張敏,陳景言,張莉,張璐,陳平
異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征(EAS)是庫欣綜合征的一種特殊類型,是由于垂體以外的腫瘤組織分泌過量有生物活性的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH),刺激腎上腺皮質(zhì)增生,產(chǎn)生過量的皮質(zhì)醇引起的臨床綜合征。其發(fā)病率低且臨床表現(xiàn)多樣,易誤診誤治。而嗜鉻細(xì)胞瘤引起的EAS非常罕見。家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatouspolyposis,F(xiàn)AP)是一種常染色體顯性遺傳病,其突出特點(diǎn)是消化道多發(fā)腺瘤性息肉,息肉可惡變?yōu)榻Y(jié)直腸癌,遺傳性、復(fù)發(fā)性及易癌變?yōu)槠涮卣鳌6茹t細(xì)胞瘤合并FAP同時(shí)伴EAS的分泌的病例目前國內(nèi)未見報(bào)道。本文報(bào)道1例,對其內(nèi)分泌代謝進(jìn)行評估并就診治進(jìn)行探討。
患者,男,30歲。因“反復(fù)意識障礙,乏力,頭痛,心悸,多汗,失眠1個(gè)月”于2014-06-12入住四川省人民醫(yī)院。查體:血壓145/94 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),心率69次/min,體質(zhì)指數(shù)18.2 kg/m2,意識淡漠,正常體型,無滿月臉,顏面、背部痤瘡,腹部皮膚無紫紋。家族史中其母親死于宮頸癌,2個(gè)舅舅死于結(jié)直腸癌,僅1個(gè)姨媽尚在,但患眼病失明,病因不詳。
院外血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)22.5×109/L,中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.93。血生化:血鉀2.25 mmol/L(參考范圍:3.50~5.50 mmol/L),血鈉151 mmol/L(參考范圍:135~145 mmol/L),血氯99 mmol/L(參考范圍:96~108 mmol/L),清蛋白(ALB)30 g/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)41 U/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)189 U/L。24 h尿鉀37.06 mmol/24 h,血腎上腺素670 ng/L(參考范圍:54~122 ng/L);甲狀腺功能:促甲狀腺激素(TSH)0.112 mU/L(參考范圍:0.270~4.200 mU/L),游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)2.05 pmol/L(參考范圍:3.60~7.50 pmol/L),游離甲狀腺素(FT4)7.38 pmol/L(參考范圍:12.00~22.00 pmol/L)。垂體激素-。入院前院外第1次(2014-05-24)皮質(zhì)醇節(jié)律8:00 4 662 nmol/L(參考范圍:147~609 nmol/L),ACTH 677 ng/L(參考范圍:5~78 ng/L);第2次(2014-05-26)皮質(zhì)醇節(jié)律8:00 704 μg/L(參考范圍:66~286 μg/L),16:00 726 μg/L(參考范圍:22~154 μg/L),0:00 672 μg/L(參考范圍:22~145 μg/L),次日8:00 700 μg/L;口服葡萄糖耐量試驗(yàn):空腹血糖12.6 mmol/L,餐后2 h血糖18.6 mmol/L。動(dòng)態(tài)血壓:平均156/92 mm Hg,最高183/107 mm Hg,最低123/71 mm Hg。入院前1周(2014-06-04)院外胸部X線片:(-)(見圖1)。垂體增強(qiáng)磁共振成像(MRI):(-)。CT:顱腦/盆腔-,雙側(cè)腎上腺增粗,左側(cè)腎上腺見3.0 cm×2.8 cm軟組織影,腫瘤可能。右側(cè)腎上腺可疑直徑0.9 cm軟組織結(jié)節(jié)影。腹主動(dòng)脈周圍/腸系膜上淋巴結(jié)增多。于2014-06-12入本院后,出現(xiàn)發(fā)作性頭痛、心悸、短暫意識喪失,血壓180/120 mm Hg,心率120次/min,經(jīng)降壓藥物搶救后略好轉(zhuǎn)。但仍意識恍惚,頭痛,乏力,予鹽酸哌唑嗪(常州制藥廠有限公司)1.5 mg,1次/8 h,酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司)12.5 mg,2次 /d治療后,血壓 110~150/80~95 mm Hg,心率75~105 次 /min。
入院后(2014-06-16)查24 h尿兒茶酚胺:腎上腺素243.4 μg(參考范圍:7.5~21.9 μg)、多巴胺 458.8 μg(參考范圍:107.2~246.6 μg)、去甲腎上腺素1 274.2 μg(參考范圍:16.3~41.5 μg)。血兒茶酚胺:腎上腺素2 015 μg/L(參考范圍:54~122μg/L)、去甲腎上腺素9 071 μg/L(參考范圍:272~599 μg/L)。皮質(zhì)醇節(jié)律 8:00 3 671 nmol/L(參考范圍:147~609 nmol/L),0:00 3 494 nmol/L(參考范圍:147~609 nmol/L)。ACTH 587 ng/L(參考范圍:<45 ng/L)。血生化:空腹血糖18.2 mmol/L,糖化血紅蛋白(HbA1c)12.3%;γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶137 U/L,血鉀2.87 mmol/L(參考范圍:3.50~5.50 mmol/L),血鈉153 mmol/L(參考范圍:135~148 mmol/L),血鈣1.9 mmol/L(參考范圍:2.2~2.5 mmol/L),乳酸脫氫酶503 U/L;24 h尿鉀127.8 mmol/24 h,24 h尿鈉188.7 mmol/24 h;血?dú)夥治觯簆H值7.49,剩余堿(BE)6.0 mmol/L。腦脊液:-,血清降鈣素:<2.0 ng/L(參考范圍:<18.2 ng/L),甲狀旁腺激素(PTH)76.8 ng/L(參考范圍:10.0~69.0 ng/L)。胸部X線片:雙肺野內(nèi)見數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)狀高密度影,邊界清晰,性質(zhì)?(見圖2);心電圖:竇性心動(dòng)過速,心臟彩超:-。腫瘤標(biāo)志物:甲胎蛋白(AFP)7.92 μg/L(參考范圍:<8.78 μg/L),癌胚抗原(CEA)10.2 μg/L(參考范圍:<6.2 μg/L),CA125 97 U/ml(參考范圍:<35 U/ml),細(xì)胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)4.75 μg/L(參考范圍:≤2.08 μg/L);全身淺表淋巴結(jié)超聲(-)。地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果示不被抑制(見表1),巖下竇采血(BIPSS)及去氨加壓素刺激試驗(yàn)結(jié)果示巖下竇與外周靜脈血ACTH水平比值(IPS/P)無梯度,支持EAS(見表2)。全身正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT):左中腹、降結(jié)腸前方2.9 cm×3.1 cm×4.0 cm軟組織密度占位,考慮惡性腫瘤可能性大。降結(jié)腸下段直徑1.4 cm軟組織密度結(jié)節(jié)。左腎上腺2.9 cm×2.4 cm×3.0 cm軟組織密度結(jié)節(jié),考慮腫瘤轉(zhuǎn)移所致。雙肺散在多個(gè)軟組織密度結(jié)節(jié),考慮腫瘤廣泛肺轉(zhuǎn)移所致(見圖3)。腫瘤家系圖見圖4。腸鏡:結(jié)直腸全段見數(shù)百個(gè)直徑0.3~0.4 cm息肉,部分息肉為帶蒂息肉,退鏡30 cm見一較大息肉樣病變,環(huán)管腔生長,占管腔1/3~1/2(見圖5)。因腸道準(zhǔn)備不佳致觀察及該處病變活檢困難,建議腸道充分準(zhǔn)備后再查。息肉病理:升結(jié)腸、退鏡距肛門36 cm:管狀-絨毛狀腺瘤,腺上皮中度異型增生(見圖6)。最后診斷考慮:惡性嗜鉻細(xì)胞瘤(左側(cè))伴右腎上腺及肺轉(zhuǎn)移、EAS、FAP、結(jié)直腸癌?予鹽酸哌唑嗪(常州制藥廠有限公司)1.5 mg,1次/8 h,酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司)12.5 mg,2次/d降壓;賴脯胰島素(禮來蘇州制藥有限公司)10 U皮下注射,3次/d,甘精胰島素(賽諾菲制藥有限公司)20 U皮下注射降糖;抗感染及免疫調(diào)節(jié);對癥支持治療后,患者血壓波動(dòng)在110~160/60~95 mm Hg,心率維持在75~100次/min,患者及家屬拒絕進(jìn)一步診治自動(dòng)出院。出院后電話隨訪,患者病情迅速加重,仍述頭痛、心累、咳嗽、雙眼相繼失明、不能進(jìn)食,出院后第6天死亡。
表1 地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果Table 1 Results of dexamethasone suppression test
表2 巖下竇采血及去氨加壓素刺激試驗(yàn)結(jié)果Table 2 Results of the bilateral inferior petrosal sinus sampling and desmopressin stimulation test
圖1 入院前(2014-06-04)立位胸部X線片F(xiàn)igure 1 Chest X-ray at standing position before admission(2014-06-04)圖2 入院后臥位胸部X線片(2014-06-18)Figure 2 Chest X-ray at supine position after admission(2014-06-18)
圖3 全身PET-CTFigure 3 Whole-body PET-CT scan
圖4 腫瘤家系圖Figure 4 Tumor pedigree
EAS是指垂體以外的組織分泌ACTH或其他阿片黑素促皮質(zhì)素原(POMC)衍生肽,刺激腎上腺皮質(zhì)增生,使之分泌過量腎上腺皮質(zhì)激素,尤其是糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇,并且導(dǎo)致庫欣綜合征的發(fā)生。國外報(bào)道EAS占所有庫欣綜合征的15%~20%[1],國內(nèi)報(bào)道占10%~13%[2]。EAS病灶最常見于肺部或支氣管腫瘤,約占50%,其次分別為胸腺瘤及胸腺腫瘤,各約占10%;偶見于甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、胃腸道及生殖系統(tǒng)、前列腺等部位的腫瘤[3]。而其中嗜鉻細(xì)胞瘤是起源于神經(jīng)外胚層嗜鉻組織的腫瘤,主要分泌兒茶酚胺。某些患者可因長期高血壓致嚴(yán)重的心、腦、腎損害或因突發(fā)嚴(yán)重高血壓而導(dǎo)致危象,危及生命,但如能及時(shí)、早期獲得診斷和治療,是一種可治愈的繼發(fā)性高血壓。嗜鉻細(xì)胞瘤在高血壓人群中發(fā)病率為0.1%~0.5%[4],而伴異位分泌ACTH的嗜鉻細(xì)胞瘤引起庫欣綜合征更是罕見,最早于1964年被報(bào)道[5],目前其在EAS中僅占3%[6]。有學(xué)者于1995年提出了嗜鉻細(xì)胞瘤異位分泌ACTH的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查有高皮質(zhì)醇血癥的證據(jù);(2)血ACTH水平明顯升高;(3)尿兒茶酚胺、甲氧基腎上腺素、尿香草扁桃酸(VMA)、腎上腺磁共振成像存在T2加權(quán)像高信號的腎上腺腫塊證實(shí)的嗜鉻細(xì)胞瘤證據(jù);(4)病變側(cè)腎上腺切除后,高皮質(zhì)醇血癥和嗜鉻細(xì)胞瘤癥狀消失;(5)病變?nèi)コ?,血ACTH水平迅速恢復(fù)正常[7]。平凡等[8]在既往文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上總結(jié)了以下特點(diǎn):(1)流行病學(xué):嗜鉻細(xì)胞瘤所致EAS占全部EAS的5%~25%,發(fā)病年齡12~74歲,女性比例高(女∶男=7∶1);(2)臨床特點(diǎn):低血鉀和高血壓更常見,多為單側(cè)腎上腺占位,偶有雙側(cè)病變;(3)生化特點(diǎn):尿兒茶酚胺升高,大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)后的血皮質(zhì)醇反向升高;(4)病理特點(diǎn):病理標(biāo)本免疫組化染色ACTH陽性;(5)術(shù)后轉(zhuǎn)歸:切除病變側(cè)腎上腺后ACTH明顯下降。其中,強(qiáng)調(diào)最具特征性的生化表現(xiàn)是大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)后的皮質(zhì)醇反向升高。其皮質(zhì)醇反向升高的機(jī)制是異位ACTH分泌介導(dǎo)了腎上腺分泌皮質(zhì)醇增多,從而可能通過POMC啟動(dòng)子CpG的去甲基化導(dǎo)致了糖皮質(zhì)激素依賴的POMC上調(diào)和ACTH分泌增多。因此,通過糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)的正反饋,這類患者可能在地塞米松的作用下庫欣綜合征的臨床癥狀可能加重,需密切關(guān)注[9]。
圖5 腸鏡圖Figure 5 Colonoscopy images
圖6 結(jié)腸息肉病理Figure 6 Pathological images of the intestinal polyps
本病例有典型的庫欣綜合征的癥狀與體征,血皮質(zhì)醇顯著升高,晝夜節(jié)律消失,24 h尿游離皮質(zhì)醇明顯升高,經(jīng)典小劑量和大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)均不能抑制,庫欣綜合征診斷成立;血ACTH水平明顯升高,同時(shí)BIPSS及去氨加壓素刺激試驗(yàn)結(jié)果示IPS/P無梯度,支持EAS?;颊吒哐獕?、高血糖、低血鉀、代謝性堿中毒、肺部感染考慮均與高皮質(zhì)醇血癥相關(guān)。而嚴(yán)重低血鉀的原因之一是皮質(zhì)醇于腎小管大量聚集,導(dǎo)致可以使皮質(zhì)醇失活的11β羥類固醇脫氫酶(11β-HSD)達(dá)到飽和狀態(tài),過量的皮質(zhì)醇與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合,發(fā)揮鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀的作用,繼而發(fā)生低鉀血癥,并反饋抑制腎素-血管緊張素-醛固酮(RASS)系統(tǒng),使腎素水平降低[10]。EAS如不積極治療原發(fā)病,病情無法緩解,但尋找分泌ACTH的異位病灶卻常困難重重。而典型的嗜鉻細(xì)胞瘤多表現(xiàn)為高兒茶酚胺血癥,以持續(xù)性或波動(dòng)性高血壓為主要臨床癥狀,包括陣發(fā)性發(fā)作癥狀(心悸、頭痛、出汗和面色蒼白等),還有高血糖和體質(zhì)量下降等高代謝表現(xiàn)。根據(jù)本例患者頭痛、心悸、多汗、血壓波動(dòng)大、心率快、高血糖、體質(zhì)量下降等線索,反復(fù)多次檢測出血、尿兒茶酚胺明顯升高,使用α-受體阻滯劑酚妥拉明及哌唑嗪后血壓有效控制的特點(diǎn),結(jié)合腹部CT及PET-CT結(jié)果,左側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤診斷明確。最初患者胸部X線片未見病灶,其后病情發(fā)展迅速,1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腎上腺局部及肺部遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,具備惡性的生物學(xué)行為,故本病例可能是惡性嗜鉻細(xì)胞瘤并導(dǎo)致ACTH分泌。嗜鉻細(xì)胞瘤引起EAS非常罕見。迄今為止,國內(nèi)外僅報(bào)道有30多例[8,11-16]。此外,該患者母系有腫瘤家族史,且以結(jié)直腸癌為主,同時(shí)患者腸鏡檢查結(jié)果為FAP。FAP的主要病理變化是結(jié)直腸內(nèi)廣泛出現(xiàn)數(shù)十到數(shù)百個(gè)大小不一的息肉。如不予治療,不可避免地出現(xiàn)癌變,且可表現(xiàn)為同時(shí)多發(fā)性腸癌[17]。雖然由于該患者腸道準(zhǔn)備不佳,未能滿意取材最可能惡性變的部位,但結(jié)合其腸鏡所見、腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA125多項(xiàng)增高及PET-CT的結(jié)果,該患者結(jié)直腸癌的可能性極大。推測結(jié)直腸癌也很可能是造成ACTH分泌的病灶。無論嗜鉻細(xì)胞瘤還是結(jié)直腸癌,其分泌ACTH均極為少見,而且兩病共存,國內(nèi)外未見報(bào)道。該病例在嗜鉻細(xì)胞瘤的基礎(chǔ)上合并了結(jié)直腸多發(fā)性息肉或腫瘤,故多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型(MEN2)不能排除。但遺憾的是,該患者因拒絕復(fù)查腸鏡及因病情危重未行腎上腺手術(shù),最終未能取得腫瘤的病理學(xué)證據(jù)。同時(shí),因當(dāng)時(shí)條件所限,也未能進(jìn)行相關(guān)的致病基因檢測,給最終診斷留下疑問。由于FAP是一種少見的常染色體顯性遺傳性疾病,符合孟德爾遺傳方式,父親或母親的致病基因可以有同樣概率遺傳到下一代,子女均有50%的概率帶有致病基因,發(fā)病機(jī)會(huì)均等[18],故推測其2個(gè)舅舅的結(jié)直腸癌可能系該病發(fā)展所致。FAP的早期臨床表現(xiàn)無特異性,其發(fā)病年齡小,息肉癌變年齡早,多數(shù)病例在有癥狀時(shí)才得到確診,甚至已合并癌變。而家系調(diào)查和對高危人群進(jìn)行腸鏡篩查對早期診治尤為重要。因此,本研究建議該患者家系中的高危人群進(jìn)行腸鏡篩查。研究建議對FAP家族中的兒童在10歲左右進(jìn)行基因檢測及腸鏡篩查[19]。而該患者育有1子6歲,故建議其子于10歲左右行致病基因及其編碼蛋白的檢測并密切隨訪腸鏡,以便及時(shí)發(fā)現(xiàn),早期干預(yù)。
綜上所述,本病例臨床診斷嗜鉻細(xì)胞瘤合并FAP致EAS定性診斷明確,但因缺乏病理學(xué)及基因?qū)W證據(jù),給最終定位及病因?qū)W確診留下遺憾。嗜鉻細(xì)胞瘤所致EAS非常罕見,臨床表現(xiàn)多樣,極易誤診誤治。臨床遇到嚴(yán)重高血壓、低血鉀、心律失常及繼發(fā)性糖尿病患者,應(yīng)考慮庫欣綜合征尤其EAS可能。需結(jié)合臨床特點(diǎn)、生化及激素分泌、影像學(xué)、病理學(xué)進(jìn)行綜合判斷。對于EAS合并腎上腺占位的患者,需要測定尿兒茶酚胺的水平并注意大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)的結(jié)果,如果尿兒茶酚胺明顯升高或大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)呈現(xiàn)皮質(zhì)醇反向升高,則需要考慮嗜鉻細(xì)胞瘤導(dǎo)致EAS的可能。并且需要警惕在大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)期間,因糖皮質(zhì)激素受體正反饋機(jī)制的存在,皮質(zhì)醇及兒茶酚胺分泌水平可能增加,患者的庫欣綜合征和/或嗜鉻細(xì)胞瘤的癥狀均可能會(huì)加重,應(yīng)密切監(jiān)測血壓、血糖和電解質(zhì)的變化,積極對癥處理。而FAP的早期臨床表現(xiàn)無特異性,家系調(diào)查和對高危人群進(jìn)行腸鏡篩查是發(fā)現(xiàn)該病早期患者的重要途徑。
作者貢獻(xiàn):張敏、陳平進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì),論文的修訂,對文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理;張敏、陳景言進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析,撰寫論文;張璐進(jìn)行文獻(xiàn)收集;張莉進(jìn)行文獻(xiàn)整理;張敏負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。
本文無利益沖突。