度咳嗽，2分為中度咳嗽，3分為重度咳嗽。然后采用5分度法評估咳嗽頻率，0分為無咳嗽，1分為偶爾咳嗽（≤5次），2分為不常咳嗽（6～10次），3分為經?？人裕?1～20次），4分為頻繁咳嗽（≥21次）。最后，將咳嗽嚴重度評分乘以咳嗽頻率評分即為患者日間咳嗽癥狀評分或夜間咳嗽癥狀評分，例如某個患者咳嗽嚴重度為重度咳嗽（3分），咳嗽頻率為22次（4分），則咳嗽癥狀評分計為12分。

1.2.3 臨床療效判定 根據(jù)SONG等［6］文獻報道的方法制定臨床療效判定標準。首先依據(jù)治療前后患者的咳嗽癥狀評分計算療效指數(shù)（efficacy index，EI），EI=（治療前咳嗽癥狀評分-治療后咳嗽癥狀評分）/治療前咳嗽癥狀評分×100%；然后依據(jù)EI判定療效，痊愈：EI≥90%，顯效：60%≤EI＜90%，好轉：30%≤EI＜60%，無效：EI＜30%；最后計算有效率，有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2.4 生活質量評價 生活質量采用中文版萊斯特咳嗽量表［7］（Mandarin Chinese Version of the Leicester Cough Questionnaire，LCQ-MC）進行評估，LCQ-MC包括生理（8個問題）、心理（7個問題）和社會（4個問題）3個維度，共19個問題。每個問題7個選項，分別計1～7分，然后分別計算每個維度的平均分和三個維度的平均分數(shù)之和（3～21分）。分值越高，代表患者咳嗽越輕，生活質量越好。于治療前、治療期第8周結束和隨訪期第24周結束日分別評估1次。

1.2.5 肺功能指標檢查 分別于治療前1 d清晨，治療期第8周結束日清晨，隨訪期第24周結束日清晨，采用肺功能儀（Master-Screen IOS，Jaeger公司，德國）檢測第1秒用力呼氣末容積（forced expiratory volume 1 s，F(xiàn)EV1）和PEF。治療期和隨訪期各時間節(jié)點FEV1檢測值與治療前1 d FEV1基線檢測值的差值記為ΔFEV1。

1.2.6 氣道炎癥指標檢測 于治療前、治療期第8周結束和隨訪期第24周結束日清晨空腹抽取5 ml外周血，采用Eppendorf 5810R型離心機以1 500 r/min離心5 min，離心半徑8 cm，保留血清，檢測患者外周血嗜酸粒細胞百分比（BER）、血清嗜酸粒細胞陽離子蛋白（ECP）、血清白介素（IL）-5水平。同時，采用高滲鹽水誘導痰上清液檢測黏蛋白（MUC）5AC水平。BER采用ADVIA?2120i全自動血細胞分析儀（西門子公司，德國）進行檢測；酶聯(lián)免疫法（BIO-TEKEL311型全自動酶標儀，美國）檢測ECP（Pharmacia&Upjohn公司，瑞士）、IL-5（深圳晶美生物工程有限公司，中國）和MUC5AC（Systems公司，英國）。

1.2.7 不良反應和復發(fā)率 （1）觀察并記錄兩組患者治療期內不良反應發(fā)生情況；（2）同時為了評估中止藥物治療的影響，觀察停藥后累積復發(fā)率。本研究中CVA復發(fā)定義為：（1）因咳嗽就診，需口服或靜脈滴注糖皮質激素治療；（2）咳嗽癥狀評分1周內增加超過30%；（3）2 d內使用β2腎上腺素受體激動劑頻率超過10次。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（±s）表示，重復測量資料采用重復測量方差分析；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

對照組和觀察組在整個治療期、隨訪期分別有2例和3例患者終止或脫落本研究，即對照組和觀察組實際有效例數(shù)分別為24例和23例。

2.1 兩組患者治療前后咳嗽癥狀評分比較 治療方法和時間對日間咳嗽癥狀評分、夜間咳嗽癥狀評分均存在交互作用（P＜0.001）；治療方法和時間對日間咳嗽癥狀評分、夜間咳嗽癥狀評分主效應均顯著（P＜0.001）。其中治療第8、24周，觀察組日間咳嗽癥狀評分、夜間咳嗽癥狀評分均低于對照組；兩組治療第8周日間咳嗽癥狀評分、夜間咳嗽癥狀評分均低于治療前，第24周日間咳嗽癥狀評分、夜間咳嗽癥狀評分均高于第8周，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療8周后，觀察組有效率為95.6%（22/23），高于對照組的75.0%（18/24），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.952，P=0.047，見表2）。

2.3 兩組患者治療前后生活質量評分比較 治療方法和時間對生理、心理、社會評分和總分均存在交互作用（P＜0.001）；治療方法和時間對生理、心理、社會評分和總分主效應均顯著（P＜0.001）。其中治療第8、24周，觀察組生理、心理、社會評分和總分均高于對照組；兩組治療第8周生理、心理、社會評分和總分均高于治療前，第24周生理、心理、社會評分和總分均低于第8周，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 兩組患者治療前后肺功能指標比較 治療第8、24周，觀察組ΔFEV1均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療方法和時間對PEF均存在交互作用（P＜0.001）；治療方法和時間對PEF主效應均顯著（P＜0.001）。其中治療第8周，觀察組PEF均高于對照組；兩組治療第8周PEF均高于治療前，第24周PEF均低于第8周，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

表1 兩組患者治療前后咳嗽癥狀評分比較（±s，分）Table 1 Changes of mean cough symptom（daytime and nighttime）scores in the two groups during treatment and follow-up period

表1 兩組患者治療前后咳嗽癥狀評分比較（±s，分）Table 1 Changes of mean cough symptom（daytime and nighttime）scores in the two groups during treatment and follow-up period

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與同時間點對照組比較，bP＜0.05；與同組治療第8周比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) 日間 夜間治療前 第8周 第24周 治療前 第8周 第24周對照組 24 6.0±0.5 2.8±0.4a 3.9±0.4c 4.2±0.4 2.3±0.3a 3.2±0.4c觀察組 23 5.9±0.7 1.3±0.3ab 2.8±0.4bc 4.3±0.4 0.4±0.2ab 1.7±0.2bc F值 F交互=6.993，F(xiàn)組間=239.910，F(xiàn)時間=2 232.880 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001 F交互=404.670，F(xiàn)組間=1 132.250，F(xiàn)時間=3 540.870 P值 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001

表3 兩組患者治療前后生活質量評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of quality of life scores between two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后生活質量評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of quality of life scores between two groups before and after treatment

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與同時間點對照組比較，bP＜0.05；與同組治療第8周比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) 生理 心理 社會 總分治療前 第8周 第24周 治療前 第8周 第24周 治療前 第8周 第24周 治療前 第8周 第24周對照組 24 4.0±0.8 5.7±0.9a 5.1±0.8c 4.0±0.8 5.5±0.9a 5.0±0.7c 1.6±0.5 2.0±0.5a 1.7±0.7c 9.8±1.3 13.3±1.6a 11.3±1.3c觀察組 23 4.1±0.9 6.8±1.1ab 6.0±0.9bc 3.9±0.7 6.2±0.8ab 5.6±0.8bc 1.5±0.4 2.7±0.5ab 2.1±0.6bc 9.6±1.3 15.8±2.2ab 13.2±2.0bc F 值 F交互=94.060，F(xiàn)組間=376.640，F(xiàn)時間=1 491.080 F交互=189.510，F(xiàn)組間=495.480，F(xiàn)時間=2 244.690 P 值 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001 F交互=74.000，F(xiàn)組間=189.790，F(xiàn)時間=1 557.540 F交互=84.280，F(xiàn)組間=52.140，F(xiàn)時間=453.410

2.5 兩組患者氣道炎性指標比較 治療方法和時間對BER、ECP、IL-5、MUC5AC均存在交互作用（P＜0.001）；治療方法和時間對BER、ECP、IL-5、MUC5AC主效應均顯著（P＜0.001）。治療第8周，觀察組BER、ECP、IL-5、MUC5AC水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療第24周，觀察組IL-5水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組治療第8周BER、ECP、IL-5、MUC5AC水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療第24周BER、ECP、IL-5、MUC5AC水平高于第8周；對照組治療第8周IL-5、MUC5AC水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療第24周IL-5、MUC5AC水平高于治療第8周，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.6 兩組患者不良反應及復發(fā)情況比較 治療期，觀察組和對照組不良反應發(fā)生率分別為13.0%（3/23）和8.3%（2/24），兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.274，P=0.601）。隨訪期，觀察組復發(fā)率為26.1%（6/23），低于對照組的58.3%（14/24），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.996，P=0.025）。

3 討論

CVA的治療原則與典型哮喘基本相同，吸入小劑量糖皮質激素聯(lián)合支氣管擴張劑如β2腎上腺素受體激動劑或茶堿類等具有抗炎和支氣管擴張作用的藥物，是一種有效的一線治療CVA方案。然而，這種聯(lián)合療法用于CVA治療的具體劑量、治療療程、是否可以作為CVA的維持治療方案、不良反應等問題尚待更多前瞻性研究進行驗證。同時，糖皮質激素等抗炎藥物停藥后慢性炎癥的高復發(fā)率、支氣管擴張劑使咳嗽癥狀穩(wěn)定停藥后癥狀再發(fā)等亦是CVA治療亟需研究和解決的問題。本研究觀察了沙美特羅替卡松復方制劑治療CVA的臨床效果，并與氣道高反應性咳嗽常用藥物復方甲氧那明治療CVA患者的療效進行比較。結果顯示：相比于復方甲氧那明，在治療期，沙美特羅替卡松可以明顯提高CVA治療臨床有效率、降低咳嗽癥狀評分和提升生活質量評分，臨床療效明確。同時，沙美特羅替卡松可以明顯改善CVA患者的肺功能指標FEV1和PEF，提示其可以明顯提高CVA患者的小氣道功能。

表4 兩組患者治療前后肺功能指標比較（±s）Table 4 Changes of pulmonary function indices（ΔFEV1 and PEF） in the two groups during treatment and follow-up period

表4 兩組患者治療前后肺功能指標比較（±s）Table 4 Changes of pulmonary function indices（ΔFEV1 and PEF） in the two groups during treatment and follow-up period

注：-為無數(shù)值，a為t值；與同組治療前比較，bP＜0.05；與同時間點對照組比較，cP＜0.05；與同組治療第8周比較，dP＜0.05；FEV1=第1秒用力呼氣末容積，PEF=最高呼氣流量

PEF治療前 第8周 第24周 治療前 第8周 第24周對照組 24 0 0.21±0.06 0.11±0.05 7.16±0.69 7.67±0.81b7.41±0.53d觀察組 23 0 0.26±0.09 0.18±0.07 7.22±0.73 8.29±0.76bc7.73±0.62d F（t）值 - 2.700a 3.958a F交互=27.770，F(xiàn)組間=113.600，F(xiàn)時間=218.210 P值 - 0.010 ＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001組別 例數(shù) ΔFEV1

嗜酸粒細胞相關氣道炎癥在CVA的病理生理中起著重要作用，與經典哮喘一樣，CVA患者痰液、支氣管肺泡灌洗液和支氣管黏膜中嗜酸粒細胞增多［8-9］。同時，KIM等［10］研究還發(fā)現(xiàn)痰嗜酸粒細胞比例較高的CVA患者在隨訪過程中較多發(fā)展成為典型哮喘，并證實兩者相關，抗炎治療等措施通過降低支氣管黏膜嗜酸粒細胞，不僅可改善CVA患者咳嗽癥狀，而且可預防CVA向典型哮喘發(fā)展。ECP是嗜酸粒細胞分泌的一種強堿性蛋白，在氣道變應性疾病如哮喘、變應性鼻炎患者中ECP水平和嗜酸粒細胞的增多程度與疾病的炎癥強度呈正相關［11-12］。江文輝等［13］通過對兒童哮喘病情、治療效果和血清ECP水平的系統(tǒng)研究后發(fā)現(xiàn)，ECP水平可以一定程度上評估哮喘抗炎治療的效果和監(jiān)測哮喘病情變化情況。IL-5是參與嗜酸粒細胞活化的主要細胞因子，可引起氣道炎癥，是哮喘的經典特征，且針對IL-5或其受體（IL-5R）的單克隆抗體已經被開發(fā)，最近的一項隨機對照研究表明IL-5抗體治療能夠減輕支氣管哮喘病情的惡化和改善哮喘患者健康相關生活質量及肺功能［14］。另外，氣道MUC高分泌是哮喘等慢性氣道炎癥疾病的重要病理生理特征［15］，主要為MUC5AC。既往文獻報道顯示：CVA患者誘導痰中MUC水平明顯高于健康受試者，且MUC水平隨哮喘的嚴重程度增加而升高［16］。本研究結果顯示：觀察組治療第8周BER、ECP、IL-5和MUC5AC水平均低于治療前，與既往文獻報道一致［5，16-17］，提示發(fā)作期CVA患者存在明顯的氣道炎性反應。與對照組治療第8周比較，觀察組患者BER、ECP、IL-5和MUC5AC水平均降低，提示沙美特羅替卡松明顯抑制CVA患者嗜酸粒細胞相關炎癥作用，降低氣道高反應性。

表5 兩組患者氣道炎性指標變化情況比較（±s）Table 5 Comparison of airway inflammatory indices between two groups

表5 兩組患者氣道炎性指標變化情況比較（±s）Table 5 Comparison of airway inflammatory indices between two groups

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與同時間點對照組比較，bP＜0.05；與同組治療第8周比較，cP＜0.05；BER=嗜酸粒細胞百分比，ECP=嗜酸粒細胞陽離子蛋白，IL-5=白介素5，MUC5AC=黏蛋白5AC

組別 例數(shù) BER（%） ECP（μg/L） IL-5（ng/L） MUC5AC（μg/L）治療前 第8周 第24周 治療前 第8周 第24周 治療前 第8周 第24周 治療前 第8周 第24周對照組 24 7.0±1.6 6.7±1.6 6.9±1.6 12.8±2.8 12.5±3.0 12.1±3.1 14.8±3.0 12.1±2.5a 13.4±3.1c 25.1±4.6 18.9±4.7a 23.4±7.2c觀察組 23 7.0±1.8 4.2±1.2ab 6.0±1.7c 13.1±3.0 10.1±2.9ab 12.7±2.9c 14.7±2.9 8.8±2.4ab 10.6±2.7bc 25.8±4.8 11.6±3.8ab 21.3±5.5c F值 F交互=257.980，F(xiàn)組間=676.260，F(xiàn)時間=373.110 F交互=52.270，F(xiàn)組間=17.900，F(xiàn)時間=425.920 P值 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001 F交互=833.460，F(xiàn)組間=141.650，F(xiàn)時間=852.280 F交互=546.660，F(xiàn)組間=2 012.520，F(xiàn)時間=3 652.670

另外，關于中度支氣管哮喘患者是否可以停用吸入性激素維持治療的爭論一直存在，而停藥的影響尚未被深入研究［18］。本研究結果發(fā)現(xiàn)治療第24周兩組患者日間咳嗽癥狀評分、夜間咳嗽癥狀評分、炎性指標較治療第8周升高，生活質量評分、肺功能指標較治療第8周下降，即上述指標向治療前基線水平反彈。但觀察組上述指標隨訪期內恢復基線水平慢于對照組，且觀察組CVA復發(fā)率低于對照組，提示沙美特羅替卡松即使在停止藥物治療后也可能起到延緩肺功能下降、氣道炎性指標反彈和預防疾病復發(fā)的作用。

綜上所述，沙美特羅替卡松可以明顯改善CVA患者咳嗽癥狀、生活質量、肺功能指標和炎性指標，并且可以延緩停藥治療后肺功能下降、氣道炎性指標的反彈和預防CVA復發(fā)的作用，臨床療效明顯且無嚴重不良反應，值得臨床推廣應用和深入研究。

作者貢獻：辛慶鋒進行文章的構思與設計，撰寫論文，負責文章的質量控制及審校；孫有利進行研究的實施與可行性分析；康美清、李超彥進行數(shù)據(jù)收集及整理，統(tǒng)計學處理；孫有利、康美清進行結果的分析與解釋；辛慶鋒、孫有利對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。