血清胸苷激酶1對老年早期聲門型喉癌行低溫等離子射頻消融術(shù)、CO2激光術(shù)和喉裂開術(shù)治療的預(yù)后評估價值

臺 勇 吉昱姿 馬季青 臧艷姿 劉 飛 徐定遠(yuǎn) 裴瑩瑩 郝慧娟

喉癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一[1]。喉癌分為聲門上型、聲門型、聲門下型和跨聲門型，其中以聲門型喉癌居多，約占60%[2]。早期喉癌一般來講是指聲門型喉癌，其治療的理性目標(biāo)為既能徹底切除病變有能盡量保留喉功能[3]。低溫等離子射頻消融術(shù)和CO2激光術(shù)等微創(chuàng)治療發(fā)展迅速，不斷被運(yùn)用于早期喉癌的治療[4]。

胸苷激酶1(thymidine kinase 1，TK1)，又稱為細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶，是三磷酸胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成的關(guān)鍵酶，其水平增高是活躍細(xì)胞增殖的指示[5]。在本次研究中，我們選取老年早期聲門型喉癌180例，隨機(jī)給予低溫等離子射頻消融術(shù)、CO2激光術(shù)和喉裂開術(shù)，通過對三組患者血清TK1水平、治療效果、生存時間進(jìn)行比較，旨在探究血清TK1水平對低溫等離子射頻消融術(shù)、CO2激光術(shù)和喉裂開術(shù)對老年早期聲門型喉癌患者的療效預(yù)測與預(yù)后評估價值，以期為老年早期聲門型喉癌的治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象的納入

選取河南省人民醫(yī)院耳鼻喉科2013年3月至2014年1月收治的老年早期聲門型喉癌患者180例。早期喉癌的定義為[6]：原位癌：①單側(cè)聲帶局限性的病變；②聲帶活動度正常；③病理顯示腫瘤細(xì)胞只限于上皮層內(nèi)，基底膜未透。低侵襲癌：①單側(cè)聲帶的病變且病變不超過前聯(lián)合及聲帶突；②聲帶活動度正?；蛏杂袦p弱；③腫瘤細(xì)胞僅局限于固有層。侵襲癌：①單側(cè)聲帶的病變，且病變不超過前聯(lián)合及聲帶突；②聲帶活動度略減弱；③腫瘤細(xì)胞只侵及聲韌帶層。喉癌的確診依據(jù)病理學(xué)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在60歲以上；②知曉研究目的，并簽署知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①罹患其他惡性腫瘤；②已接受放化療及手術(shù)者；③未簽署知情同意書。本項(xiàng)目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究對象的分組與手術(shù)方案

采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為低溫等離子射頻消融術(shù)組(n=60)、CO2激光術(shù)組(n=60)和喉裂開術(shù)組(n=60)。

低溫等離子射頻消融術(shù)：經(jīng)氣管插管全身麻醉，用可調(diào)支撐喉鏡充分暴露聲門裂。根據(jù)患者喉部暴露難易程度等相關(guān)情況選擇不同型號喉鏡，配套Storz內(nèi)窺鏡監(jiān)視病變處。低溫等離子射頻消融術(shù)切緣距離腫物基底外3.0～5.0 mm，用喉纖維鉗提起腫物，自腫物基底外完整切除腫物。

CO2激光術(shù)：經(jīng)氣管插管全身麻醉，用可調(diào)支撐喉鏡充分暴露聲門裂。以生理鹽水浸透無菌紗布覆蓋氣管插管氣囊及周圍正常粘膜，預(yù)防激光將氣管插管氣囊打破引起燃燒。將激光機(jī)連接顯微鏡，CO2激光術(shù)切除聲門型喉癌距癌腫邊緣2.0～3.0 mm。輸出功率為3～10 W。

喉裂開術(shù)：全麻生效后，以2%利多卡因10 ml及少許1‰腎上腺素頸前皮下及氣管旁局部浸潤麻醉，行常規(guī)氣管切開術(shù)，暴露甲狀軟骨板及環(huán)甲膜，橫向切開環(huán)甲膜，自甲狀軟骨中線切開甲狀軟骨。切除病變，縫合環(huán)甲膜，關(guān)閉喉腔。

1.3 TK1檢測及近期療效評估

所有患者在接受治療當(dāng)天，使用含促凝劑采血管采集外周血2 ml，于3 600 g離心力離心10 min，收集血清。TK1的檢測采用印跡免疫增強(qiáng)發(fā)光法，試劑購于武漢生之源生物科技有限公司，檢測儀器為全自動化學(xué)發(fā)光儀AU5400(日本奧林巴斯)。

所有患者在接受治療前1天及治療結(jié)束后1個月，由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員對患者進(jìn)行卡氏(karnofsky，KPS)評分[7]，評分為0至100分，0分表示患者死亡，100分表示患者正常，無癥狀和體征，分值越低則表明患者自理能力越差。此外，在治療結(jié)束后1個月，對患者行MRI檢查以進(jìn)行療效評估，評估標(biāo)準(zhǔn)如下[8]：①完全緩解(complete response，CR)：腫瘤完全消失；②部分緩解(partial response，PR)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小≥50%；③穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大≤25%；④進(jìn)展(progressive disease，PD)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大>25%。有效率(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.4 術(shù)后隨訪

依據(jù)患者納入研究的時間，治療后對患者進(jìn)行5年電話隨訪，記錄隨訪期間患者的死亡例數(shù)及對應(yīng)的死亡時間。隨訪終點(diǎn)為：①5年內(nèi)患者死亡；②5年內(nèi)患者退出該項(xiàng)研究；③5年隨訪結(jié)束。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 3組患者的基本資料比較

治療前3組患者在年齡、性別組成、BMI、吸煙史、飲酒史、KPS評分等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 治療前3組患者臨床基本資料及相關(guān)指標(biāo)的比較

2.2 3組治療方案的近期療效比較

依據(jù)治療前各組患者血清TK1水平中位數(shù)，分為低TK1組與高TK1組，見表2。治療后1個月，低溫等離子射頻消融術(shù)組CR 13例、PR 18例、SD 17例、PD 12例，其中0例死亡；CO2激光術(shù)組CR 12例、PR 19例、SD 14例、PD 15例，其中1例死亡；喉裂開術(shù)組CR 3例、PR 7例、SD 10例、PD 40例，其中11例死亡。相比于喉裂開術(shù)組，低溫等離子射頻消融術(shù)組與CO2激光術(shù)組患者的治療總有效率、疾病控制率與KPS評分均明顯提高，1月內(nèi)死亡率顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而低溫等離子射頻消融術(shù)組與CO2激光術(shù)組患者的治療有效率、疾病控制率、KPS評分與1月內(nèi)死亡率均無顯著差異(P>0.05)。此外，在低溫等離子射頻消融術(shù)組與CO2激光術(shù)組中，相比于高TK1組，低TK1組的治療有效率、疾病控制率與KPS評分均顯著提高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 治療后3組患者近期療效比較

注：a為與組內(nèi)高TK1組相比，P<0.05；b為與喉裂開組內(nèi)低TK1組相比，P<0.05；c為與喉裂開組內(nèi)高TK1組相比，P<0.05；d為與喉裂開組總體相比，P<0.05。

2.3 3組治療方案的遠(yuǎn)期療效比較

相比于喉裂開術(shù)組，低溫等離子射頻消融術(shù)組(χ2=6.128，P=0.007)與CO2激光術(shù)組(χ2=5.647，P=0.012)5年生存率均顯著提高，而低溫等離子射頻消融術(shù)組與CO2激光術(shù)組的5年生存率無顯著差異(χ2=0.342，P=0.654，圖1A)。在低溫等離子射頻消融術(shù)組(χ2=4.029，P=0.035，圖1B)和CO2激光術(shù)組(χ2=3.885，P=0.046，圖1C)，相比于高TK1患者，各組低TK1患者的5年存活率均顯著提高。

圖1 3組生存分析

2.4 Cox比例回歸模型分析早期聲門型喉癌預(yù)后的影響因素

如表3所示，年齡、吸煙與否、飲酒與否、術(shù)前KPS評分、血清TK1水平與手術(shù)方式等均是顯著影響早期聲門型喉癌預(yù)后的因素(P<0.05)，而性別、BMI與喉癌的預(yù)后無關(guān)(P>0.05)。

表3 Cox比例回歸模型分析影響早期聲門型喉癌預(yù)后的因素

注：*為以喉裂開術(shù)為參照。

3 討論

TK1是三磷酸胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成的關(guān)鍵酶，其在細(xì)胞周期的S期被上調(diào)并參與細(xì)胞DNA復(fù)制與合成[5]。自20世紀(jì)80年代以來，TK1已被證明是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床價值較高的生物標(biāo)志物[9]。隨著TK1免疫測定的開發(fā)使得TK1的測定可更廣泛地增加對早期實(shí)體瘤疾病的監(jiān)測。前期研究發(fā)現(xiàn)，增高的血清TK1水平與前列腺癌[10]、乳腺癌[11]、多發(fā)性骨髓瘤[12]等惡性腫瘤的不良預(yù)后顯著相關(guān)，提示TK1對惡性腫瘤的預(yù)后評估具有重要意義。而關(guān)于TK1對老年早期聲門型喉癌患者接受手術(shù)治療的預(yù)后評估，目前尚無相關(guān)研究報道。

在本次研究中，我們比較了喉裂開術(shù)、低溫等離子射頻消融術(shù)組與CO2激光術(shù)組治療老年早期聲門型喉癌的近期療效與遠(yuǎn)期療效。結(jié)果表明，相比于傳統(tǒng)的喉裂開術(shù)，低溫等離子射頻消融術(shù)與CO2激光術(shù)治療老年早期聲門型喉癌可顯著提高有效率與疾病控制率，并可提高患者的KPS評分，降低近期死亡率。進(jìn)一步的分析表明，相比于高TK1組患者，低TK1患者接受低溫等離子射頻消融術(shù)組與CO2激光術(shù)治療的有效率、疾病控制率與KPS評分顯著增高，提示低TK1水平的老年早期聲門型喉癌患者更適合接受低溫等離子射頻消融術(shù)組與CO2激光術(shù)治療。隨后的生存分析結(jié)果表明，相比于喉裂開術(shù)組患者，低溫等離子射頻消融術(shù)組與CO2激光術(shù)組患者的5年生存率提高。進(jìn)一步的分析表明，相比于高TK1組患者，低TK1組患者的5年生存率提高。這些結(jié)果證實(shí)，相比于喉裂開術(shù)，低溫等離子射頻消融術(shù)組與CO2激光術(shù)可顯著提高患者的近期預(yù)后及遠(yuǎn)期預(yù)后，且更適用于低TK1水平患者。Cox比例回歸模型分析證實(shí)，相比于低TK1組患者，高TK1組患者的5年死亡率約增加32%；相比于喉裂開術(shù)，低溫等離子射頻消融術(shù)組與CO2激光術(shù)可分別使5年死亡率降低46.5%與47.7%。

本研究尚有以下不足之處：①本研究收集的病例數(shù)有限，仍需要其他多中心大樣本研究對本次研究的結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證；②本次研究未對TK1影響老年早期聲門型喉癌患者接受低溫等離子射頻消融術(shù)組與CO2激光術(shù)治療預(yù)后的潛在機(jī)制進(jìn)行探究，未來可設(shè)計相應(yīng)的細(xì)胞與動物實(shí)驗(yàn)對相關(guān)機(jī)制進(jìn)行深入挖掘。

綜上所述，本研究首次就血清TK1水平對老年早期聲門型喉癌患者接受低溫等離子射頻消融術(shù)、CO2激光術(shù)和喉裂開術(shù)的預(yù)后評估價值進(jìn)行探究，并發(fā)現(xiàn)低溫等離子射頻消融術(shù)與CO2激光術(shù)的治療效果優(yōu)于喉裂開術(shù)，且二者更適用于低TK1水平患者，有望為老年早期聲門型喉癌治療方案的選擇提供依據(jù)。