靜脈溶栓治療需遵循個體化原則

潘鋒

由中華醫(yī)學(xué)會北京分會、北京大學(xué)卒中論壇組委會、北京腦血管病防治協(xié)會等聯(lián)合主辦的“北京大學(xué)卒中論壇第四十八次學(xué)術(shù)會議”，2019年12月11日在北京舉行。來自國內(nèi)的20多位知名學(xué)者到會與近200位臨床醫(yī)生共同交流分享了近年來卒中領(lǐng)域的新進(jìn)展新成果。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心楊中華教授以“挑戰(zhàn)靜脈溶栓的適應(yīng)證和禁忌證”為題并結(jié)合《2019 AHA/ASA缺血性卒中指南》，詳細(xì)介紹了當(dāng)前臨床靜脈溶栓（IVT）治療的不同適應(yīng)證和所面臨的挑戰(zhàn)。楊中華教授強(qiáng)調(diào)，靜脈溶栓是目前改善腦血循環(huán)的最主要措施之一，靜脈溶栓治療應(yīng)遵循個體化原則并要保證患者安全。

準(zhǔn)確掌握溶栓時間窗

楊中華教授介紹說，1995年和2008年發(fā)表的兩項有關(guān)IVT時間窗的研究，確定了3小時和4.5小時內(nèi)靜脈溶栓的臨床療效，1995年發(fā)表的NINDS研究認(rèn)為，3小時內(nèi)進(jìn)行IVT是安全的，2008年發(fā)表的ECASS Ⅲ研究則將IVT時間窗擴(kuò)展到4.5小時以內(nèi)，即在發(fā)病后3至4.5小時靜脈使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）仍然有效?！吨袊毙匀毖宰渲性\治指南2018》推薦，對缺血性卒中發(fā)病3小時內(nèi)和3至4.5小時的患者，應(yīng)按照適應(yīng)證、禁忌證和相對禁忌證嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療。

IVT時間窗是否還可以繼續(xù)擴(kuò)大呢？楊中華教授介紹了2019年5月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的EXTEND研究結(jié)果，EXTEND研究是一項Ⅲ期、多中心、隨機(jī)安慰劑對照試驗，納入了發(fā)病4.5至9小時之間或醒后急性缺血性卒中（AIS）的患者。該研究將IVT時間窗從4.5小時擴(kuò)大到9小時，并對影像學(xué)篩選符合要求的患者進(jìn)行溶栓治療?；颊哌M(jìn)行CT灌注掃描（CTP）或灌注-彌散MRI后，由RAPID軟件自動計算錯配，篩選出的DWI-FLAIR 錯配患者按照1∶1比例給予阿替普酶或安慰劑，主要終點為90天mRS 評分0～1。研究結(jié)果顯示，影像學(xué)篩選出的發(fā)病4.5至9小時患者盡管出血風(fēng)險增加，但I(xiàn)VT增加了預(yù)后良好的比例，阿替普酶組和安慰劑組主要終點發(fā)生率分別為35.4%和29.5%，該研究提示可將靜脈溶栓時間擴(kuò)展到9小時。

楊中華教授說，14%～27%的卒中不清楚發(fā)病時間，醒后卒中及發(fā)病時間不詳?shù)淖渲性谂R床工作中并不少見，但往往很難判斷患者的具體發(fā)病時間。比如一個患者昨天晚上10點睡覺，第二天早上6點起床時發(fā)現(xiàn)卒中，其發(fā)病時間窗可能至少有8個小時，因此是不可能進(jìn)行IVT治療的，以往的指南也認(rèn)為醒后卒中是靜脈溶栓的禁忌證。但近年來不斷有研究發(fā)現(xiàn)，醒后卒中約80%的患者發(fā)病是在醒來前1至2小時，而不是在剛剛?cè)胨瘯r發(fā)生卒中，因此按照時間推算這些患者仍然在IVT時間窗內(nèi)，仍然有靜脈溶栓治療的機(jī)會。

2018年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了WAKE-UP試驗—MRI指導(dǎo)下發(fā)病時間不詳卒中的靜脈溶栓研究，WAKE-UP試驗均進(jìn)行了MRI DWI檢查，DWI-FLAIR 錯配是指DWI有顯影，F(xiàn)LAIR無顯影。該研究是一項多中心、雙盲、安慰劑、對照RCT研究，納入標(biāo)準(zhǔn)符合其他溶栓標(biāo)準(zhǔn)，患者發(fā)病時間不詳，MRI? DWI（+）聯(lián)合FLAIR（-），主要終點為90天mRS 0～1。研究發(fā)現(xiàn)，如果存在DWI-FLAIR錯配，絕大部分患者發(fā)病時間都在4.5小時之內(nèi)，推測給這類患者靜脈溶栓可能是獲益的，盡管可能會增加顱內(nèi)出血風(fēng)險，但有助改善總體功能預(yù)后?！?019 AHA/ASA缺血性卒中指南》建議，對醒后卒中的患者進(jìn)行MRI篩查，如果存在DWI-FLAIR 錯配可進(jìn)行靜脈溶栓治療。另外，腔隙性梗死與微小粥樣斑和脂透明變性有關(guān)，血栓在腔隙性梗死病理生理機(jī)制中的作用尚不明確，因此有學(xué)者質(zhì)疑其能否從溶解血凝塊的藥物中獲益，WAKE-UP試驗二次分析結(jié)果顯示，腔隙性梗死靜脈溶栓有獲益的趨勢。

楊中華教授特別介紹說，目前國內(nèi)外指南都推薦在IVT前醫(yī)生要與患者簽署知情同意。2018年5月Stroke發(fā)表了《美國靜脈溶栓知情同意書調(diào)查》，知情同意的內(nèi)容包括顱內(nèi)出血風(fēng)險、獲益具有時間依賴性、血管性水腫等副作用、醫(yī)療費用支出等。該調(diào)查認(rèn)為，AIS tPA靜脈溶栓具有時間依賴性，AHA和ANN都推薦tPA靜脈溶栓前應(yīng)該獲得知情同意，《美國靜脈溶栓知情同意書調(diào)查》旨在評價美國全國范圍內(nèi)靜脈溶栓知情同意情況，研究者共收回268份調(diào)查問卷。調(diào)查顯示，在3小時時間窗內(nèi)36.7%的醫(yī)生都要與患者簽署知情同意，經(jīng)常簽署的為17.1%，很少簽署的占10.6%，有時簽署的占14.6%，但也有21.1%的醫(yī)生從不簽署知情同意。獲得知情同意的時間，54.8%的在5分鐘內(nèi)完成，超過20分鐘的僅為1.5%。楊中華教授認(rèn)為，IVT前簽署知情同意是十分必要的。

特殊人群溶栓策略

楊中華教授說，一般認(rèn)為發(fā)病3小時以內(nèi)的80歲以上高齡卒中患者可以進(jìn)行IVT治療，但80歲以上3至4.5小時的患者是否應(yīng)該進(jìn)行IVT目前還存在爭議。美國指南不推薦80歲以上3至4.5小時者IVT，主要是擔(dān)心增加出血風(fēng)險。但是真實的臨床工作中往往對某些生活質(zhì)量較好的80歲以上高齡患者，盡管時間窗超過3小時也會給予溶栓治療。

楊中華教授介紹，2017年10月發(fā)表了一項有關(guān)高齡患者IVT隊列研究，該研究利用SITS-ISTR數(shù)據(jù)庫，旨在了解真實世界中3至4.5小時內(nèi)80歲以上患者IVT的風(fēng)險和預(yù)后。研究共納入2003年至2015年14240例80歲以上的AIS患者，并在發(fā)病4.5小時內(nèi)進(jìn)行了IVT，其中3至4.5小時IVT者3558例。研究人員比較了發(fā)病3至4.5小時和3小時以內(nèi)IVT的預(yù)后，預(yù)后指標(biāo)包括3個月 mRS 評分0～2、死亡和癥狀性顱內(nèi)出血（SICH）。

研究結(jié)果顯示，年齡大于80歲未經(jīng)篩選的患者3小時以后IVT，SICH稍高，但SICH絕對數(shù)值增加很小，即80歲以上3小時后溶栓每100例患者只增加1.1個SICH，3個月的功能預(yù)后類似。因此，作者認(rèn)為年齡超過80歲以上如果沒有其他溶栓禁忌證，不應(yīng)該把發(fā)病3至4.5小時年齡超過80歲的患者排除在IVT以外。

對于“既往卒中合并糖尿?。℉xS+DM）是否是3至4.5小時時間窗IVT禁忌證呢”這一問題，楊中華教授介紹說，歐洲藥物說明書將HxS+DM列為IVT禁忌證，ECASS Ⅲ試驗（3至4.5小時），也把HxS+DM患者排除在試驗之外，雖然HxS+DM發(fā)病3至4.5小時能否進(jìn)行溶栓并沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但在真實世界中部分HxS+DM往往也會接受靜脈tPA治療。2019年發(fā)表的一項利用美國跟著指南走的數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)，患者發(fā)病時間在3至4.5小時，其中HxS+DM者2129例，無HxS+DM者16 690例，研究人員比較了合并HxS+DM與不合并者的特征、安全性和院內(nèi)預(yù)后。

研究發(fā)現(xiàn)，從患者基線水平來看與無HxS+DM病史者相比，經(jīng)過tPA溶栓治療的HxS+DM患者除了有卒中病史、糖尿病和更加嚴(yán)重的卒中以外，其心血管病危險因素比例也更高，因此理論上HxS+DM預(yù)后應(yīng)該不是很好。研究結(jié)果顯示，3小時時間窗tPA溶栓的AIS患者，HxS+DM與SICH或死亡風(fēng)險增加無統(tǒng)計學(xué)關(guān)系，即此類患者IVT后不增加SICH或死亡風(fēng)險?！?019 AHA/ASA缺血性卒中指南》推薦發(fā)病3至4.5小時的HxS+DM，可進(jìn)行靜脈溶栓治療。

楊中華教授說，血小板減少患者是否可以進(jìn)行IVT也是長期十分困惑臨床的一個問題，雖然國際三大靜脈溶栓研究都建議將血小板的閾值設(shè)定為10萬/L，但對于10萬/L以下是否可以IVT并不清楚。美國和歐洲指南認(rèn)為血小板小于10萬/L是IVT的禁忌證，但這個閾值僅是專家的意見。IVT前是否需要等待血小板檢測結(jié)果尚未被證實，美國指南認(rèn)為在獲得血小板檢測結(jié)果前就可以開始IVT。2018年2月發(fā)表的一項大型隊列研究首次探討了不同血小板值對IVT預(yù)后指標(biāo)的影響，該研究利用了TRISP前瞻性IVT登記研究的數(shù)據(jù)，其中血小板正常者6830例（15萬/L～45萬/L），減少者595例（15萬/L以下），增多108例（45萬/L以上）。研究發(fā)現(xiàn)，血小板小于10萬/L與大于10萬/L發(fā)生SICH、不良預(yù)后和死亡率均沒有差別，因此研究者認(rèn)為，血小板小于10萬/L作為IVT的閾值受到挑戰(zhàn)。

藥物對溶栓的影響

目前服用抗凝藥包括新型口服抗凝藥（NOAC）的患者越來越多，此類患者IVT的安全性也備受關(guān)注。楊中華教授介紹，目前指南認(rèn)為如果發(fā)病前48小時內(nèi)服用過NOAC，IVT是禁忌的。2017年5月發(fā)表了一項有關(guān)抗凝藥與IVT安全性研究，該研究利用美國跟著指南走-卒中登記數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)來源于2012年10月至2015年3月間共1289家醫(yī)院，共納入42 887例4.5小時采用rt-PA溶栓的缺血性卒中患者。其中服用NOAC者251例，華法林1500例（INR小于1.7），沒有使用抗凝藥41 136例，該研究旨在了解上述3種情況下rt-PA靜脈溶栓的預(yù)后。研究者認(rèn)為，經(jīng)過篩選的服用NOAC和華法林者IVT是安全的。

對于使用華法林凝血酶原時間（INR）大于1.7者是否適合IVT，楊中華教授解釋道，中外指南都認(rèn)為INR超過1.7是靜脈溶栓的禁忌證，但如果將INR逆轉(zhuǎn)至1.7以下就可以創(chuàng)造溶栓的條件，4因子凝血酶原復(fù)合體濃縮物（4F-PCC） 和維生素K等，都能夠較快地逆轉(zhuǎn)維生素K拮抗劑（VKA）的抗凝作用。2018年10月發(fā)表的一項小型隊列研究前瞻性地納入了26例服用VKA，且INR大于1.7的AIS患者，旨在探討逆轉(zhuǎn)抗凝后立即靜脈溶栓的可行性和安全性。26例患者平均年齡77.8歲，房顫占84.6%，NIHSS評分11.6分。給患者靜脈輸注4F-PCC和維生素K后，不等待INR結(jié)果立即開始靜脈溶栓，結(jié)果沒有1例發(fā)生SICH。該研究提示，在某些情況下逆轉(zhuǎn)INR后立即靜脈溶栓是安全和可行性的。

楊中華教授說，此前認(rèn)為卒中發(fā)作24小時內(nèi)使用低分子肝素（LMWH）是IVT的禁忌證，但《2018 AHA/ASA缺血性卒中指南》認(rèn)為預(yù)防劑量的LMWH不是IVT禁忌證，治療劑量的LMWH是IVT禁忌證，但無證據(jù)。2019年5月瑞典學(xué)者在Stroke雜志上發(fā)表了一項SITS-ISTR登記研究，該研究共納入109 291例IVT患者，其中1411例發(fā)病時正在使用預(yù)防劑量LMWH預(yù)防深靜脈血栓（DVT），這一研究旨在了解使用預(yù)防劑量LMWH與未使用預(yù)防劑量LMWH的預(yù)后結(jié)果，預(yù)后指標(biāo)包括SICH、腦實質(zhì)水腫、7天和3個月內(nèi)死亡、3個月功能依賴等。基線數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)預(yù)防使用LMWH者年齡更大，房顫、心衰比例更高，NIHSS評分也更高，理論上此類患者病情較重，出血風(fēng)險較高。研究結(jié)果顯示，使用預(yù)防劑量LMWH，IVT與SICH或早期死亡風(fēng)險增加無關(guān)。

楊中華教授介紹，輕型非致殘性卒中的定義是NIHSS評分小于等于5分，患者就診時無明顯殘疾缺損，能夠獨立步行。明顯殘疾缺損的定義為，殘疾缺損妨礙患者的基本日常生活與活動，如沐浴、步行、進(jìn)食或重返工作崗位等。2018年發(fā)表的PRISMS研究是一項3b期、雙盲、雙安慰劑、多中心隨機(jī)臨床試驗，患者納入標(biāo)準(zhǔn)為發(fā)病3小時內(nèi)NIHSS小于等于5分，隨機(jī)給予阿替普酶聯(lián)合口服安慰劑，或靜脈給予安慰劑聯(lián)合口服阿司匹林，主要終點為90天mRS評分0～1。該研究共納入313例患者，平均年齡62歲，其中46%為女性，平均NIHSS評分為2，NIHSS評分小于3分者占85%，從發(fā)病到治療的時間為2.7小時，共281例完成試驗，兩組SICH的風(fēng)險分別為3.2%和0%。研究結(jié)果顯示，靜脈溶栓不改善輕型非致殘性卒中的90天預(yù)后。

此外，PRISMS試驗未發(fā)現(xiàn)輕型非致殘性卒中靜脈溶栓優(yōu)于阿司匹林，因此《2019 AHA/ASA缺血性卒中指南》也不再推薦輕型非致殘性卒中靜脈溶栓治療。同時，溶栓前MRI篩查可獲得更多信息，符合AHA指南要求，采用MRI篩查的輕型非致殘性卒中患者IVT是安全的。大血管閉塞性輕型非致殘性卒中再通治療一直存在血管內(nèi)治療（EVT）還是IVT的爭論， 2019年10月剛剛發(fā)表的一項瑞士卒中登記研究，采用傾向評分—匹配法，比較了單獨EVT、EVT聯(lián)合IVT、單獨IVT的有效性和安全性，主要終點為90天mRS評分0～1，結(jié)果顯示IVT稍優(yōu)于EVT。

楊中華教授最后總結(jié)說，臨床靜脈溶栓治療應(yīng)該遵循個體化原則，以前禁忌證也有可能從靜脈溶栓中獲益。醒后卒中可根據(jù)DWI-FLAIR錯配選擇適合的靜脈溶栓患者，4.5至9小時時間窗的靜脈溶栓治療應(yīng)個體化，且更適用于不能開展血管內(nèi)治療的醫(yī)院。對于腔隙性梗死患者無需猶豫，其也有從靜脈溶栓中獲益的趨勢。準(zhǔn)確識別和定義輕型非致殘性卒中，采用MRI篩選也許是一種有效方法，大血管閉塞性輕型非致殘性卒中再通IVT是否優(yōu)于EVT尚需更多研究證實。發(fā)病前有HxS+DM病史、服用NOAC、INR超過1.7、血小板低下、預(yù)防使用LMWH，多發(fā)微出血等，IVT治療要權(quán)衡獲益和風(fēng)險，確保患者安全是第一位的。

專家簡介

楊中華，教授，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心/腦血管病中心主任醫(yī)師。長期從事腦血管病及重癥腦血管病的搶救和治療工作，擅長各種腦血管病的診治和各種重癥腦血管病搶救及術(shù)后管理。中國醫(yī)師協(xié)會急診分會神經(jīng)急診委員會副主任委員，北京神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會常務(wù)理事，北京神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會神經(jīng)重癥專業(yè)委員會副主任委員兼秘書長，北京醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)重癥學(xué)組副組長，中國卒中學(xué)會重癥腦血管病學(xué)會常委。