嗜鉻細(xì)胞瘤合并家族性腺瘤性息肉病致異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張敏，陳景言，張莉，張璐，陳平

異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征（EAS）是庫欣綜合征的一種特殊類型，是由于垂體以外的腫瘤組織分泌過量有生物活性的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），刺激腎上腺皮質(zhì)增生，產(chǎn)生過量的皮質(zhì)醇引起的臨床綜合征。其發(fā)病率低且臨床表現(xiàn)多樣，易誤診誤治。而嗜鉻細(xì)胞瘤引起的EAS非常罕見。家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatouspolyposis，F(xiàn)AP）是一種常染色體顯性遺傳病，其突出特點(diǎn)是消化道多發(fā)腺瘤性息肉，息肉可惡變?yōu)榻Y(jié)直腸癌，遺傳性、復(fù)發(fā)性及易癌變?yōu)槠涮卣鳌６茹t細(xì)胞瘤合并FAP同時(shí)伴EAS的分泌的病例目前國內(nèi)未見報(bào)道。本文報(bào)道1例，對其內(nèi)分泌代謝進(jìn)行評估并就診治進(jìn)行探討。

1 病例簡介

患者，男，30歲。因“反復(fù)意識障礙，乏力，頭痛，心悸，多汗，失眠1個(gè)月”于2014-06-12入住四川省人民醫(yī)院。查體：血壓145/94 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率69次/min，體質(zhì)指數(shù)18.2 kg/m2，意識淡漠，正常體型，無滿月臉，顏面、背部痤瘡，腹部皮膚無紫紋。家族史中其母親死于宮頸癌，2個(gè)舅舅死于結(jié)直腸癌，僅1個(gè)姨媽尚在，但患眼病失明，病因不詳。

院外血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)22.5×109/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.93。血生化：血鉀2.25 mmol/L（參考范圍：3.50～5.50 mmol/L），血鈉151 mmol/L（參考范圍：135～145 mmol/L），血氯99 mmol/L（參考范圍：96～108 mmol/L），清蛋白（ALB）30 g/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）41 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）189 U/L。24 h尿鉀37.06 mmol/24 h，血腎上腺素670 ng/L（參考范圍：54～122 ng/L）；甲狀腺功能：促甲狀腺激素（TSH）0.112 mU/L（參考范圍：0.270～4.200 mU/L），游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）2.05 pmol/L（參考范圍：3.60～7.50 pmol/L），游離甲狀腺素（FT4）7.38 pmol/L（參考范圍：12.00～22.00 pmol/L）。垂體激素-。入院前院外第1次（2014-05-24）皮質(zhì)醇節(jié)律8：00 4 662 nmol/L（參考范圍：147～609 nmol/L），ACTH 677 ng/L（參考范圍：5～78 ng/L）；第2次（2014-05-26）皮質(zhì)醇節(jié)律8：00 704 μg/L（參考范圍：66～286 μg/L），16：00 726 μg/L（參考范圍：22～154 μg/L），0：00 672 μg/L（參考范圍：22～145 μg/L），次日8：00 700 μg/L；口服葡萄糖耐量試驗(yàn)：空腹血糖12.6 mmol/L，餐后2 h血糖18.6 mmol/L。動(dòng)態(tài)血壓：平均156/92 mm Hg，最高183/107 mm Hg，最低123/71 mm Hg。入院前1周（2014-06-04）院外胸部X線片：（-）（見圖1）。垂體增強(qiáng)磁共振成像（MRI）：（-）。CT：顱腦/盆腔-，雙側(cè)腎上腺增粗，左側(cè)腎上腺見3.0 cm×2.8 cm軟組織影，腫瘤可能。右側(cè)腎上腺可疑直徑0.9 cm軟組織結(jié)節(jié)影。腹主動(dòng)脈周圍/腸系膜上淋巴結(jié)增多。于2014-06-12入本院后，出現(xiàn)發(fā)作性頭痛、心悸、短暫意識喪失，血壓180/120 mm Hg，心率120次/min，經(jīng)降壓藥物搶救后略好轉(zhuǎn)。但仍意識恍惚，頭痛，乏力，予鹽酸哌唑嗪（常州制藥廠有限公司）1.5 mg，1次/8 h，酒石酸美托洛爾片（阿斯利康制藥有限公司）12.5 mg，2次 /d治療后，血壓 110～150/80～95 mm Hg，心率75～105 次 /min。

入院后（2014-06-16）查24 h尿兒茶酚胺：腎上腺素243.4 μg（參考范圍：7.5～21.9 μg）、多巴胺 458.8 μg（參考范圍：107.2～246.6 μg）、去甲腎上腺素1 274.2 μg（參考范圍：16.3～41.5 μg）。血兒茶酚胺：腎上腺素2 015 μg/L（參考范圍：54～122μg/L）、去甲腎上腺素9 071 μg/L（參考范圍：272～599 μg/L）。皮質(zhì)醇節(jié)律 8：00 3 671 nmol/L（參考范圍：147～609 nmol/L），0：00 3 494 nmol/L（參考范圍：147～609 nmol/L）。ACTH 587 ng/L（參考范圍：＜45 ng/L）。血生化：空腹血糖18.2 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）12.3%；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶137 U/L，血鉀2.87 mmol/L（參考范圍：3.50～5.50 mmol/L），血鈉153 mmol/L（參考范圍：135～148 mmol/L），血鈣1.9 mmol/L（參考范圍：2.2～2.5 mmol/L），乳酸脫氫酶503 U/L；24 h尿鉀127.8 mmol/24 h，24 h尿鈉188.7 mmol/24 h；血?dú)夥治觯簆H值7.49，剩余堿（BE）6.0 mmol/L。腦脊液：-，血清降鈣素：＜2.0 ng/L（參考范圍：＜18.2 ng/L），甲狀旁腺激素（PTH）76.8 ng/L（參考范圍：10.0～69.0 ng/L）。胸部X線片：雙肺野內(nèi)見數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)狀高密度影，邊界清晰，性質(zhì)？（見圖2）；心電圖：竇性心動(dòng)過速，心臟彩超：-。腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白（AFP）7.92 μg/L（參考范圍：＜8.78 μg/L），癌胚抗原（CEA）10.2 μg/L（參考范圍：＜6.2 μg/L），CA125 97 U/ml（參考范圍：＜35 U/ml），細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）4.75 μg/L（參考范圍：≤2.08 μg/L）；全身淺表淋巴結(jié)超聲（-）。地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果示不被抑制（見表1），巖下竇采血（BIPSS）及去氨加壓素刺激試驗(yàn)結(jié)果示巖下竇與外周靜脈血ACTH水平比值（IPS/P）無梯度，支持EAS（見表2）。全身正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）：左中腹、降結(jié)腸前方2.9 cm×3.1 cm×4.0 cm軟組織密度占位，考慮惡性腫瘤可能性大。降結(jié)腸下段直徑1.4 cm軟組織密度結(jié)節(jié)。左腎上腺2.9 cm×2.4 cm×3.0 cm軟組織密度結(jié)節(jié)，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移所致。雙肺散在多個(gè)軟組織密度結(jié)節(jié)，考慮腫瘤廣泛肺轉(zhuǎn)移所致（見圖3）。腫瘤家系圖見圖4。腸鏡：結(jié)直腸全段見數(shù)百個(gè)直徑0.3～0.4 cm息肉，部分息肉為帶蒂息肉，退鏡30 cm見一較大息肉樣病變，環(huán)管腔生長，占管腔1/3～1/2（見圖5）。因腸道準(zhǔn)備不佳致觀察及該處病變活檢困難，建議腸道充分準(zhǔn)備后再查。息肉病理：升結(jié)腸、退鏡距肛門36 cm：管狀-絨毛狀腺瘤，腺上皮中度異型增生（見圖6）。最后診斷考慮：惡性嗜鉻細(xì)胞瘤（左側(cè)）伴右腎上腺及肺轉(zhuǎn)移、EAS、FAP、結(jié)直腸癌？予鹽酸哌唑嗪（常州制藥廠有限公司）1.5 mg，1次/8 h，酒石酸美托洛爾片（阿斯利康制藥有限公司）12.5 mg，2次/d降壓；賴脯胰島素（禮來蘇州制藥有限公司）10 U皮下注射，3次/d，甘精胰島素（賽諾菲制藥有限公司）20 U皮下注射降糖；抗感染及免疫調(diào)節(jié)；對癥支持治療后，患者血壓波動(dòng)在110～160/60～95 mm Hg，心率維持在75～100次/min，患者及家屬拒絕進(jìn)一步診治自動(dòng)出院。出院后電話隨訪，患者病情迅速加重，仍述頭痛、心累、咳嗽、雙眼相繼失明、不能進(jìn)食，出院后第6天死亡。

表1 地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果Table 1 Results of dexamethasone suppression test

表2 巖下竇采血及去氨加壓素刺激試驗(yàn)結(jié)果Table 2 Results of the bilateral inferior petrosal sinus sampling and desmopressin stimulation test

圖1 入院前（2014-06-04）立位胸部X線片F(xiàn)igure 1 Chest X-ray at standing position before admission（2014-06-04）圖2 入院后臥位胸部X線片（2014-06-18）Figure 2 Chest X-ray at supine position after admission（2014-06-18）

圖3 全身PET-CTFigure 3 Whole-body PET-CT scan

圖4 腫瘤家系圖Figure 4 Tumor pedigree

2 討論

EAS是指垂體以外的組織分泌ACTH或其他阿片黑素促皮質(zhì)素原（POMC）衍生肽，刺激腎上腺皮質(zhì)增生，使之分泌過量腎上腺皮質(zhì)激素，尤其是糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇，并且導(dǎo)致庫欣綜合征的發(fā)生。國外報(bào)道EAS占所有庫欣綜合征的15%～20%［1］，國內(nèi)報(bào)道占10%～13%［2］。EAS病灶最常見于肺部或支氣管腫瘤，約占50%，其次分別為胸腺瘤及胸腺腫瘤，各約占10%；偶見于甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、胃腸道及生殖系統(tǒng)、前列腺等部位的腫瘤［3］。而其中嗜鉻細(xì)胞瘤是起源于神經(jīng)外胚層嗜鉻組織的腫瘤，主要分泌兒茶酚胺。某些患者可因長期高血壓致嚴(yán)重的心、腦、腎損害或因突發(fā)嚴(yán)重高血壓而導(dǎo)致危象，危及生命，但如能及時(shí)、早期獲得診斷和治療，是一種可治愈的繼發(fā)性高血壓。嗜鉻細(xì)胞瘤在高血壓人群中發(fā)病率為0.1%～0.5%［4］，而伴異位分泌ACTH的嗜鉻細(xì)胞瘤引起庫欣綜合征更是罕見，最早于1964年被報(bào)道［5］，目前其在EAS中僅占3%［6］。有學(xué)者于1995年提出了嗜鉻細(xì)胞瘤異位分泌ACTH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查有高皮質(zhì)醇血癥的證據(jù)；（2）血ACTH水平明顯升高；（3）尿兒茶酚胺、甲氧基腎上腺素、尿香草扁桃酸（VMA）、腎上腺磁共振成像存在T2加權(quán)像高信號的腎上腺腫塊證實(shí)的嗜鉻細(xì)胞瘤證據(jù)；（4）病變側(cè)腎上腺切除后，高皮質(zhì)醇血癥和嗜鉻細(xì)胞瘤癥狀消失；（5）病變?nèi)コ?，血ACTH水平迅速恢復(fù)正常［7］。平凡等［8］在既往文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上總結(jié)了以下特點(diǎn)：（1）流行病學(xué)：嗜鉻細(xì)胞瘤所致EAS占全部EAS的5%～25%，發(fā)病年齡12～74歲，女性比例高（女∶男=7∶1）；（2）臨床特點(diǎn)：低血鉀和高血壓更常見，多為單側(cè)腎上腺占位，偶有雙側(cè)病變；（3）生化特點(diǎn)：尿兒茶酚胺升高，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)后的血皮質(zhì)醇反向升高；（4）病理特點(diǎn)：病理標(biāo)本免疫組化染色ACTH陽性；（5）術(shù)后轉(zhuǎn)歸：切除病變側(cè)腎上腺后ACTH明顯下降。其中，強(qiáng)調(diào)最具特征性的生化表現(xiàn)是大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)后的皮質(zhì)醇反向升高。其皮質(zhì)醇反向升高的機(jī)制是異位ACTH分泌介導(dǎo)了腎上腺分泌皮質(zhì)醇增多，從而可能通過POMC啟動(dòng)子CpG的去甲基化導(dǎo)致了糖皮質(zhì)激素依賴的POMC上調(diào)和ACTH分泌增多。因此，通過糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)的正反饋，這類患者可能在地塞米松的作用下庫欣綜合征的臨床癥狀可能加重，需密切關(guān)注［9］。

圖5 腸鏡圖Figure 5 Colonoscopy images

圖6 結(jié)腸息肉病理Figure 6 Pathological images of the intestinal polyps

本病例有典型的庫欣綜合征的癥狀與體征，血皮質(zhì)醇顯著升高，晝夜節(jié)律消失，24 h尿游離皮質(zhì)醇明顯升高，經(jīng)典小劑量和大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)均不能抑制，庫欣綜合征診斷成立；血ACTH水平明顯升高，同時(shí)BIPSS及去氨加壓素刺激試驗(yàn)結(jié)果示IPS/P無梯度，支持EAS?；颊吒哐獕?、高血糖、低血鉀、代謝性堿中毒、肺部感染考慮均與高皮質(zhì)醇血癥相關(guān)。而嚴(yán)重低血鉀的原因之一是皮質(zhì)醇于腎小管大量聚集，導(dǎo)致可以使皮質(zhì)醇失活的11β羥類固醇脫氫酶（11β-HSD）達(dá)到飽和狀態(tài)，過量的皮質(zhì)醇與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，發(fā)揮鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀的作用，繼而發(fā)生低鉀血癥，并反饋抑制腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS）系統(tǒng)，使腎素水平降低［10］。EAS如不積極治療原發(fā)病，病情無法緩解，但尋找分泌ACTH的異位病灶卻常困難重重。而典型的嗜鉻細(xì)胞瘤多表現(xiàn)為高兒茶酚胺血癥，以持續(xù)性或波動(dòng)性高血壓為主要臨床癥狀，包括陣發(fā)性發(fā)作癥狀（心悸、頭痛、出汗和面色蒼白等），還有高血糖和體質(zhì)量下降等高代謝表現(xiàn)。根據(jù)本例患者頭痛、心悸、多汗、血壓波動(dòng)大、心率快、高血糖、體質(zhì)量下降等線索，反復(fù)多次檢測出血、尿兒茶酚胺明顯升高，使用α-受體阻滯劑酚妥拉明及哌唑嗪后血壓有效控制的特點(diǎn)，結(jié)合腹部CT及PET-CT結(jié)果，左側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤診斷明確。最初患者胸部X線片未見病灶，其后病情發(fā)展迅速，1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腎上腺局部及肺部遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，具備惡性的生物學(xué)行為，故本病例可能是惡性嗜鉻細(xì)胞瘤并導(dǎo)致ACTH分泌。嗜鉻細(xì)胞瘤引起EAS非常罕見。迄今為止，國內(nèi)外僅報(bào)道有30多例［8，11-16］。此外，該患者母系有腫瘤家族史，且以結(jié)直腸癌為主，同時(shí)患者腸鏡檢查結(jié)果為FAP。FAP的主要病理變化是結(jié)直腸內(nèi)廣泛出現(xiàn)數(shù)十到數(shù)百個(gè)大小不一的息肉。如不予治療，不可避免地出現(xiàn)癌變，且可表現(xiàn)為同時(shí)多發(fā)性腸癌［17］。雖然由于該患者腸道準(zhǔn)備不佳，未能滿意取材最可能惡性變的部位，但結(jié)合其腸鏡所見、腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA125多項(xiàng)增高及PET-CT的結(jié)果，該患者結(jié)直腸癌的可能性極大。推測結(jié)直腸癌也很可能是造成ACTH分泌的病灶。無論嗜鉻細(xì)胞瘤還是結(jié)直腸癌，其分泌ACTH均極為少見，而且兩病共存，國內(nèi)外未見報(bào)道。該病例在嗜鉻細(xì)胞瘤的基礎(chǔ)上合并了結(jié)直腸多發(fā)性息肉或腫瘤，故多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型（MEN2）不能排除。但遺憾的是，該患者因拒絕復(fù)查腸鏡及因病情危重未行腎上腺手術(shù)，最終未能取得腫瘤的病理學(xué)證據(jù)。同時(shí)，因當(dāng)時(shí)條件所限，也未能進(jìn)行相關(guān)的致病基因檢測，給最終診斷留下疑問。由于FAP是一種少見的常染色體顯性遺傳性疾病，符合孟德爾遺傳方式，父親或母親的致病基因可以有同樣概率遺傳到下一代，子女均有50%的概率帶有致病基因，發(fā)病機(jī)會(huì)均等［18］，故推測其2個(gè)舅舅的結(jié)直腸癌可能系該病發(fā)展所致。FAP的早期臨床表現(xiàn)無特異性，其發(fā)病年齡小，息肉癌變年齡早，多數(shù)病例在有癥狀時(shí)才得到確診，甚至已合并癌變。而家系調(diào)查和對高危人群進(jìn)行腸鏡篩查對早期診治尤為重要。因此，本研究建議該患者家系中的高危人群進(jìn)行腸鏡篩查。研究建議對FAP家族中的兒童在10歲左右進(jìn)行基因檢測及腸鏡篩查［19］。而該患者育有1子6歲，故建議其子于10歲左右行致病基因及其編碼蛋白的檢測并密切隨訪腸鏡，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)。

綜上所述，本病例臨床診斷嗜鉻細(xì)胞瘤合并FAP致EAS定性診斷明確，但因缺乏病理學(xué)及基因?qū)W證據(jù)，給最終定位及病因?qū)W確診留下遺憾。嗜鉻細(xì)胞瘤所致EAS非常罕見，臨床表現(xiàn)多樣，極易誤診誤治。臨床遇到嚴(yán)重高血壓、低血鉀、心律失常及繼發(fā)性糖尿病患者，應(yīng)考慮庫欣綜合征尤其EAS可能。需結(jié)合臨床特點(diǎn)、生化及激素分泌、影像學(xué)、病理學(xué)進(jìn)行綜合判斷。對于EAS合并腎上腺占位的患者，需要測定尿兒茶酚胺的水平并注意大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)的結(jié)果，如果尿兒茶酚胺明顯升高或大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)呈現(xiàn)皮質(zhì)醇反向升高，則需要考慮嗜鉻細(xì)胞瘤導(dǎo)致EAS的可能。并且需要警惕在大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)期間，因糖皮質(zhì)激素受體正反饋機(jī)制的存在，皮質(zhì)醇及兒茶酚胺分泌水平可能增加，患者的庫欣綜合征和/或嗜鉻細(xì)胞瘤的癥狀均可能會(huì)加重，應(yīng)密切監(jiān)測血壓、血糖和電解質(zhì)的變化，積極對癥處理。而FAP的早期臨床表現(xiàn)無特異性，家系調(diào)查和對高危人群進(jìn)行腸鏡篩查是發(fā)現(xiàn)該病早期患者的重要途徑。

作者貢獻(xiàn)：張敏、陳平進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，論文的修訂，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；張敏、陳景言進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫論文；張璐進(jìn)行文獻(xiàn)收集；張莉進(jìn)行文獻(xiàn)整理；張敏負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。