阿帕替尼治療常規(guī)化療失敗晚期卵巢癌對患者血清CCL-18、HE4和卵巢血流的影響

方 軍 胡繼德

卵巢癌主要為卵巢原發(fā)性癌癥，其早期缺乏特異性癥狀，多伴下腹部不適，無明顯腹痛，晚期可出現(xiàn)貧血、消瘦、乏力、卵巢血流異常等癥狀，是危及女性生命安全的主要疾病。紫杉醇聯(lián)合鉑類為晚期卵巢上皮性癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，其臨床療效已得到多個研究證實，但仍有少數(shù)患者對此化療不敏感，導(dǎo)致化療失敗[1]。常規(guī)化療失敗晚期卵巢癌的治療是目前臨床研究的難點。相關(guān)研究報道[2]，血管內(nèi)皮因子(VEGFs)和其受體(VEGFR)可參與腫瘤血管生成及淋巴管生成。阿帕替尼為口服的靶向VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷VEGFR及VEGF結(jié)合的信號，阻止內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抗血管生成活性明顯[3]。本研究旨在研究阿帕替尼對常規(guī)化療失敗的晚期卵巢癌的療效和安全性，并分析其對血清相關(guān)物質(zhì)和卵巢血流的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月至2018年1月信陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)三科收治的100例常規(guī)化療失敗的晚期卵巢癌患者。入選標(biāo)準(zhǔn)[4]：①經(jīng)超聲波、細(xì)胞學(xué)、腹腔鏡、腫瘤標(biāo)志物、病理組織學(xué)等檢查確診為Ⅳ期卵巢上皮性癌；②治療過程中疾病進(jìn)展或者治療結(jié)束時復(fù)發(fā)，既往接受系統(tǒng)化療≥2個周期，前一次抗腫瘤治療結(jié)束距此次用藥時間低于4個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近半年內(nèi)接受血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑小分子藥物治療；②給藥前4周接受過放化療、手術(shù)、分子靶向治療；③腹瀉、嘔吐、惡心等胃腸道疾??；④初診晚期卵巢癌；⑤嚴(yán)重心血管、肝腎及呼吸疾病；⑥哺乳或者妊娠期；⑦預(yù)計生存期低于3個月?；颊吣挲g33～75歲，平均(58.15±8.63)歲；體重46～78 kg，平均(57.95±3.11)kg。本研究均經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均給予阿帕替尼治療，起始劑量為每次500 mg，每天1次，期間出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)則調(diào)整劑量為每次250 mg，每天1次，持續(xù)應(yīng)用至患者無法耐受，無嚴(yán)重不良反應(yīng)者按原劑量維持至疾病進(jìn)展。期間均不采用其他抗腫瘤方案，常規(guī)監(jiān)測患者血尿常規(guī)、肝腎功能、血壓及影像學(xué)變化等，治療4周時評估療效，記錄不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展，客觀緩解=完全緩解+部分緩解，疾病控制=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。

于治療前及治療4周結(jié)束時抽取患者空腹外周靜脈血4 ml，采用血液分離機按3 000轉(zhuǎn)/分鐘分離10 min，保存于-20 ℃低溫箱中待檢。選用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清CCL-18、HE4水平。

治療前及治療4周結(jié)束時采用EMP-3000彩色多普勒超聲診斷儀檢測卵巢血流，腔內(nèi)探頭頻率調(diào)整為4.0～9.0 MHz，扇擴角度為120°。囑患者膀胱排空后取截石位，予以一次性避孕套罩住陰道探頭，涂取適量耦合劑后往陰道內(nèi)緩慢置入陰道探頭，調(diào)整探頭以緊貼于陰道穹窿及宮頸部位，實施多方位及多切面的掃查，常規(guī)檢查卵巢子宮。選擇子宮頸內(nèi)口水平外側(cè)子宮動脈血流頻譜，確保聲束和血管夾角在30°以下，取樣容積為2 mm。測定搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)、收縮期峰值流速(PSV)，所有患者均予以3次有效測量，取平均值為最終結(jié)果。

治療前及治療4周結(jié)束時采用卵巢癌患者生存質(zhì)量測定量表[6]評估生活質(zhì)量，量表總得分由癌癥患者核心量表FACT-G(軀體功能、心理功能、社會功能及不良反應(yīng))及卵巢癌特異性模塊構(gòu)成，分?jǐn)?shù)越高說明生存質(zhì)量越好。

參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[7]評估不良反應(yīng)，分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 晚期卵巢癌患者臨床療效分析

100例晚期卵巢癌患者均無完全緩解，部分緩解39例，穩(wěn)定36例，進(jìn)展25例，客觀有效率為39.00%(39/100)，疾病控制率為75.00%(75/100)。

2.2 治療前后患者血清CCL-18、HE4水平比較

治療后，晚期卵巢癌患者血清CCL-18、HE4水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 晚期卵巢癌患者治療前后血清CCL-18、HE4水平比較

注：a為與治療前比較，P<0.05。

2.3 晚期卵巢癌患者治療前后卵巢血流比較

治療后，患者PI、RI高于治療前，PSV低于治療前，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 晚期卵巢癌患者治療前后卵巢血流比較

注：a為與治療前比較，P<0.05。

2.4 晚期卵巢癌患者治療前后生存質(zhì)量比較

治療后，晚期卵巢癌患者共性模塊及特異性模塊評分均高于治療前，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 晚期卵巢癌患者治療前后生存質(zhì)量比較

注：a為與治療前比較，P<0.05。

2.5 晚期卵巢癌患者治療后不良反應(yīng)分析

晚期卵巢癌患者治療后不良反應(yīng)以血液毒性、腹瀉、皮疹、蛋白尿、高血壓及納差乏力為主，見表4。

表4 晚期卵巢癌患者治療后不良反應(yīng)分析(例，%)

3 討論

卵巢癌為女性生殖道的常見惡性腫瘤之一，具有發(fā)病隱匿、進(jìn)展快速、易轉(zhuǎn)移、惡性程度高等特點，多數(shù)患者就診時已處于中晚期，預(yù)后不甚理想。盡管外科手術(shù)及化療在卵巢癌治療中已獲得明顯進(jìn)步，但部分晚期卵巢癌患者在手術(shù)、化療后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，且對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。

近年來，靶向藥物成為常規(guī)化療失敗惡性腫瘤的重要治療手段，可能有利于耐藥問題的解決，延緩細(xì)胞轉(zhuǎn)移，延長患者生存期。血管生成為惡性腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的必要條件，VEGF是刺激血管生成最強的因子，可調(diào)節(jié)腫瘤血管新生，促進(jìn)腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移，通過阻斷此信號傳導(dǎo)抑制腫瘤血管新生為惡性腫瘤靶向治療提供了新途徑[8]。貝伐珠單抗作為血管內(nèi)皮生長因子抑制劑在復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌治療中的效果肯定，但其價格高昂，且需長期靜脈輸注，患者依從性差。阿帕替尼是口服靶向藥物，可高選擇性的阻斷VEGFR-2相關(guān)信號通路，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，起到抗腫瘤作用[9]。既往研究證實[10]，阿帕替尼在晚期惡性腫瘤治療中的效果突出，可明顯延長晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗患者的生存期。但在常規(guī)化療失敗的晚期卵巢癌中的治療報道較少，本研究結(jié)果顯示，阿帕替尼治療后客觀有效率為39.00%，疾病控制率為75.00%，說明阿帕替尼的效果確切，但本研究由于觀察時間較短，樣本量較少，結(jié)果可能有一定偏差，因此進(jìn)一步分析實驗室指標(biāo)改變，明確其療效。

CCL-18為最新發(fā)現(xiàn)的對卵巢癌診斷及預(yù)后評估有重要生物學(xué)價值的指標(biāo)，其可起到炎性趨化因子免疫作用，增加腫瘤細(xì)胞粘附力，延緩其轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞游離狀態(tài)下又可增加腫瘤細(xì)胞侵襲能力，誘導(dǎo)原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞在血管壁及細(xì)胞外基質(zhì)的粘附，增強腫瘤細(xì)胞遷移能力，從而促進(jìn)腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移[11]。邸曼等[12]研究表明，已轉(zhuǎn)移的惡性淋巴結(jié)中CCL-18陽性表達(dá)率明顯高于未轉(zhuǎn)移者，進(jìn)一步多元回歸發(fā)現(xiàn)其和腫瘤浸潤深度有良好關(guān)系。HE4為分泌型糖蛋白，為蛋白酶抑制劑家族，主要在生殖道、唾液腺、近端呼吸道上皮中呈高表達(dá)，正常卵巢組織中幾乎無表達(dá)，卵巢惡性腫瘤中高度表達(dá)[13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前患者血清CCL-18、HE4水平均較高，治療后以上指標(biāo)明顯降低，說明阿帕替尼可抑制CCL-18及HE4表達(dá)，從而抑制卵巢癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，為阿帕替尼治療晚期卵巢癌提供一定臨床依據(jù)。

卵巢惡性腫瘤可明顯影響卵巢血供，通過測定卵巢血流狀態(tài)有利于評估疾病情況，但卵巢血流參數(shù)變化較大，進(jìn)一步研究的價值較高[14]。RI能夠直觀反映子宮內(nèi)膜灌注及子宮動脈阻力情況，PI能夠提示血管壁彈性情況，PSV可反映收縮期峰值狀態(tài)。本研究顯示，治療前患者PI、RI均較低，PSV較高，說明晚期卵巢癌患者的血流灌注較差，呈高阻狀態(tài)，治療后卵巢血流明顯改善，考慮其血流速度改善和腫瘤內(nèi)部血流供應(yīng)改變有關(guān)。晚期卵巢癌可明顯影響患者心情、睡眠及活動，隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變及健康新理念的引進(jìn)，生存質(zhì)量已成為評估療效的主要指標(biāo)之一，為臨床方案的選擇提供依據(jù)。本結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后患者生存質(zhì)量較治療前明顯提高，說明阿帕替尼可改善患者生存質(zhì)量。同時本研究顯示，治療期間阿帕替尼不良反應(yīng)以Ⅰ、Ⅱ級為主，未引起明顯不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，阿帕替尼治療常規(guī)化療失敗的晚期卵巢癌的近期療效確切，能夠降低血清CCL-18、HE4水平，改善卵巢血流狀態(tài)，且不良反應(yīng)可控。