阿帕替尼在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

左權(quán) 向志碧

[摘要]近年來(lái)，分子靶向治療在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用迅速增多，被認(rèn)為是一種有效地治療惡性腫瘤的方式。腫瘤新生血管生成與腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體起著重要作用。甲磺酸阿帕替尼是一種新型的抗血管生成藥物，通過(guò)高度選擇性地結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-2（VEGF-2），而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)。甲磺酸阿帕替尼在胃癌、非小細(xì)胞肺癌的幾項(xiàng)臨床研究中有可觀的客觀有效率及生存獲益，2014年已批準(zhǔn)其用于晚期胃癌的治療，目前關(guān)于阿帕替尼治療胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤的臨床研究正在積極開(kāi)展，希望能為惡性腫瘤的治療提供新的選擇。

[關(guān)鍵詞]甲磺酸阿帕替尼;惡性腫瘤;抗血管生成;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

[Abstract] In recent years， the application of molecular targeting therapy in the treatment of malignant tumors has increased rapidly， which is considered to be an effective way to treat malignant tumors. Vascular endothelial growth factor and its receptors play important roles in tumor neovascularization，which is closely related to tumor growth and metastasis. Apatinib Mesylate is a new type of anti-angiogenic drug， which can inhibit tumor angiogenesis and the growth of tumor by highly selective binding and inhibition of vascular endothelial growth factor-2 （VEGF-2）. Apatinib Mesylate has considerable objective response rate and survival benefit in several clinical studies of gastric cancer and non-small cell lung cancer and has been approved for the treatment of advanced gastric cancer in 2014. At present， the clinical researches on Apatinib in the treatment of gastric cancer， lung cancer， colorectal cancer and other tumors are being actively carried out， which is hoping to provide a new choice for the treatment of malignant tumors.

[Key words] Apatinib Mesylate; Malignant tumor; Antiangiogenic; Vascular endothelial growth factor

由于人口增長(zhǎng)、老齡化及吸煙、超重、缺乏運(yùn)動(dòng)和與城市化和經(jīng)濟(jì)發(fā)展有關(guān)的不斷變化的生殖模式等危險(xiǎn)因素日益普遍，惡性腫瘤的發(fā)生率日益增加，也是導(dǎo)致死亡的主要原因[1]。隨著放療儀器的研發(fā)、化療藥物的增多、靶向藥物及免疫治療的進(jìn)行，許多惡性腫瘤能得到良好的控制，但對(duì)于體力狀況評(píng)分低、營(yíng)養(yǎng)狀況差、經(jīng)過(guò)多線治療但療效欠佳的惡性腫瘤患者，往往沒(méi)有更好的治療方式。阿帕替尼是一種新型的口服小分子抗血管生成藥物，可高度選擇性的結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-2（vascular endothelia growthfactor 2，VEGF-2）[2]，通過(guò)與VEGFR-2結(jié)合，阿帕替尼競(jìng)爭(zhēng)性地抑制VEGF與VEGFR-2結(jié)合及隨后的VEGFR-2的自磷酸化作用，通過(guò)這種抑制作用，阿帕替尼具有抗血管生成及抗腫瘤作用[3]。近年來(lái)，阿帕替尼在多種實(shí)體瘤中獲得了良好的生存獲益，其不良反應(yīng)可耐受。在Li等[4-5]關(guān)于阿帕替尼在胃癌的Ⅱ、Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中顯示出良好的生存獲益，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已于2014年10月17日正式批準(zhǔn)阿帕替尼用于胃癌三線及三線以上治療[6]。目前已在肺癌、乳腺癌、肝癌等多種實(shí)體瘤中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

1阿帕替尼在惡性腫瘤中的應(yīng)用

1.1阿帕替尼在胃癌中的應(yīng)用

2016年Li等[5]晚期胃癌隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究中，入組267例患者，隨機(jī)分至甲磺酸阿帕替尼（850 mg/d）組和安慰劑對(duì)照組。結(jié)果顯示甲磺酸阿帕替尼組與安慰劑組比較，無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）明顯延長(zhǎng)（2.6個(gè)月vs. 1.8個(gè)月，P<0.001），同時(shí)，中位總生存期（overall survival，OS）也顯著延長(zhǎng)（6.5個(gè)月vs. 4.7個(gè)月，P=0.0149）。上述研究提示阿帕替尼在晚期胃癌的治療中是有效的。Guo等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)比阿帕替尼聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療晚期和轉(zhuǎn)移性化療難治性胃腺癌的前瞻性研究，共入組175例患者，將患者按2∶1比例隨機(jī)分為2組[聯(lián)合治療組（阿帕替尼500 mg/d+化療）vs.單純化療組]?；煼桨敢苑奏?、鉑類(lèi)、紫杉醇或伊立替康為基礎(chǔ)。兩組比較，PFS明顯改善（8.5個(gè)月vs.7.0個(gè)月，P=0.035），延長(zhǎng)了1.5個(gè)月。疾病控制率（disease control rate，DCR）聯(lián)合組明顯高于化療組（58.4%vs.41.9%，P=0.041）。與單純化療相比，在化療中加入阿帕替尼能更好地改善PFS和DCR，研究結(jié)果提示阿帕替尼聯(lián)合化療可作為晚期轉(zhuǎn)移性化療難治性胃腺癌的一種新的治療選擇。

在Liu等[8]阿帕替尼與替吉奧（S1）聯(lián)合治療中國(guó)晚期胃癌隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析中，包括393例晚期胃癌患者在內(nèi)的8項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，與單用S1相比，阿帕替尼與S1聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高患者的部分有效率（OR=1.91，95%CI=1.21～3.02，P=0.005）、總有效率（ORR，OR=2.40，95%CI=1.51～3.82，P=0.0002）、DCR（OR=2.78，95%CI=1.51～5.10，P=0.7）、完全應(yīng)答率（CR，OR=2.38，95%CI=0.93～6.12，P=0.07）;疾病穩(wěn)定（SD，OR=0.99，95%CI=0.64～1.54，P=0.97）、生存質(zhì)量（OR=1.22，95%CI=0.51～2.92，P=0.66）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合治療組手足綜合征、高血壓、白蛋白尿和血紅蛋白減少發(fā)生率較高。阿帕替尼與S1聯(lián)合應(yīng)用對(duì)胃癌的治療效果優(yōu)于單純S1。然而，這種聯(lián)合治療可能導(dǎo)致手足綜合征、高血壓、白蛋白尿和血紅蛋白減少。因此，治療前應(yīng)考慮其益處和風(fēng)險(xiǎn)。

1.2阿帕替尼在肺癌中的應(yīng)用

Zhang等[9]報(bào)道甲磺酸阿帕替尼治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期臨床研究，采取隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照，納入136例二線化療失敗的NSCLC患者，以2∶1隨機(jī)分為甲磺酸阿帕替尼（750 mg，qd）組（n=91）和安慰劑對(duì)照組（n=45）。結(jié)果顯示，甲磺酸阿帕替尼組的平均無(wú)病生存期（mPFS）明顯延長(zhǎng)（4.7個(gè)月vs.1.9個(gè)月，P<0.0001）;ORR、DCR均顯著提高（12.22% vs. 0.00%，P=0.0158;68.89% vs. 24.44%，P<0.0001）。提示阿帕替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌有一定的作用。

1.3阿帕替尼在乳腺癌中的應(yīng)用

Hu等[10]非三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的多中心Ⅱ期臨床研究中，共納入38例患者，38例患者的mPFS為4.0個(gè)月，mOS為10.3個(gè)月，36例患者符合療效分析。ORR為16.7%（6/36），DCR為66.7%（24/36）。在阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的多中心Ⅱ期臨床研究中[11]，共納入59例患者，在56例可評(píng)估患者中，中位PFS和OS分別為3.3個(gè)月和10.6個(gè)月。ORR和臨床獲益率分別為10.7%和25%。

1.4阿帕替尼在肝癌中的應(yīng)用

Yu等[12]在阿帕替尼治療中晚期肝癌的前瞻性研究中共31名患者入選，每日口服阿帕替尼500 mg，在治療后6周首次隨訪CT和磁共振成像的基礎(chǔ)上，31例患者中PR 10例（32.26%）、SD 15例（48.39%）和PD 6例（19.35%）。ORR為32.26%，DCR為80.65%。mTTP為4.8個(gè)月。6個(gè)月和12個(gè)月的OS率分別為73.8%和55.4%。

Chen等[13]納入80例連續(xù)接受肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）聯(lián)合阿帕替尼或單純TACE治療的巴塞羅那肝癌分期C期的肝癌患者。結(jié)果顯示治療后1個(gè)月和3個(gè)月，TACE聯(lián)合阿帕替尼組ORR高于單純TACE組（分別為66.7%和39.6%，P=0.020;45.8%和17.6%。P=0.021）。TACE聯(lián)合阿帕替尼組的TTP和OS中位數(shù)明顯長(zhǎng)于單純TACE組（6.3個(gè)月vs.3.5個(gè)月，P=0.002;13.0個(gè)月vs. 9.9個(gè)月，P=0.041）。上述試驗(yàn)證實(shí)阿帕替尼在肝癌中有一定的療效，但仍需要進(jìn)行多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究以確定阿帕替尼在肝癌治療中的有效性及安全性。

1.5阿帕替尼在食管癌中的應(yīng)用

馬國(guó)軍等[14]納入二線或二線以上化療且病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)的60例ⅢB～Ⅳ期食管鱗癌患者，給予口服甲磺酸阿帕替尼500 mg/次，1次/d，28 d為1個(gè)周期。60例患者均完成療效評(píng)價(jià)，其中CR 0例（0.0%），PR 14例（23.3%），SD 32例（53.3%），PD 14例（23.3%），ORR和DCR分別為23.3%和76.6%。mOS為215 d。阿帕替尼治療二線或二線以上化療失敗的食管鱗癌有一定的臨床療效。

1.6阿帕替尼在卵巢癌中的應(yīng)用

Miao等[15]納入29例復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者，28例符合療效分析。ORR為41.4%，DCR為68.9%，mPFS為5.1個(gè)月，mOS為14.5個(gè)月。

在Lan等[16]關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷治療鉑類(lèi)耐藥的卵巢癌研究，通過(guò)篩選的38例患者中有35例納入研究，35例中有19例（54%）獲得客觀反應(yīng)，31例嚴(yán)格遵從研究方案治療的患者中有19例（61%）獲得客觀反應(yīng)。阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷的治療方案在鉑類(lèi)耐藥的卵巢癌患者中顯示出可期的療效，有必要進(jìn)一步開(kāi)展Ⅲ期臨床研究。

1.7阿帕替尼在骨肉瘤中的應(yīng)用

Tian等[17]對(duì)2016年1月～2017年8月接受阿帕替尼治療的27例骨肉瘤患者進(jìn)行了回顧性分析。27例患者中，ORR為25.93%，DCR為66.67%，mPFS為3.5個(gè)月，mOS為9.5個(gè)月。

Zheng等[18]入組了10例一線化療失敗的骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移瘤患者（至少有1例可測(cè)量的肺腫瘤）接受阿帕替尼單藥治療。這10名患者接受了2～16個(gè)月的阿帕替尼治療，mPFS為7.5個(gè)月，mOS為14個(gè)月。阿帕替尼治療6個(gè)月后，2例PR，5例SD，3例PD。在一線化療失敗后，阿帕替尼在晚期骨肉瘤和肺轉(zhuǎn)移瘤患者中顯示出療效和可接受的安全性，但目前研究結(jié)果為小樣本研究，仍需進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性試驗(yàn)來(lái)評(píng)估阿帕替尼治療骨肉瘤中的有效性。

2阿帕替尼在惡性腫瘤治療中的不良反應(yīng)

阿帕替尼治療惡性腫瘤最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)為高血壓（69.5%），蛋白尿（47.8%），手足綜合征（45.6%）[19]。阿帕替尼治療胃癌與藥物相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%）包括血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少和血小板減少等）和非血液學(xué)毒性（高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力及腹瀉等）[6]。但阿帕替尼不良反應(yīng)程度輕微、可控，經(jīng)對(duì)癥支持可緩解好轉(zhuǎn)。

2.1高血壓

高血壓是抗血管生成藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)[20-22]。高血壓的發(fā)生可能是因?yàn)榭寡苌伤幬镆种蒲軆?nèi)皮細(xì)胞中的VEGFR，減少一氧化氮的釋放（一氧化氮作用于動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致血管擴(kuò)張），從而引發(fā)血管收縮[23-24]，進(jìn)而導(dǎo)致血壓升高。

2.2蛋白尿

在阿帕替尼治療惡性腫瘤的臨床研究中，蛋白尿的發(fā)生率為47.8%蛋白尿的發(fā)生可能與血管通透性的調(diào)節(jié)有關(guān)[25-26]。

2.3手足綜合征

手足綜合征的發(fā)生機(jī)制尚不清晰，可能是機(jī)械應(yīng)激下導(dǎo)致藥物泄漏到周?chē)M織的毛細(xì)血管，以及藥物在皮膚某些區(qū)域積聚[27]。也可能與阻斷VEGF/VEGFR信號(hào)通路改變血管內(nèi)皮和血管修復(fù)機(jī)制，或破壞血管內(nèi)皮和血管的修復(fù)機(jī)制，導(dǎo)致經(jīng)常發(fā)生創(chuàng)傷或摩擦的血管和成纖維細(xì)胞持續(xù)受損（例如雙手、足部和后肢）[28]。

2.4出血

阿帕替尼導(dǎo)致出血的機(jī)制可能與其抗血管生成的作用相關(guān)，目前有關(guān)于阿帕替尼單藥[29]或阿帕替尼聯(lián)合替吉奧[30]治療惡性腫瘤導(dǎo)致消化道出血或皮下出血的個(gè)案報(bào)導(dǎo)。

3小結(jié)與展望

阿帕替尼是一種新型的抗血管生成藥物，通過(guò)高度選擇性地結(jié)合并抑制VEGF-2，抑制腫瘤新生血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。目前已被批準(zhǔn)用于晚期胃癌的治療，在肺癌、乳腺癌、肝癌等惡性腫瘤治療的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了一定的療效，不良反應(yīng)可控。為體力狀況評(píng)分低、營(yíng)養(yǎng)狀況差、經(jīng)過(guò)多線治療但療效欠佳的惡性腫瘤患者提供了新的選擇。但目前缺乏大型臨床研究數(shù)據(jù)，需進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer statistics，2012[J].CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.

[2]Tian S，Quan H，Xie C，et al.YN968D1 is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and in vivo[J].Cancer Sci， 2011，102（7）：1374-1380.

[3]Scott AJ，Messersmith WA，Jimeno A.Apatinib：a promising oral antiangiogenicagent in the treatment of multiple solid tumors[J].Drugs Today （Barc），2015，51（4）：223-229.

[4]Li J，Qin S，Xu J，et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer： results from a randomized， placebo-controlled，parallel-arm，phase Ⅱ trial[J].J Clin Oncol，2013，31（26）：3219-3225.

[5]Li J，Qin S，Xu J，et al.Randomized，double-Blind，placebo-controlled phase Ⅲ trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J].J Clin Oncol，2016，34（13）：1448-1454.

[6]秦叔逵，李進(jìn).阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2015，20（9）：841-847.

[7]Guo Y，Tang J，Huang X E，et al.Efficacy and toxicity of Apatinib combined with or without chemotherapy for patients with advanced or metastatic chemotherapy-refractory gastric adenocarcinoma：A prospective clinical study[J].Medicine，2019，98（6）：e13908.

[8]Liu Y，Zhou C，Zhang K，et al.The combination of Apatinib and S-1 for the treatment of advanced gastric cancer in China： A meta-analysis of randomized controlled trials[J].Medicine，2018，97（47）：e13259.

[9]Zhang L，Shi M，Huang C，et al.A phase Ⅱ，multicenter， placebo-controlled trial of Apatinib in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer （NSCLC） after two previous treatment regimens[J].J Clin Oncol，2012，30（15）：7548.

[10]Hu X，Cao J，Hu W，et al.Multicenter phase Ⅱ study of Apatinib in non-triple-negative metastatic breast cancer[J].BMC Cancer，2014，14：820.

[11]Hu X，Zhang J，Xu B，et al.Multicenter phase Ⅱ study of Apatinib，a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer[J].Int J Cancer，2014，135（8）：1961-1969.

[12]Yu WC，Zhang KZ，Chen SG，et al.Efficacy and safety of Apatinib in patients with intermediate/advanced hepatocellular carcinoma：A prospective observation study[J].Medicine，2018，97（3）：e9704.

[13]Chen S，Yu W，Zhang K，et al.Comparison of the efficacy and safety of Transarterial chemoembolization with and without Apatinib for the treatment of BCLC stage C hepatocellular carcinoma[J].BMC Cancer，2018，18（1）：1131.

[14]馬國(guó)軍，杜可，李濤，等.甲磺酸阿帕替尼治療晚期食管鱗癌臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2019，26（4）：250-254.

[15]Miao M，Deng G，Luo S，et al.A phase Ⅱ study of apatinib in patients with recurrent epithelial ovarian cancer[J].Gynecol Oncol，2018，148（2）：286-290.

[16]Lan CY，Wang Y，Xiong Y，et al.Apatinib combined with oral etoposide in patients with platinum-resistant or platinum-refractory ovarian cancer （AEROC）：a phase 2，single-arm，prospective study[J].Lancet Oncol，2018，19（9）：1239-1246.

[17]Tian Z，Gu Z，Wang X，et al.Efficacy and safety of apatinib in treatment of osteosarcoma after failed standard multimodal therapy：An observational study[J].Medicine，2019，98（19）：e15650.

[18]Zheng K，Xu M，Wang L，et al.Efficacy and safety of apatinib in advance osteosarcoma with pulmonary metastases： A single-center observational study[J].Medicine，2018，97（31）：e11734.

[19]Li J，Zhao X，Chen L，et al.Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN968D1 in patients with advanced malignancies[J].BMC Cancer，2010，10：529.

[20]Roviello G，Pacifico C，Corona P，et al.Risk of hypertension with ramucirumab-based therapy in solid tumors：data from a literature based meta-analysis[J].Invest New Drugs，2017， 35（4）：518-523.

[21]Mariёtte Hw Kappers，Esch JHMW，Sleijfer S，et al.Cardiovascular and renal toxicity during angiogenesis inhibition：clinical and mechanistic aspects[J].J Hypertens，2009，27（12）：2297-2309.

[22]Rini BI.Biomarkers：hypertension following anti-angiogenesis therapy[J].Clin Adv Hematol Oncol，2010，8（6）：415-416.

[23]Tang JR，Markham NE， Lin YJ，et al.Inhaled nitric oxide attenuates pulmonary hypertension and improves lung growth in infant rats after neonatal treatment with a VEGF receptor inhibitor[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2004， 287（2）：L344-L351.

[24]Syrigos KN，Karapanagiotou E，Boura P，et al.Bevacizumab-induced hypertension：pathogenesis and management[J].Bio Drugs，2011，25（3）：159-169.

[25]Eremina V，Baelde HJ，Quaggin SE.Role of the VEGF-a signaling pathway in the glomerulus：evidence for crosstalk between components of the glomerular filtration barrier[J].Nephron Physiol，2007，106（2）：32-37.

[26]馬興群，成遠(yuǎn)，陳映霞.VEGF信號(hào)通路抑制劑相關(guān)蛋白尿的研究進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2015，20（4）：357-362.

[27]Degen A，Alter M，Schenck F，et al.The hand-foot-syndrome associated with medical tumor therapy-classification and management[J].J Dtsch Dermatol Ges，2010，8（9）：652-661.

[28]Belum VR，Wu S，Lacouture ME.Risk of hand-foot skin reaction with the novel multikinase inhibitor regorafenib：a meta-analysis[J].Invest New Drugs，2013，31（4）：1078-1086.

[29]Li XF，Tan YN，Cao Y，et al.A case report of gastrointestinal hemorrhage and perforation during apatinib treatment of gastric cancer[J].Medicine， 2015，94（39）：e1661.

[30]鄒文，李曉梅，王榮梅.阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用替吉奧致嚴(yán)重皮下出血及皮膚破潰1例[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2017， 36（3）：176-179.

（收稿日期：2019-06-03? ?本文編輯：李二云）