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    EB病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2020-04-17 06:03:02王江婭孫萌鄭有寧
    中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2020年11期
    關(guān)鍵詞:血細(xì)胞外顯子血常規(guī)

    王江婭,孫萌,鄭有寧

    噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HLH)是一類由于淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系統(tǒng)異常激活、增殖引起的大量炎性細(xì)胞因子分泌而導(dǎo)致多器官炎性反應(yīng)的臨床綜合征[1]。此類疾病是一種高致死性疾病,我國(guó)兒童HLH多繼發(fā)于EB病毒(EBV)感染,本文通過對(duì)1例患兒的臨床資料以及治療、隨訪情況進(jìn)行總結(jié)并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí),以期提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí),從而提高患兒的生存率。

    1 病例簡(jiǎn)介

    患兒,女,8歲,主因“發(fā)熱3 d,發(fā)現(xiàn)茶色尿0.5 d”于2018-01-27入住河北省人民醫(yī)院。入院前3 d患兒出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高39.3 ℃,無寒戰(zhàn)、抽搐,無惡心、嘔吐等伴隨癥狀,院外自行口服抗生素治療2 d,仍有間斷發(fā)熱,入院前半天發(fā)現(xiàn)茶色尿,有泡沫,無腰痛,無尿頻、尿急、尿痛等癥狀,仍有發(fā)熱,就診于本院門診,查尿常規(guī)尿膽原+++,膽紅素+++,隱血-,蛋白質(zhì)+++,血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)3.80×109/L〔參考范圍:(3.50~9.50)×109/L〕,中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)(NE)0.31(參考范圍:0.40~0.75),淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)(LY)0.62(參考范圍:0.20~0.50),紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)4.7×1012/L〔參考范圍:(3.8~5.1)×1012/L〕,血紅蛋白(Hb)119 g/L(參考范圍:115~150 g/L),血小板計(jì)數(shù)(PLT)83×109/L〔參考范圍:(125~350)×109/L〕,為求進(jìn)一步診治收入院。入院查體:體溫39.6 ℃,脈搏90次/min,心率24次/min,血壓103/69 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),皮膚紅潤(rùn),未見黃染、皮疹或出血點(diǎn),顏面部無水腫,頸部可觸及數(shù)個(gè)腫大淋巴結(jié),最大2 cm×3 cm,咽充血,扁桃體Ⅱ°腫大,腹軟,全腹無壓痛,肝右肋下3 cm可觸及,質(zhì)韌,邊界清楚,脾左肋下3 cm可觸及,質(zhì)硬,邊界清楚,雙腎區(qū)無叩擊痛,雙下肢無水腫,余查體未見明顯異常。否認(rèn)特殊藥物、毒物接觸史,否認(rèn)特殊患病史,否認(rèn)異常出生史、異常家族史,弟弟體健。初步診斷:急性扁桃體炎;血小板減少癥;蛋白尿;肝脾大;溶血尿毒綜合征?入院后給予抗感染治療,入院第1天查血常規(guī)(2018-01-28 8:00):WBC 3.76×109/L,RBC 4.0×1012/L,Hb 111 g/L,PLT 28×109/L,接到血小板危急值報(bào)告,復(fù)測(cè)血常規(guī)(2018-01-28 12:14):WBC 1.96×109/L,RBC 4.0×1012/L,Hb 107 g/L,PLT 19×109/L,WBC、PLT明顯減低,當(dāng)天下午再次復(fù)查血常規(guī)(2018-01-28 15:00):WBC 1.75×109/L,RBC 3.6×1012/L,Hb 95 g/L,PLT 15×109/L, 僅 半 天 時(shí) 間全血細(xì)胞呈極速下降;纖維蛋白原1.29 g/L(參考范圍:2.00~4.00 g/L),C反應(yīng)蛋白(CRP)88 mg/L(參考范圍:0~10 mg/L),降鈣素原(PCT)1.01 μg/L(參考范圍:<0.05 μg/L),生化全項(xiàng):總蛋白57 g/L(參考范圍:65~85 g/L),白蛋白32 g/L(參考范圍:40~55 g/L),天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)274 U/L(參考范圍:13~35 U/L),丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)236 U/L(參考范圍:7~40 U/L),總膽紅素 80 μmol/L(參考范圍:6~25 μmol/L),直接膽紅素 51 μmol/L(參考范圍:0~15 μmol/L),尿素氮(BUN)5.9 mmol/L(參考范圍:2.5~7.1 mmol/L),血肌酐(Scr)56.7 μmol/L(參考范圍:53.0~132.0 mmol/L),乳酸脫氫酶(LDH)1 021 U/L(參考范圍:120~250 U/L),三酰甘油4.10 mmol/L(參考范圍:0.56~1.70 mmol/L),血培養(yǎng)、呼吸道病原體譜(呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌)均陰性。抗核抗體、抗雙鏈DNA均陰性,抗人球蛋白:間接、直接均陰性;腹部超聲:肝大,肝右葉最大斜徑130 mm,脾大(130 mm×37 mm),脾靜脈增寬,雙腎增大,膽囊壁水腫;胸部X線片提示肺內(nèi)滲出性病變,結(jié)合患兒有全血細(xì)胞減少、纖維蛋白原減低、高三酰甘油血癥,考慮HLH,進(jìn)一步完善相關(guān)檢查:鐵蛋白>2 000 μg/L(參考范圍:13~150 μg/L),自然殺傷(NK)細(xì)胞活性減低,可溶性白介素-2受體(sCD25)>7 500 U/ml(參考范圍:223~710 U/ml)。骨髓涂片:骨髓增生活躍,粒系比例減低,可見數(shù)個(gè)噬血細(xì)胞。根據(jù)國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)頒布的HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]:(1)發(fā)熱:體溫>38.5 ℃,持續(xù)>7 d;(2)脾大;(3)血細(xì)胞減少(累及外周血兩系或三系):Hb<90 g/L,PLT<100×109/L,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L,且非骨髓造血功能減低所致;(4)高三酰甘油血癥和/或低纖維蛋白原血癥:三酰甘油>3 mmol/L,纖維蛋白原<1.5 g/L;(5)在脾臟、肝臟、淋巴結(jié)或骨髓里找到噬血細(xì)胞;(6)血清鐵蛋白升高:鐵蛋白≥500 μg/L;(7)NK細(xì)胞活性降低或缺如;(8)sCD25升高,本患兒臨床表現(xiàn)符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn),故修正診斷為HLH。

    1.1 治療方案 根據(jù)HLH-94治療方案[1]和HLH-2004治療方案[2]的前瞻性臨床研究結(jié)果和中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組的最新共識(shí)[3]推薦在HLH誘導(dǎo)治療期使用HLH-94方案,本患兒應(yīng)用HLH-94方案治療,給予依托泊苷、地塞米松聯(lián)合化療(見表1),總療程8周。初期因患兒PLT、纖維蛋白原明顯減低,病情危重,給予甲潑尼龍沖擊、人免疫球蛋白、新鮮血漿、纖維蛋白原等治療,入院第4天患兒因肺內(nèi)嚴(yán)重炎性滲出導(dǎo)致肺水腫,出現(xiàn)呼吸衰竭,給予呼吸機(jī)輔助呼吸治療。

    1.2 明確類型 治療期間查EBV定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR):1.22×106copies/ml(參考范圍:<500 copies/ml),EBV抗體檢測(cè):EB-EA-IgG陽(yáng)性;EB-VCA-IgG陽(yáng)性,提示患兒既往EBV現(xiàn)癥感染;完善HLH相關(guān)基因檢測(cè)[4]:穿孔素基因(RF1):2個(gè)外顯子;UNC13同源蛋白4基因(UNC13D):32個(gè)外顯子;突觸融合蛋白11基因(STX11):1個(gè)外顯子;突觸融合蛋白結(jié)合蛋白2基因(STXBP2):19個(gè)外顯子;X連鎖凋亡抑制蛋白基因(XIAP):6個(gè)外顯子;SH2結(jié)構(gòu)域1A基因(SH2D1A):4個(gè)外顯子;Rab蛋白基因(RAB27A):5個(gè)外顯子;銜接蛋白-3的β3A亞基基因(AP3B1):27個(gè)外顯子;溶酶體運(yùn)輸調(diào)節(jié)因子基因(LYST):53個(gè)外顯子;IL-2介導(dǎo)的T細(xì)胞激酶基因(ITK):17個(gè)外顯子(見表2),均未見致病性突變,最終診斷為EBV相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征(EBV-HLH)。

    表1 HLH患兒治療方法Table 1 Treatment for the child with EBV-associated hemophagocytic syndrome

    1.3 治療效果 規(guī)律化療期間定期復(fù)查患兒血常規(guī)、生化全項(xiàng)、凝血功能等,指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)。在治療8周后復(fù)查血常規(guī):WBC 4.69×109/L,NE 0.26,LY 0.70,RBC 3.6×1012/L,Hb 113 g/L,PLT 301×109/L;纖維蛋白原2.54 g/L,鐵蛋白396 μg/L,EBV 定量 PCR:1.22×105copies/ml,sCD25:526 U/ml,NK細(xì)胞活性:正常;EB-EA-IgG陰性;EB-VCA-IgG陽(yáng)性;但復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)仍有噬血現(xiàn)象。根據(jù)MARSH等[5]制定的HLH治療指南中提出的療效評(píng)價(jià)方法,該患兒為部分應(yīng)答,家長(zhǎng)要求轉(zhuǎn)入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院進(jìn)一步治療。

    1.4 隨訪 患兒于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院行利妥昔單抗靶向治療,EBV DNA檢測(cè)陰性,現(xiàn)在已經(jīng)終止化療,近期能正常上學(xué)。并于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院定期門診隨診。

    2 討論

    HLH是一種臨床少見的可引起多臟器功能損害的炎性反應(yīng)性疾病。根據(jù)觸發(fā)因素的不同,分為原發(fā)性和繼發(fā)性HLH[1-3]。根據(jù)致病原因的不同分為感染相關(guān),惡性腫瘤相關(guān),巨噬細(xì)胞活化綜合征,妊娠、藥物、器官和造血干細(xì)胞移植繼發(fā)的HLH等[3],其中EBV感染是HLH最常見的誘因[6],也是兒童繼發(fā)性HLH中最重要的類型,尤其多見于亞洲兒童,該病發(fā)病兇險(xiǎn),進(jìn)展迅速,預(yù)后不良,病死率高,國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)顯示其總病死率高達(dá)56.7%[7],且年齡越小,預(yù)后越差。EBV-HLH的發(fā)病機(jī)制尚不明確,COHEN[8]研究認(rèn)為,EBV感染B淋巴細(xì)胞后觸發(fā)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的多克隆增殖,然后再激活巨噬細(xì)胞、免疫系統(tǒng),進(jìn)而產(chǎn)生高細(xì)胞因子瀑布。而KASAHARA等[9]研究認(rèn)為,EBV感染CD8+T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞后表達(dá)CD21抗體,迅速觸發(fā)大量的細(xì)胞因子釋放,通過這種方式,組織細(xì)胞被廣泛激活。EBV-HLH患兒可表現(xiàn)為持續(xù)高熱、肝脾淋巴結(jié)大、全血細(xì)胞減少、凝血功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(如驚厥、顱壓升高、昏迷)和多器官功能受損,其臨床表現(xiàn)難以與原發(fā)性HLH及其他繼發(fā)性HLH鑒別,研究發(fā)現(xiàn),EBV-HLH更容易累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[10]。所以對(duì)于早期出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患兒需考慮EBV感染的可能,及時(shí)完善影像學(xué)檢查及腦脊液檢查,早期給予相應(yīng)治療。對(duì)于EBV-HLH的診斷需要滿足2個(gè)條件,一是符合HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn),二是需要有EBV感染的證據(jù)[11]。本例患兒臨床表現(xiàn)全部符合HLH診斷標(biāo)準(zhǔn),且EBV載量異常增高,早期抗原IgG陽(yáng)性,支持EBV現(xiàn)癥感染,基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)致病基因,最終診斷為EBV-HLH。對(duì)于EBV-HLH的首要治療目前仍是根據(jù)HLH-94治療方案和HLH-2004治療方案給予誘導(dǎo)緩解治療,從而抑制過度炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),早期應(yīng)用依托泊苷化療可極大降低EBV-HLH的病死率[12-13]。本例患兒入院第3天即給予依托泊苷聯(lián)合地塞米松化療,預(yù)后良好。除應(yīng)用化療藥物治療外,應(yīng)給予積極支持治療,如輸注血小板、新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物等降低患兒的出血風(fēng)險(xiǎn)。本例患兒在前期因?yàn)镻LT、纖維蛋白原明顯減低,多次輸注血小板、血漿、纖維蛋白原、冷沉淀等,減輕患兒的出血傾向。對(duì)于EBV-HLH另一方面的治療是病因治療,EBV-HLH是由EBV原發(fā)感染或既往感染再激活引起[14],原則上應(yīng)給予抗EBV治療,阿昔洛韋、更昔洛韋對(duì)皰疹病毒有效,對(duì)于EBV感染引起的傳染性單核細(xì)胞增多癥效果好,但目前對(duì)于應(yīng)用阿昔洛韋用于EBV-HLH抗病毒治療存在爭(zhēng)議,在本例患兒的治療過程中曾應(yīng)用阿昔洛韋抗病毒治療2周,EBV載量未見明顯改善。目前研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于難治性EBV-HLH患兒,經(jīng)化療藥物治療后EBV載量仍持續(xù)增高,則可采用利妥昔單抗(抗人CD20抗體)進(jìn)行靶向治療,其機(jī)制可能是利妥昔單抗能減少EBV-HLH患兒的EBV負(fù)荷,減輕炎性反應(yīng)及癥狀,從而改善預(yù)后[15]。本例患兒轉(zhuǎn)入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院接受利妥昔單抗靶向治療后EBV DNA檢測(cè)呈陰性,與上述研究結(jié)果相一致。有研究發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)用甲潑尼龍、丙種球蛋白治療能為后期的誘導(dǎo)治療爭(zhēng)取機(jī)會(huì),分析可能與降低輔助性T淋巴細(xì)胞的活性、促進(jìn)抑制性T淋巴細(xì)胞激活、降低炎性遞質(zhì)分泌有關(guān),也可能因組織細(xì)胞Fc受體受阻而進(jìn)一步減弱了其噬血活性[16]。這也與HLH-2004中推薦“大劑量甲潑尼龍聯(lián)合靜脈免疫球蛋白的治療方案可能有一定作用”相吻合。EBV-HLH是極其兇險(xiǎn)的、嚴(yán)重危及患兒生命的一類疾病,且可能存在遺傳學(xué)異常,故對(duì)常規(guī)化療效果欠佳的難治復(fù)發(fā)患者,可進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。

    表2 患兒HLH相關(guān)基因檢測(cè)結(jié)果Table 2 EBV-associated hemophagocytic syndrome-related gene detection results of the child patient

    EBV-HLH是一種進(jìn)展迅速、致死性高的疾病,在臨床工作中,該病易被誤診,延誤治療時(shí)機(jī)。需要在臨床工作中早期診斷,極早啟動(dòng)治療方案,可極大提高成活率,改善預(yù)后。而且目前該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確,需要進(jìn)行更深入的研究以及多中心前瞻性大樣本的臨床對(duì)照試驗(yàn),以達(dá)到早期診斷、有效治療的目的,最終提高患兒生存率。

    作者貢獻(xiàn):王江婭進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì),撰寫論文,進(jìn)行論文的修訂,負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校,對(duì)文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理;孫萌、鄭有寧進(jìn)行文章的可行性分析,文獻(xiàn)/資料收集;王江婭、孫萌、鄭有寧進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理。

    本文無利益沖突。

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