洛鉑單藥胸腹腔熱灌注化療的療效及安全性觀察

盧浩忠 楊澤江 莫斌書 張錦獻(xiàn) 周玉梅

【摘?要】研究背景：傳統(tǒng)的熱灌注治療方案大多采用順鉑行熱灌注治療，但是順鉑的腎毒性、耳毒性及消化道反應(yīng)明顯，臨床使用上受到了一定的限制。研究目的：觀察患者對(duì)洛鉑熱灌注的療效及耐受性，為臨床上熱灌注治療的開展奠定基礎(chǔ)。研究方法：對(duì)30例合并惡性胸腹腔積液的患者進(jìn)行洛鉑熱灌注治療，觀察療效及相關(guān)副反應(yīng)的發(fā)生情況，評(píng)估洛鉑熱灌注治療的安全性及療效。研究結(jié)果：30例患者中，其中CR?2例，PR?12例，SD?14例，PD?2例，DCR為93.33%。觀察30例患者治療后的生活質(zhì)量改變。對(duì)患者治療后軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、物質(zhì)功能進(jìn)行評(píng)分，治療前患者的KPS評(píng)分為（57.50±4.80）分，治療后KPS評(píng)分為（68.87±8.49）分，較治療前有明顯提高（t=--6.612、-5.852，P<0.05）。觀察30例患者治療后毒副作用發(fā)生情況。毒副作用主要分為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損害、腎功能損害，根據(jù)WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行分級(jí)統(tǒng)計(jì)，分為I級(jí)、II級(jí)、III級(jí)和IV級(jí)，從觀察結(jié)果來看，30例患者當(dāng)中，出現(xiàn)骨髓抑制的患者最多，胃腸道反應(yīng)及肝腎功能損害均較少見。結(jié)論：洛鉑作為第三代鉑類藥物，在臨床上用于熱灌注治療，具有良好的有效率，毒副作用小，值得臨床進(jìn)一步探索。

【關(guān)鍵詞】洛鉑;惡性胸腹腔積液;熱灌注化療

【中圖分類號(hào)】R735.5???【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A????【文章編號(hào)】1672-3783（2020）02-0113-02

惡性的胸腹腔積液是指在胸腔或者腹腔積液中或者胸膜、腹膜活檢發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。大部分的惡性胸腹腔積液是由于原發(fā)在肺、腹腔的腫瘤轉(zhuǎn)移引起。惡性的胸腹腔積液的出現(xiàn)，不僅縮短了患者的生存時(shí)間，更由于其對(duì)重要器官臟器功能的壓迫，嚴(yán)重影響了晚期惡性腫瘤患者的生存質(zhì)量。統(tǒng)計(jì)分析顯示大約15%的癌癥患者會(huì)出現(xiàn)惡性的體腔積液，而合并了胸腔積液的患者通常生存期僅僅為6-18個(gè)月，嚴(yán)重威脅患者生命。對(duì)于惡性的胸腹腔積液的治療方法目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，臨床上通常采用積液引流、胸腹腔灌注化療和全身化療等。這些辦法都只能姑息對(duì)癥，減緩積液對(duì)器官的壓迫，提高患者生存質(zhì)量，但是其治療效果仍不夠理想。

胸腹腔內(nèi)灌注化療是臨床上常用的治療手段，通常是將化療藥物灌注進(jìn)入胸腹腔內(nèi)，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[1]。根據(jù)Tan的研究結(jié)果提示，手術(shù)后接受胸腔灌注的患者中位生存時(shí)間能夠達(dá)到15.4個(gè)月[2]。目前用于灌注治療的藥物多為DNA的損傷劑，但是有效的DNA修復(fù)會(huì)對(duì)腫瘤產(chǎn)生一定的耐藥性，從而影響了療效。臨床上常用的化療藥物有順鉑、卡鉑以及洛鉑等。第一代鉑類藥物主要的代表藥物是順鉑，但是由于其嚴(yán)重的耳毒性、腎毒性以及胃腸道反應(yīng)，使得患者的依從性及耐受性下降，在臨床使用上受到較大的限制[3]。洛鉑作為新一代的鉑類抗腫瘤藥物，其具有水溶性好、抗腫瘤活性強(qiáng)、與其他鉑類藥物不存在交叉耐藥的特點(diǎn)，在臨床上的使用越來越廣泛，并且其不良作用輕微的優(yōu)點(diǎn)，患者易于接受。

常規(guī)的灌注化療的療效有限，積液容易反復(fù)出現(xiàn)，極大的影響了患者的治療信心，生活質(zhì)量及治療效果[4]。研究發(fā)現(xiàn)，高溫在生理上能夠通過直接改變細(xì)胞成分的物理性質(zhì)和激發(fā)活性細(xì)胞反應(yīng)，其可以引起DNA、蛋白質(zhì)和膜損傷，干擾細(xì)胞周期、DNA和蛋白質(zhì)的合成，并可能直接或間接觸發(fā)細(xì)胞凋亡途徑導(dǎo)致細(xì)胞死亡。相關(guān)的研究表明，除了細(xì)胞毒藥物以外，高溫還能夠增加細(xì)胞對(duì)DNA損傷劑的敏感性。高溫結(jié)合各種抗癌藥物，已經(jīng)被證實(shí)能夠在動(dòng)物模型中抑制腫瘤的生長。根據(jù)生物信息學(xué)的方法分析的結(jié)果顯示，高溫可能可以直接引起DNA的損傷。大量的數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)了，高溫對(duì)許多干擾DNA代謝或者導(dǎo)致DNA損傷的藥物是一種增敏劑，這提示它可能直接干擾了DNA的修復(fù)[1]。那么目前臨床上廣泛使用的熱療主要采用局部熱療，超聲波、紅外線、微波、高頻等以及體腔熱灌注化療。熱灌注化療因?yàn)槠湓隗w腔內(nèi)的血藥濃度高、副反應(yīng)小，并且易于操作，安全性良好，在臨床上應(yīng)用越來越廣。熱灌注化療是指通過體腔熱灌注化療機(jī)，能夠精密溫控的進(jìn)行持續(xù)的循環(huán)熱灌注治療，避免了其他熱療方式的升溫不均的缺陷。利用熱灌注化療，患者的體腔內(nèi)可維持較長時(shí)間穩(wěn)定處于42度以上的溫度，而正常細(xì)胞可以長時(shí)間耐受42.5-43.5度之間的高熱，從而達(dá)到殺傷癌細(xì)胞的目的而對(duì)正常細(xì)胞影響又相對(duì)較小，毒副作用較輕微。

本研究主要對(duì)晚期腫瘤合并有胸腹腔積液的患者進(jìn)行洛鉑熱灌注化療，通過觀察熱灌注化療的的療效及相關(guān)副反應(yīng)的發(fā)生情況，評(píng)估洛鉑熱灌注治療的安全性及療效，為臨床上開展大樣本的臨床觀察奠定基礎(chǔ)。

1?資料與方法

1.1?研究對(duì)象

本研究收集2018年5月至2019年11月在我科治療的惡性胸腹腔積液的患者30例，其中男性18例，女性14例，年齡30-70歲，中位年齡45歲，30例患者均為經(jīng)病理組織學(xué)檢查，確診的惡性腫瘤合并體腔（胸腔或腹腔）積液患者，均為晚期腫瘤，無手術(shù)指征，ECOG評(píng)分0～2分之間，預(yù)期生存期大于3個(gè)月。并且用藥前經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能均在正常范圍內(nèi)，心電圖大致正常，心臟彩超射血分?jǐn)?shù)大于50%。其中卵巢癌患者8例，胃癌患者7例，腸癌患者7例，肺癌患者6例，子宮內(nèi)膜癌患者2例，兩組患者性別、年齡等基本情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2?實(shí)驗(yàn)方法

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的晚期癌癥合并惡性胸腹腔積液患者應(yīng)用區(qū)域循環(huán)熱灌注治療，采用洛鉑方案行熱灌注治療，3周為一個(gè)治療周期，治療一周期對(duì)評(píng)估患者進(jìn)行臨床療效、毒副作用、生活質(zhì)量評(píng)估。

區(qū)域循環(huán)熱灌注治療?對(duì)患者進(jìn)行體腔（胸腔或腹腔）穿刺引流積液治療，盡量抽凈積液，再行腹腔或胸腔熱灌注化療（HIPEC或ICHPC）。患者胸腔或腹腔留置管路，將管路與腹腔熱灌注治療機(jī)連接。灌注液配比為治療組使用洛鉑30mg?+生理鹽水（胸腔灌注為1500-2000ml腹腔灌注為3000ml—5000ml）加入熱灌注化療專用袋內(nèi)，灌注時(shí)使灌注液盡量充滿患者胸腔或腹腔，可通過調(diào)節(jié)灌注液流入及流出速度控制。將灌注液預(yù)熱至40℃，開始治療，灌注液溫度設(shè)定在（42±0.5）℃，初始灌注流量為100～400ml/min，若患者可以耐受調(diào)至600ml/min，選擇單灌單抽模式，循環(huán)6次，每次10min，循環(huán)灌注胸腔或腹腔治療時(shí)間為60min，每次治療結(jié)束后可根據(jù)患者情況腹腔內(nèi)保留1000ml灌注液（胸腔500～1000ml），灌注治療過程可加用托烷司瓊止吐治療。

1.3?觀察指標(biāo)

（1）記錄臨床癥狀、體腔積液量及體重變化。（2）完成生活質(zhì)量評(píng)分表EORTC?QLQ-C30（V3.0中文版）與Karnofsky卡氏健康狀況功能量表（見附件）。（3）記錄毒副作用及合并癥。

1.4?結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）?療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)結(jié)果（根據(jù)WHO制定的療效評(píng)價(jià)體系：評(píng)價(jià)）

完全緩解（CR），腹腔積液完全消失，癥狀緩解;部分緩解（PR）：未達(dá)到完全緩解，但腹腔積液減少≥1/2，癥狀減輕;穩(wěn)定（SD），腹腔積液減少<1/2，癥狀改善不明顯;進(jìn)展（PD）：腹腔積液未控制或增多，癥狀加重。將完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的百分比和定義為有效率（RR），將完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和穩(wěn)定（SD）三者之和的百分比定義為疾病控制率（DCR）。

（2）生活質(zhì)量（QOL）根據(jù)生活質(zhì)量評(píng)分表EORTC?QLQ-C30（V3.0中文版）與Karnofsky卡氏健康狀況功能量表評(píng)價(jià)，QOL改善定義是灌注后KPS升高≥10分，QOL穩(wěn)定定義是灌注后KPS升高或降低≤10分，QOL下降定義是灌注后KPS降低≥10分。

（3）按照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI—CTC）3.0版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療后毒副作用，分為0—Ⅳ度。

1.5?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。

2?結(jié)果

2.1?30例患者中，其中CR?2例，PR?12例，SD?14例，PD?2例，DCR為93.33%。

2.2?觀察30例患者治療后的生活質(zhì)量改變。對(duì)患者治療后軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、物質(zhì)功能進(jìn)行評(píng)分，治療前患者的KPS評(píng)分為（57.50±4.80）分，治療后KPS評(píng)分為（68.87±8.49）分，較治療前有明顯提高（t=--6.612、-5.852，P<0.05）。

2.3?觀察30例患者治療后毒副反應(yīng)發(fā)生情況。毒副作用主要分為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損害、腎功能損害，根據(jù)WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行分級(jí)統(tǒng)計(jì)，分為I級(jí)、II級(jí)、III級(jí)和IV級(jí)，從觀察結(jié)果來看，30例患者當(dāng)中，出現(xiàn)骨髓抑制的患者最多，胃腸道反應(yīng)及肝腎功能損害均較少見。見表2

3?討論

臨床上，部分晚期腫瘤患者合并了胸腹腔積液，其不僅縮短了患者的生存時(shí)間，更是嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。惡性體腔積液往往對(duì)靜脈化療的反應(yīng)性較差，難以取得很好的療效。腹腔熱灌注治療在對(duì)惡性體腔積液的應(yīng)用上具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其通過熱灌注化療機(jī)，能夠精密控制灌注的溫度，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。

Huang?XE等研究中，臨床觀察研究結(jié)果顯示，洛鉑灌注治療惡性體腔積液取得較好的療效[5]。Zhonghe?JI等人的研究顯示，對(duì)于腹腔轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，手術(shù)前后行腹腔熱灌注治療，能夠有效的清除體內(nèi)殘存的腫瘤細(xì)胞，達(dá)到提高遠(yuǎn)期療效的目的[6]。已有相關(guān)的研究證實(shí)了，在對(duì)比順鉑和洛鉑灌注化療中，洛鉑組患者的副反應(yīng)更低，兩組的有效率是相當(dāng)?shù)腫4]。

本研究的結(jié)果提示，使用洛鉑組灌注治療的患者，對(duì)胸腹水的控制率達(dá)到93.33%，且患者的生活質(zhì)量均得到明顯提高，副反應(yīng)發(fā)生率低，患者能夠耐受，無不良事件發(fā)生。這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的基本一致。

從研究中觀察到，使用洛鉑灌注治療后，患者的體腔積液得到很好的控制，并且由于洛鉑的消化道反應(yīng)相對(duì)較小，患者的主觀感受更好，對(duì)治療的依從性更好，對(duì)治療的抵觸情緒相對(duì)較小。雖然使用洛鉑灌注治療后，部分患者出現(xiàn)了骨髓抑制，尤其以血小板減少為主，但是對(duì)著我們對(duì)洛鉑的毒性有了更深的了解，處理毒副作用的經(jīng)驗(yàn)逐漸豐富，能夠提前預(yù)防干預(yù)，使得洛鉑的藥物毒性可控，保證治療效果的同時(shí)，最大程度提高患者的生活質(zhì)量。由于人體中腹膜-血漿屏障的存在，普通的化療藥物對(duì)此屏障的穿透力較弱，靜脈用藥透過該屏障吸收會(huì)大打折扣，而藥物的濃度和療效往往又呈正相關(guān)，使得靜脈用藥對(duì)體腔積液的療效不佳。熱灌注化療不僅能夠增加體腔內(nèi)癌細(xì)胞與藥物作用，使得局部藥物濃度高，而且吸收入血的藥物濃度低，全身毒性大大減輕，加上洛鉑為大分子藥物，不容易全身擴(kuò)散，對(duì)周圍正常細(xì)胞及組織的損傷會(huì)相對(duì)較小，患者的毒副作用相對(duì)于其他鉑類會(huì)更小。

熱灌注的給藥方式相對(duì)簡(jiǎn)單，胸腔或者腹腔置管操作簡(jiǎn)單、方便，普通病房及一般醫(yī)師均有資質(zhì)實(shí)施置管。在本研究的觀察當(dāng)中，無患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥或者灌注治療后腹腔黏連等現(xiàn)象，這可能與我們的樣本量較小有關(guān)，需要在今后的臨床應(yīng)用中，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，觀察。

綜上所述，腫瘤患者合并有惡性胸腹腔積液的，給予熱灌注化療能夠有效的控制腫瘤發(fā)展，改善患者生活質(zhì)量，洛鉑組在療效和副反應(yīng)方面均表現(xiàn)出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，能夠給晚期腫瘤患者帶來希望，在臨床應(yīng)用中廣泛開展。

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基金項(xiàng)目：

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