不同判別標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)午夜血清皮質(zhì)醇水平在庫欣綜合征診斷中的價(jià)值

張 煒，張 征，徐爾理

·論著·

不同判別標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)午夜血清皮質(zhì)醇水平在庫欣綜合征診斷中的價(jià)值

張 煒，張 征，徐爾理

目的 探討不同判別標(biāo)準(zhǔn)下午夜血清皮質(zhì)醇水平在庫欣綜合征診斷中的價(jià)值。方法 2007－2012年解放軍第四一一醫(yī)院確診74例庫欣綜合征患者，檢測(cè)其8∶00、24∶00血清皮質(zhì)醇、24 h尿游離皮質(zhì)醇、8∶00血促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormore，ACTH)及血鉀，結(jié)果與同期確診的75例非庫欣超重/肥胖及84例非肥胖患者比較。以睡眠和清醒2種狀態(tài)行午夜靜脈抽血。結(jié)果 (1)睡眠狀態(tài)下行午夜血清皮質(zhì)醇檢測(cè)的庫欣綜合征組8∶00、24∶00血清皮質(zhì)醇及尿游離皮質(zhì)醇高于超重/肥胖及非肥胖對(duì)照組。清醒狀態(tài)下的庫欣綜合征組8∶00、24∶00血清皮質(zhì)醇及尿游離皮質(zhì)醇高于超重/肥胖及非肥胖對(duì)照組，超重/肥胖組24∶00血清皮質(zhì)醇高于非肥胖組。(2)睡眠狀態(tài)下午夜血清皮質(zhì)醇水平為50、138、207、229、331 nmol/L時(shí)，對(duì)庫欣綜合征診斷的敏感性分別為100.0%、97.1%、85.7%、77.1%及68.6%，特異性分別為24.1%、75.9%、86.1%、92.4%及98.7%。清醒狀態(tài)下上述各水平的診斷敏感性分別為100.0%、97.4%、92.3%、84.6%及71.8%，特異性分別為11.3%、67.5%、82.5%、87.5%及96.3%。結(jié)論 睡眠狀態(tài)下夜血清皮質(zhì)醇水平為207 nmol/L、清醒狀態(tài)下為207 nmol/L或229 nmol/L時(shí)有較好的診斷敏感性及特異性。

庫欣綜合征;午夜血清皮質(zhì)醇;敏感性;特異性

庫欣綜合征是由慢性糖皮質(zhì)激素過度分泌而引起的一系列臨床癥群，由于皮質(zhì)醇水平升高引起脂、糖及蛋白質(zhì)代謝異常，可表現(xiàn)為向心性肥胖、滿月臉、水牛背、皮膚紫紋及高血糖等臨床及生化改變。血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律改變，尤其是午夜血清皮質(zhì)醇水平升高對(duì)庫欣綜合征的定性診斷具有較高價(jià)值，但目前對(duì)于血清皮質(zhì)醇節(jié)律的判別標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成一致［1－2］。本研究對(duì)近年來我院診治的庫欣綜合征患者的臨床資料進(jìn)行分析，以探討不同判別標(biāo)準(zhǔn)下午夜血清皮質(zhì)醇水平在庫欣綜合征診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2007－2012年在解放軍第四一一醫(yī)院診治的庫欣綜合征患者74例，其中，男性20例，女性54例，為庫欣綜合征組。入組庫欣綜合征患者包括垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormore，ACTH)腺瘤及腎上腺腺瘤2種病理類型，所有患者均行手術(shù)治療，最終診斷與術(shù)后病理結(jié)果一致。在住院期間分別在睡眠或清醒狀態(tài)下對(duì)庫欣綜合征患者行皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律檢測(cè)，所得結(jié)果與年齡、性別構(gòu)成匹配且在相同條件下同期檢查的非庫欣超重/肥胖(75例)及非肥胖患者(84例)比較。

入組非庫欣超重/肥胖組(36例)及非肥胖組(43例)無典型高皮質(zhì)醇血癥的臨床癥狀(向心性肥胖、滿月臉、水牛背、皮膚紫紋等)，通過血、尿皮質(zhì)醇及小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)檢查排除庫欣綜合征。2組入選標(biāo)準(zhǔn)以體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)大于等于25 kg/m2為切點(diǎn)。

所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。近期有糖皮質(zhì)激素使用史者或使用影響糖皮質(zhì)激素代謝的藥物，如米托坦、氨魯米特、美替拉酮、酮康唑及依托咪酯者被剔除。有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如呼吸衰竭，心、腎功能不全者剔除。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目 入選者于入院第2天8∶00及24∶00分別取血檢測(cè)血清皮質(zhì)醇，行靜脈抽血分為睡眠狀態(tài)及清醒狀態(tài)下2種方式進(jìn)行，睡眠狀態(tài)下取血受試者預(yù)先靜脈留置導(dǎo)管，取血時(shí)盡量保持受試者處于安靜睡眠狀態(tài)，整個(gè)過程在1～3 min內(nèi)完成;清醒狀態(tài)下受試者取血時(shí)喚醒患者5 min以后靜脈穿刺采血。血清皮質(zhì)醇檢測(cè)采用放射免疫分析法(RIA)［1］。

其他檢測(cè)指標(biāo)包括24 h尿游離皮質(zhì)醇(正常值20～90μg/24 h)，8∶00血ACTH(正常值2.6×10－6～17.2×10－6mol/L)，血鉀(正常值3.5～5.1mmol/L)。

午夜血清皮質(zhì)醇敏感性和特異性的計(jì)算公式:敏感性=(庫欣綜合征組中24∶00血清皮質(zhì)醇大于或等于正常值的患者例數(shù)/庫欣綜合征組患者總例數(shù))×100%，特異性=(非庫欣綜合征組中24∶00血清皮質(zhì)醇小于正常值的受試者例數(shù)/所有非庫欣綜合征受試者總例數(shù))×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 對(duì)患者的病例資料進(jìn)行分類及數(shù)據(jù)處理，采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以比例或百分率表示。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 睡眠狀態(tài)下，行血清皮質(zhì)醇檢測(cè)的庫欣綜合征組、非庫欣超重/肥胖組、非肥胖組的男/女性別構(gòu)成比分別為0.35∶1、0.38∶1及0.39∶1，年齡比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。各組間BMI比較超重/肥胖組最高，庫欣組次之，非肥胖組最低，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。各組間血壓比較，庫欣綜合征組收縮壓高于非肥胖組(P＜0.05)，其余收縮壓及舒張壓組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 各組患者睡眠狀態(tài)下一般情況對(duì)比(±s)

表1 各組患者睡眠狀態(tài)下一般情況對(duì)比(±s)

注:與庫欣綜合征組比較aP＜0.05;與非庫欣綜合征超重/肥胖組比較bP＜0.05

組別 例數(shù)(男/女)年齡(歲)體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)庫欣綜合征組 35(9/26)44.3±7.4 27.3±1.5 144.5±18.5 82.9±14.6非庫欣超重/肥胖組 36(10/26)41.5±9.8 24.7±2.2a135.8±21.5 79.3±14.5非肥胖組 43(12/31)42.7±6.4 22.8±1.3ab133.9±22.4a77.3±15.0

清醒狀態(tài)下，行血清皮質(zhì)醇檢測(cè)的庫欣綜合征組、非庫欣超重/肥胖組、非肥胖組男/女性別構(gòu)成比分別為0.39∶1、0.44∶1及0.37∶1，年齡比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。各組間BMI比較超重/肥胖組最高，庫欣綜合征組次之，非肥胖組最低，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。各組間血壓比較，庫欣組收縮壓高于超重/肥胖組及非肥胖組(P＜0.05)，其余收縮壓及舒張壓組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 各組患者清醒狀態(tài)下一般情況對(duì)比(±s)

表2 各組患者清醒狀態(tài)下一般情況對(duì)比(±s)

注:與庫欣綜合征組比較aP＜0.05;與非庫欣綜合征超重/肥胖組比較bP＜0.05

組別 例數(shù)(男/女)年齡(歲)體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)庫欣綜合征組 39(11/28)43.2±10.1 27.1±1.1 147.8±16.8 82.2±13.4非庫欣超重/肥胖組 39(12/17)41.7±8.9 25.3±2.8a138.3±18.4a78.2±11.3非肥胖組 41(11/30)43.7±8.2 22.9±1.3ab133.8±19.1a77.1±10.0

2.2 生化檢測(cè)結(jié)果 睡眠狀態(tài)下，行血清皮質(zhì)醇檢測(cè)的各組受試者生化測(cè)值比較，庫欣綜合征組8∶00、24∶00血清皮質(zhì)醇及尿游離皮質(zhì)醇高于超重/肥胖及非肥胖對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其余血ACTH、血鉀組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。清醒狀態(tài)下，行血清皮質(zhì)醇檢測(cè)的各組受試者生化測(cè)值比較，庫欣綜合征組8∶00、24∶00血清皮質(zhì)醇及尿游離皮質(zhì)醇高于超重/肥胖及非肥胖對(duì)照組，超重/肥胖組24∶00血清皮質(zhì)醇高于非肥胖組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其余血ACTH、血鉀組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3、4。

2.3 睡眠或清醒狀態(tài)下午夜血清皮質(zhì)醇水平的敏感性及特異性 睡眠狀態(tài)下，庫欣綜合征組中24∶00血清皮質(zhì)醇大于或等于50、138、207、229、331 nmol/L者分別有35例、34例、30例、27例及24例，分別占100.0%、97.1%、85.7%、77.1%及68.6%;超重/肥胖組24∶00血清皮質(zhì)醇小于50、138、207、229、331 nmol/L者分別有8例、26例、30例、33例及35例，分別占22.2%、72.2%、83.3%、91.7%及97.2%;非肥胖組24∶00血清皮質(zhì)醇小于50、138、207、229、331 nmol/L者分別有11例、34例、38例、40例及43例，分別占25.6%、79.1%、88.4%、93.0%及100.0%。見表5。

表3 睡眠狀態(tài)下各組血清皮質(zhì)醇、尿游離皮質(zhì)醇、血ACTH、血鉀水平的比較(±s)

表3 睡眠狀態(tài)下各組血清皮質(zhì)醇、尿游離皮質(zhì)醇、血ACTH、血鉀水平的比較(±s)

注:與超重/肥胖組和非肥胖組比較aP＜0.05。ACTH為促腎上腺皮質(zhì)激素

組別 例數(shù) 8∶00血清皮質(zhì)醇(nmol/L) 24∶00血清皮質(zhì)醇(nmol/L)尿游離皮質(zhì)醇(μg/24 h) 8∶00血ACTH (pmol/L)血鉀(mmol/L)庫欣綜合征組 35 727.4±249.0a451.9±230.5a205.2±181.3 10.1±7.6 4.2±0.6超重/肥胖組 36 367.6±117.2 121.3±72.1 71.7±20.2 10.6±1.9 4.2±0.7非肥胖組 43 352.1±76.0 109.9±59.5 68.5±17.6 10.5±3.2 4.3±0.4 F值＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 64.561 71.535 21.500 0.104 0.535 P值

表4 清醒狀態(tài)下各組血清皮質(zhì)醇、尿游離皮質(zhì)醇、血ACTH、血鉀水平的比較(±s)

表4 清醒狀態(tài)下各組血清皮質(zhì)醇、尿游離皮質(zhì)醇、血ACTH、血鉀水平的比較(±s)

注:與超重/肥胖組及非肥胖組比較aP＜0.05;與超重/肥胖組比較bP＜0.05。ACTH為促腎上腺皮質(zhì)激素

組別 例數(shù) 8∶00血清皮質(zhì)醇(nmol/L) 24∶00血清皮質(zhì)醇(nmol/L)尿游離皮質(zhì)醇(μg/24 h) 8∶00血ACTH (pmol/L)血鉀(mmol/L)庫欣綜合征組 39 717.3±312.2a481.0±266.0a185.9±161.2 10.2±8.3 4.2±0.5超重/肥胖組 39 378.0±134.0 162.3±92.3 73.4±22.5 9.9±3.1 4.3±0.3非肥胖組 41 354.5±91.6 123.4±60.3 71.3±16.4 10.0±2.4 4.2±0.3 F值＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 39.891 55.770 19.285 0.036 1.540 P值

表5 睡眠狀態(tài)下不同水平午夜血清皮質(zhì)醇的敏感性和特異性(%)

清醒狀態(tài)下，庫欣綜合征組中24∶00血清皮質(zhì)醇大于或等于50、138、207、229、331 nmol/L者分別有39例、38例、36例、33例及28例，分別占100.0%、97.4%、92.3%、84.6%及71.8%;超重/肥胖組24∶00血清皮質(zhì)醇小于50、138、207、229、331 nmol/L者分別有4例、25例、31例、33例及36例，分別占10.3%、64.1%、79.5%、84.6%及92.3%;非肥胖組24∶00血清皮質(zhì)醇小于50、138、207、229、331 nmol/L者分別有5例、29例、35例、37例及41例，分別占12.2%、70.7%、85.4%、90.2%及100.0%。見表6。

表6 清醒狀態(tài)下不同水平午夜血清皮質(zhì)醇的敏感性和特異性(%)

3 討論

正常人群皮質(zhì)醇呈脈沖式分泌，并且由于其分泌受ACTH的調(diào)控，因此具有與ACTH分泌相平行的晨高夜低的晝夜節(jié)律，即清晨6∶00－8∶00水平達(dá)到高峰，午后逐漸減低，而至正常睡眠前半期達(dá)到最低值。庫欣綜合征患者ACTH或皮質(zhì)醇呈自主性分泌，因此皮質(zhì)醇分泌的晝夜節(jié)律消失。血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律改變，尤其午夜血清皮質(zhì)醇水平升高是庫欣綜合征定性診斷的重要方法之一，但目前對(duì)于血清皮質(zhì)醇節(jié)律的判別標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成一致，較早期以16∶00或24∶00血清皮質(zhì)醇高于8∶00的50%或75%提示節(jié)律消失。1995年，Orth提出午夜血清皮質(zhì)醇低于138 nmol/L提示節(jié)律存在，而高于207 nmol/L則提示節(jié)律消失，庫欣綜合征可能性大。近年來，許多學(xué)者認(rèn)為午夜血清皮質(zhì)醇水平為207 nmol/L時(shí)對(duì)于診斷庫欣綜合征有較好的特異性，而50 nmol/L時(shí)有較好的敏感性［3－4］。

2008年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)制定的“庫欣綜合征診斷臨床指南”中提出，睡眠狀態(tài)下午夜血清皮質(zhì)醇測(cè)定需要患者住院48 h或更長(zhǎng)時(shí)間，以避免因住院應(yīng)激而引起的假陽性反應(yīng);采血必須在叫醒患者后5～10 min內(nèi)進(jìn)行，或通過靜脈內(nèi)預(yù)置導(dǎo)管;大于50 nmol/L診斷庫欣綜合征的敏感性為100%，但特異性僅為20.2%，如果是207 nmol/L，特異性可增至87%。清醒狀態(tài)下午夜血清皮質(zhì)醇大于207 nmol/L診斷庫欣綜合征的敏感性和特異性均較高，但用于肥胖患者時(shí)特異性會(huì)降低［5－6］。

2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)制定的“庫欣綜合征專家共識(shí)”提出血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律檢測(cè)應(yīng)在患者住院期間進(jìn)行，對(duì)于午夜血清皮質(zhì)醇的判別應(yīng)區(qū)分睡眠狀態(tài)和清醒狀態(tài)，在不同狀態(tài)下各切點(diǎn)對(duì)于庫欣綜合征定性診斷的敏感性與特異性各有優(yōu)劣，各研究中心應(yīng)制定自己實(shí)驗(yàn)室的診斷切點(diǎn)值［7］。

本研究對(duì)睡眠及清醒狀態(tài)下午夜血清皮質(zhì)醇不同水平的敏感性和特異性進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)睡眠狀態(tài)下以50 nmol/L為午夜血清皮質(zhì)醇切點(diǎn)時(shí)可篩查出所有庫欣綜合征患者，但特異性低，假陽性率高;而331 nmol/L時(shí)特異性高，但敏感性較低。提示睡眠狀態(tài)下午夜血清皮質(zhì)醇小于50 nmol/L可以有效排除庫欣綜合征，207 nmol/L時(shí)有較均衡的敏感性及特異性。

對(duì)清醒狀態(tài)下各個(gè)午夜血清皮質(zhì)醇水平檢測(cè)點(diǎn)的敏感性和特異性進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)清醒狀態(tài)下以較低水平作為檢測(cè)點(diǎn)特異性更低，以207或229 nmol/L作為切點(diǎn)有較好的診斷敏感性及特異性。

綜上所述，午夜血清皮質(zhì)醇檢測(cè)是目前普遍應(yīng)用的庫欣綜合征定性診斷的常用方法之一，在盡量避免各種影響，如情緒、感染或創(chuàng)傷等的情況下，具有較高的診斷價(jià)值。午夜血清皮質(zhì)醇的檢測(cè)分為睡眠及清醒狀態(tài)下采血，睡眠狀態(tài)下207 nmol/L、清醒狀態(tài)下207或229 nmol/L時(shí)有較好的診斷敏感性及特異性。

［1］ Elamin MB，Murad MH，Mullan R，et al.Accuracy of diagnosis tests for Cushing syndrome:a systematic review and meta－analyses［J］.JClin Endocrinol Metab，2008，93(5):1553－1562.

［2］ 張煒，湯正義，黃昉，等.診斷庫欣綜合征時(shí)多種檢查方法的比較［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005，21(5):402－404.

［3］ Guignat L，Bertherat J.The diagnosis of Cushing’s syndrome:an endocrine society clinical practice guideline:commentary from a European perspective［J］.Eur J Endocrinol，2010，163(1): 9－13.

［4］ Terzolo M，Reimondo G，Chiodini L，etal.Screening ofCushing’s syndrome in outpatients with type 2 diabetes:results of a prospectivemulticentric study in Italy［J］.JClin Endocrinol Metab，2012，97(10):3467－3475.

［5］ Nieman LK，Biller BM，F(xiàn)indling JW，et al.The diagnosis of Cushing’s syndrome:an endocrine society clinical practice guideline［J］.JClin Endocrinol Metab，2008，93(5):1526－1540.

［6］ Valassi E，Santos A，Yaneva M，et al.The European registry on Cushing’s syndrome:2－year experience baseline demographic and clinical characteristics［J］.Eur J Endocrinol，2011，165(3): 383－392.

［7］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).庫欣綜合征專家共識(shí)(2011年)［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28(2):96－102.

Value of different assessment criteria ofm idnight serum cortisol in the diagnosis of Cushing's syndrome

Zhang Wei，Zhang Zheng，Xu Erli

(Department of Endocrinology，No.411 Hospital，CPLA，Shanghai，200081，China)

Objective To explore the value of different assessment criteria ofmidnight serum cortisol in the diagnosis of Cushing＇s syndrome(CS).Methods Seventy－four patients were diagnosed to have CS in No.411 hospital，CPLA，from 2007－2012.Serum cortisol levels at 08:00 and 24:00，urinary free cortisol level(UFC)at 24 h and the levels of adrenocorticotropic hormore (ACTH)and potassium at08:00 were detected in the said 74 cases of Cushing＇s syndrome.Then，the obtained resultswere compared with those of the 75 overweight/obesity caseswithout CSand 84 non－overweight cases(control group).Blood sampleswere collected at midnight for the detection of serum cortisol in the sleepingmode and awake status.Results (1)In the patientswith CS，the levels of serum cotisol and urinary free cortisol detected at8:00 and 24:00 in sleepingmodewere higher than those overweight/obesity cases and the control group.In these same patients，the levels of serum cotisol and urinary free cortisol detected at8:00 and 24:00 in the awake mode were also higher than those overweight/obesity cases and the control group.Serum cortisol level detected at24:00 in the patients of the overweight/obesity group was higher than that of the control group.(2)When serum cotisol levels detected in the sleepingmode at 24:00 were respectively 50，138，207，229 and 331 nmol/L，the detection sensitivity to CS was 100.0%，97.1%，85.7%，77.1%and 68.6%，while the detection specificity was 24.1%，75.9%，86.1%，92.4%and 98.7%.On the other hand，the detection sensitivity to CS in the awake status，was respectively 100.0%，97.4%，92.3%，84.6%and 71.8%;and the detection specific－ity was 11.3%，67.5%，82.5%，87.5%and 96.3%.Conclusion The serum cortisol level of 207 nmol/L detected at 24:00 in the sleepingmode and the level of207 nmol/L or 229 nmol/L detected in the awake status displayed better sensitivity and higher specificity.

Cushing＇s syndrome;Midnight serum cortisol;Sensitivity;Specificity

R446

A

10.3969/j.issn.1009－0754.2015.01.009

2014－03－04)

(本文編輯:林永麗)

200081 上海，解放軍第四一一醫(yī)院內(nèi)分泌科

徐爾理，電子信箱:erlixu@gmail.com