基質(zhì)金屬蛋白酶9和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 對(duì)缺血性腦卒中的影響

徐楊 熊英瓊

[摘要] 基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）通過(guò)促進(jìn)炎性反應(yīng)加重缺血性腦卒中（腦梗死）的發(fā)展，對(duì)疾病預(yù)后不利。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）有利于缺血灶和半暗帶血管側(cè)支循環(huán)的建立，在腦梗死損傷修復(fù)中相對(duì)有利。但是MMP-9和VEGF又有著復(fù)雜的相互作用，疾病發(fā)生時(shí)二者濃度的變化可能協(xié)同加劇缺血腦組織的損害。本文就近年來(lái)對(duì)MMP-9和VEGF在腦梗死發(fā)展過(guò)程中的作用及二者的相互影響做一綜述，提出在腦梗死發(fā)生后及時(shí)降低MMP-9濃度并適時(shí)促進(jìn)VEGF含量可能對(duì)預(yù)后更有利。

[關(guān)鍵詞] 基質(zhì)金屬蛋白酶9;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子;腦梗死

[中圖分類(lèi)號(hào)] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）01（c）-0041-04

Effect of matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor on ischemic stroke

XU Yang XIONG Yingqiong

1.Graduate School， Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Jiangxi Province， Nanchang? ?330000， China; 2.Department of Neurology， Jiangxi Provincial People′s Hospital， Jiangxi Province， Nanchang? ?330006， China

[Abstract] Matrix metalloproteinase 9 （MMP-9） can aggravate the development of ischemic stroke （brain infarction） disease by promoting inflammatory response， which is detrimental to the prognosis of the disease. Vascular endothelial growth factor （VEGF） is beneficial to the establishment of ischemic and penumbra collateral circulation， and plays a relatively beneficial role in the repair of brain infarction injury. However， MMP-9 and VEGF have complex interactions， and the changes in concentration at the time of disease may synergistically aggravate the damage of ischemic brain tissue. In this paper， the role of MMP-9 and VEGF in the development of brain infarction and the interaction between them are reviewed in recent years. It is proposed to reduce the concentration of MMP-9 in time after brain infarction， and timely promotion of VEGF content may be more favorable for prognosis.

[Key words] Matrix metalloproteinase 9; Vascular endothelial growth factor; Brain infarction

我國(guó)腦血管疾病發(fā)生率較高，其中缺血性腦卒中（又稱(chēng)腦梗死）約占70%，具有高死亡率、高發(fā)病率和高致殘率等特點(diǎn)。腦梗死發(fā)生后積極挽救缺血區(qū)及半暗帶的神經(jīng)血管功能對(duì)疾病預(yù)后十分重要?；|(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases 9，MMP-9）與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）共同參與了腦梗死的發(fā)展過(guò)程，不僅與腦梗死進(jìn)展及損傷修復(fù)關(guān)系密切，還可反映病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后[1]?，F(xiàn)就近年來(lái)對(duì)MMP-9和VEGF各自在腦梗死發(fā)展過(guò)程中的影響及其相互作用進(jìn)行如下闡述。

1 MMP-9相關(guān)介紹

1.1 MMP-9

MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族（MMPs）中與腦梗死病情發(fā)展密切相關(guān)的物質(zhì)[2]，其不僅具有促胚胎發(fā)育、促炎、促動(dòng)脈粥樣硬化形成等生物學(xué)作用，還具備特異性的水解細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）和基底膜部物質(zhì)的特殊功能[3]。正常情況下MMP-9以無(wú)活性酶原形式存于腦組織中。在大腦缺血缺氧的刺激下，白細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等均可在炎性因子介導(dǎo)下產(chǎn)生部分MMP-9[4]。非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[5]，缺血壞死的腦組織內(nèi)能檢測(cè)到MMP-9濃度升高迅速。1997年發(fā)表的研究首次證實(shí)MMP-9和MMP-2含量在缺血性卒中的人腦中升高[5]。殷艷玲等[6]分別檢測(cè)89例急性腦梗死患者及90名健康人血清MMP-9濃度，發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者血清MMP-9濃度較對(duì)照組明顯升高，且與神經(jīng)損傷程度呈正相關(guān)。李虹等[7]發(fā)現(xiàn)MMP-9水平不僅在梗死組織區(qū)升高，在梗死周?chē)鷧^(qū)域也存在高表達(dá)現(xiàn)象，提示MMP-9可能在腦梗死過(guò)程中參與梗死面積的變化。

1.2 MMP-9對(duì)腦梗死的影響

腦梗死急性期，MMP-9被激活進(jìn)而表達(dá)增高，廣泛作用于細(xì)胞基質(zhì)和神經(jīng)膠質(zhì)膜，通過(guò)水解腦血管基底膜上的緊密連接蛋白[3，8]，破壞血管和血腦屏障的完整性，繼而激發(fā)血管源性水腫[9]。

MMP-9與缺血腦組織再灌注后的出血轉(zhuǎn)化有關(guān)。急性腦梗死發(fā)生后，MMP-9濃度逐漸增高，降解毛細(xì)血管基底膜，使腦毛細(xì)血管易在卒中后破裂出血[10-11]。并且MMP-9對(duì)于血腦屏障的破壞和加重腦水腫的作用，也進(jìn)一步增加溶栓治療后腦血管出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[12]。劉娜等[13]研究顯示MMP-9、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、纖維鏈接蛋白均可以成為腦梗死出血轉(zhuǎn)化中的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素，及時(shí)檢測(cè)其水平有助于預(yù)測(cè)梗死后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

MMP-9水平變化與腦梗死嚴(yán)重程度、梗死面積、再出血風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性[6，14]。腦梗死患者體內(nèi)MMP-9含量變化提示，腦缺血再灌注后，MMP-9活性水平均有所增加[15]。因其水平的變化可促使蛋白異常溶解，血腦屏障功能障礙，故在一定程度上影響梗死范圍[3]。高丹宇等[16]研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死發(fā)生時(shí)，患者腦內(nèi)MMP-9含量的升高與腦梗死的嚴(yán)重程度、梗死面積、再出血風(fēng)險(xiǎn)均呈正相關(guān)，MMP-9可成為腦梗死的標(biāo)志物之一。

MMP-9有促血管生成和愈合的生物學(xué)作用，可能參與腦梗死后期神經(jīng)損傷修復(fù)過(guò)程。相關(guān)研究顯示[3]，MMP-9、MMP-2、MMP-7可能參與缺血灶血管生成和神經(jīng)生成。在腦梗死發(fā)生后的恢復(fù)階段，MMPs（主要是MMP-7、MMP-9）可以通過(guò)消化舊的ECM，促進(jìn)生成新的ECM和組織[3]，提高生長(zhǎng)因子（如腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子、VEGF）的利用率，刺激血管生成和神經(jīng)生成來(lái)協(xié)助組織重塑[17]。

2 VEGF相關(guān)介紹

2.1 VEGF

VEGF是血小板衍生性生長(zhǎng)因子（PDGF）家族的成員，VEGF家族蛋白包括VEGF-A在內(nèi)的7個(gè)成員[18]，如今提到VEGF基本泛指VEGF-A，其在組織和細(xì)胞中含量最豐富、功能最強(qiáng)，是VEGF家族中生物活性的主要存在形式，也是最早被用于腦缺血性疾病研究的血管生長(zhǎng)因子[18-19]。VEGF具有肝素活性，可參與動(dòng)脈粥樣硬化、腦水腫、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)發(fā)生、血管生成、缺血后腦和血管修復(fù)等過(guò)程[20]。VEGF的生物學(xué)特性有：①促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂與增殖，促小血管新生[21];②增加微靜脈及小靜脈的通透性;③誘導(dǎo)絲氨酸蛋白酶和間質(zhì)膠原酶的表達(dá)，在創(chuàng)傷愈合、胚胎發(fā)育、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著重要的作用[22];④增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等。正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞是VEGF的靶細(xì)胞，其本身并不會(huì)促進(jìn)VEGF表達(dá)，在健康的成年哺乳動(dòng)物大腦中，VEGF低水平表達(dá);缺血缺氧刺激下，誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)較為明顯[23]。腦梗死發(fā)生后，梗死區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞以及半影區(qū)的VEGF濃度和對(duì)側(cè)半球比較增加明顯[23]。

2.2 VEGF對(duì)腦梗死的影響

VEGF可直接參與病灶區(qū)血管修復(fù)與新生，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，刺激缺血損傷區(qū)和半暗帶周?chē)a(chǎn)生新生血管。腦梗死發(fā)生時(shí)，缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）是VEGF-A基因表達(dá)的重要激活因子[23]，HIF-1直接誘導(dǎo)VEGF基因啟動(dòng)子區(qū)的缺氧反應(yīng)元件產(chǎn)生相關(guān)反應(yīng)，使其表達(dá)增高[24]。間接條件下HIF-1也可通過(guò)誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素（EPO），增加VEGF的分泌[23]。

VEGF可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)[19，25]，VEGF有獨(dú)立于血管生成的神經(jīng)保護(hù)作用，可能通過(guò)抑制神經(jīng)凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。在腦梗死急性期，VEGF對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有直接的營(yíng)養(yǎng)及保護(hù)作用，通過(guò)擴(kuò)張微血管改善血流灌注，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[26]。有研究顯示[23]，在過(guò)度表達(dá)VEGF-A的轉(zhuǎn)基因小鼠中，VEGF-A可在梗塞周?chē)w移形成新的神經(jīng)元。VEGF可激活纖溶系統(tǒng)激活因子，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的尿激酶型纖維蛋白酶原激活劑（uPA）、組織型纖維蛋白酶原激活劑（tPA）的生成，內(nèi)源性u(píng)PA、tPA在溶栓時(shí)間窗內(nèi)對(duì)于血栓導(dǎo)致的腦梗死有正面的作用[1]。VEGF可增加血管通透性加重腦水腫。根據(jù)其生物學(xué)作用，VEGF屬于強(qiáng)有效的血管通透因子，存在促使血漿蛋白外滲增加血管通透性進(jìn)而加重腦水腫程度的作用[25]。腦梗死超早期VEGF水平過(guò)高會(huì)引起血腦屏障滲透性增高，加重水腫，阻礙病灶血液供應(yīng)。

3 MMP-9和VEGF的相互影響

VEGF可促進(jìn)MMP-9的表達(dá)活化。MMP-9受多種因素的調(diào)控，VEGF就是其中一種。研究發(fā)現(xiàn)[27]，在腦梗死溶栓時(shí)間窗內(nèi)，tPA對(duì)患者有益;在溶栓時(shí)間窗外，tPA可以通過(guò)低密度脂蛋白介導(dǎo)的蛋白通路及蛋白激活酶受體激活通路，間接促進(jìn)MMP-9的表達(dá)，加速破壞血腦屏障，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。MMP-9在缺血損傷組織中高表達(dá)，在促使腦組織缺血水腫加劇的同時(shí)，可通過(guò)加重炎性反應(yīng)激發(fā)VEGF的活化。因VEGF有增加血管通透性的作用，腦梗死發(fā)生時(shí)能夠破壞血腦屏障，加重腦水腫。MMP-9和VEGF在腦梗死發(fā)生時(shí)均高表達(dá)的情況下可產(chǎn)生協(xié)同作用，參與腦水腫及損傷的病理發(fā)展過(guò)程，進(jìn)一步加重腦損傷，不利于疾病預(yù)后[28-29]。

4 小結(jié)

MMP-9的高表達(dá)在腦梗死發(fā)展中主要體現(xiàn)不良影響，盡管在疾病恢復(fù)期可能存在有益影響，但總體上，其高表達(dá)對(duì)于腦梗死的預(yù)后不利。在腦梗死的急性期有效控制MMP-9的高表達(dá)，仍可成為有效控制腦梗死進(jìn)一步加重的關(guān)鍵因素。基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）是MMPs的組織抑制劑，其中TIMP-1可特異性抑制MMP-9的活性。腦梗死發(fā)生時(shí)，TIMP-1的含量可隨著MMP-9的濃度增高而代償性增多，但僅依靠?jī)?nèi)源性TIMP-1無(wú)法有效降低或消除MMP-9在腦梗死發(fā)展過(guò)程中的不良影響。且研究顯示[27，30，缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展過(guò)程中MMP-9過(guò)高會(huì)加重缺血部位腦組織的損傷，增加溶栓治療后患者的再出血風(fēng)險(xiǎn)。

謝明劍等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在損傷區(qū)域的修復(fù)過(guò)程可檢測(cè)到MMP-9與VEGF的分布隨損傷修復(fù)區(qū)域的變化而改變，以此判斷MMP-9可能參與梗死部位的損傷修復(fù)過(guò)程。但也不能排除因損傷區(qū)域炎癥刺激產(chǎn)生的VEGF在修復(fù)過(guò)程中釋放相關(guān)細(xì)胞因子對(duì)于MMP-9的激活，進(jìn)而影響了MMP-9分布的情況?？偠灾?，其積極影響遠(yuǎn)不及其負(fù)面影響。內(nèi)源性TIMP-1是MMP-9的有效抑制劑但自身調(diào)節(jié)效果遠(yuǎn)不及藥物干預(yù)，故及時(shí)用藥物控制MMP-9的活化對(duì)于減輕腦梗死的病情發(fā)展有重要意義。

VEGF在腦梗死疾病發(fā)展中是一把雙刃劍，在腦梗死超急性期VEGF濃度升高會(huì)增加血腦屏障的通透性，導(dǎo)致腦水腫，加重臨床癥狀;而在梗死后恢復(fù)期的血管神經(jīng)修復(fù)過(guò)程中高含量的VEGF有利于缺血灶和半暗帶側(cè)支循環(huán)的建立以及神經(jīng)元的損傷修復(fù)。在利用VEGF治療腦梗死的相關(guān)研究中，有學(xué)者提出在腦梗死發(fā)生后控制VEGF的給藥時(shí)間是一個(gè)至關(guān)重要的因素，可影響其對(duì)血腦屏障的作用功能[20];此外還有學(xué)者認(rèn)為，腦梗死發(fā)生后的給藥途徑也能決定著VEGF是否起到破壞血腦屏障的作用[23]。近年有研究顯示[20，23，32]，腦梗死發(fā)生后給予VEGF的時(shí)間、劑量、給藥途徑會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。超急性期（腦梗死發(fā)生后0～24 h），VEGF全身給藥可導(dǎo)致血腦屏障通透性增高產(chǎn)生不利的作用;VEGF在較低的非血管生成劑量應(yīng)用時(shí)即使在超急性期也具有神經(jīng)保護(hù)作用;在腦梗死發(fā)生>24 h后，VEGF水平的升高可減少卒中區(qū)域的神經(jīng)損傷。

在腦缺血損傷發(fā)生時(shí)，使用藥物及時(shí)清除超量的MMP-9或抑制MMP-9的產(chǎn)生，同時(shí)找到適當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)和適合的給藥途徑提高VEGF的含量，可能對(duì)預(yù)后有利。盡管現(xiàn)在這方面的研究仍然尚未成熟，但也能為腦梗死發(fā)生后的治療提供一個(gè)新的思路。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 萬(wàn)梅，周志明.VEGF和MMP-9與缺血性腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2015，20（3）：344-348.

[2]? 鐘望濤，陳建雅，方健斌，等.基質(zhì)金屬蛋白酶-9基因多態(tài)性與缺血性腦卒中的相關(guān)性[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2017，43（7）：410-414.

[3]? Rempe RG，Hartz AMS，Bauer B. Matrix metalloproteinases in the brain and blood-brain barrier：versatile breakers and makers [J]. J Cereb Blood Flow Metab，2016，36（9）：1481-1507.

[4]? 陸征宇，董強(qiáng).神經(jīng)血管單元缺血后急性炎癥反應(yīng)的損傷機(jī)制[J].中華腦血管病雜志：電子版，2012，6（6）：330-336.

[5]? Chaturvedi M，Kaczmarek L. Mmp-9 inhibition：a therapeutic strategy in ischemic stroke [J]. Mol Neurobiol，2014， 49（1）：563-573.

[6]? 殷艷玲，馬娟，韓楠楠，等.MMP-9、IL-1β等炎性因子水平變化與急性腦梗死相關(guān)性分析及其意義分析[J].醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志，2018，15（5）：344-347.

[7]? 李虹，陳娜，陸連生，等.不同療程的丁苯酞對(duì)急性缺血性腦卒中預(yù)后及炎性因子的影響[J].河北醫(yī)藥，2017，39（1）：130-132.

[8]? Dejonckheere E，Vandenbroucke RE，Libert C. Matrix metalloproteinases as drug targets in ischemia/reperfusion injury [J]. Drug Discov Today，2011，16（17-18）：762-778.

[9]? 何婭，胡春婷，陳松盛，等.大鼠腦缺血再灌注后MMP-9、MMP-2表達(dá)與腦水腫的關(guān)系[J].溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013， 43（3）：181-183，186.

[10]? 王啟章，劉勇，劉祖堯，等.腦梗死合并微出血與MMP-9基因分布異常的相關(guān)性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2019，17（13）：1937-1942.

[11]? 閉雄杰，覃蓮，黃進(jìn)瑜，等.血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9對(duì)腦梗死出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)意義研究[J].血栓與止血學(xué)，2012， 18（1）：17-20.

[12]? 劉李靜，傅勤慧，裴建.基質(zhì)金屬蛋白酶-9在腦梗死溶栓治療中作用的研究進(jìn)展[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2018，45（5）：546-550.

[13]? 劉娜，徐樹(shù)軍，王淑榮，等.MMP-9、GFAP和FN濃度與腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)作用[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014，24（16）：41-45.

[14]? Rosell A，Alvarez-Sabín J，Arenillas JF，et al. A matrix metalloproteinase protein array reveals a strong relation between MMP-9 and MMP-13 with diffusion-weighted image lesion increase in human stroke [J]. Stroke，2005， 36（7）：1415-1420.

[15]? Clark AW，Krekoski CA，Bou SS，et al. Increased gelatinase A（MMP-2）and gelatinase B（MMP-9）activities in human brain after focal ischemia [J]. Neurosci Lett，1997，238（1/2）：53-56.

[16]? 高丹宇，趙迎春.基質(zhì)金屬蛋白酶9與缺血性腦卒中的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2017，23（9）：1717-1721.

[17]? Bergers G，Brekken R，McMahon G，et al. Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis [J]. Nat Cell Biol，2000，2（10）：737-744.

[18]? 吳麗.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子對(duì)小鼠卒中后血腦屏障的影響及作用機(jī)制研究[D].江蘇：南京大學(xué)，2014.

[19]? 李全慶.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與急性腦梗死關(guān)系的研究進(jìn)展[J].微量元素與健康研究，2016，33（3）：79-80，83.

[20]? Greenberg DA，Jin K. Vascular endothelial growth factors（VEGFs）and stroke [J]. Cell Mol Life Sci，2013，70（10）：1753-1761.

[21]? 周經(jīng)霞，陳琳，陳擘璨，等.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通過(guò)PI3K-Akt和MAPK-ERK通路促進(jìn)腦梗死大鼠血管新生機(jī)制[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2019，39（15）：3749-3752.

[22]? 張東威，塔娜，呼布沁，等.VEGF及其受體表達(dá)與缺血性腦卒中的關(guān)系及研究進(jìn)展[J].內(nèi)蒙古民族大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2017，32（6）：547-549.

[23]? Geiseler SJ，Morland C. The Janus Face of VEGF in Stroke [J]. Int J Mol Sci，2018，19（5）：1362.

[24]? 向偉，魏新宇，余彪.急性腦梗死患者血清miR-21和HIF-1α、VEGF-A的表達(dá)關(guān)系及臨床意義[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2019，48（2）：105-110.

[25]? 王艷麗，羅永偉，關(guān)毅，等.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在腦梗死患者外周血中表達(dá)的初步研究[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2015，18（2）：179-182.

[26]? Shi FP，Wang XH，Zhang HX，et al. MiR-103 regulates the angiogenesis of ischemic stroke rats by targeting vascular endothelial growth factor （VEGF） [J]. Iran J Basic Med Sci，2018，21（3）：318-324.

[27]? Ishrat T，Soliman S，Guan W，et al. Vascular protection to increase the safety of tissue plasminogen activator for stroke [J]. Curr Pharm Des，2012，18（25）：3677-3684.

[28]? Rosell A，Lo EH. Multiphasic roles for matrix metalloproteinases after stroke [J]. Curr Opin Pharmacol，2008，8（1）：82-89.

[29]? 張麗梅.缺血性腦卒中患者血清MMP-9及VEGF水平檢測(cè)及臨床意義[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2018，35（6）：1159-1161.

[30]? 張劉兵，彭愛(ài)平，郭廣州.急性缺血性腦卒中超早期基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)水平與患者臨床預(yù)后的關(guān)系分析[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2018，17（4）：379-381.

[31]? 謝明劍，薛偉新，邱楚雄，等.腦梗死病人梗死面積與MMP1、MMP9、TIMP1的關(guān)系探討[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9（2）：173-174.

[32]? 張佳琪，王迪，朱雨嵐.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與缺血性腦卒中的研究進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志，2019， 21（4）：446-448.

（收稿日期：2019-09-17? 本文編輯：劉明玉）

[基金項(xiàng)目] 江西省衛(wèi)生計(jì)生委科技計(jì)劃項(xiàng)目（20195025）。

、