以高血糖伴CA199升高為首發(fā)癥狀的1例亞臨床庫欣綜合征報道并文獻復習

李佳

[摘要] 本文通過對1例以初診糖尿病伴糖類抗原199升高的病例的詳細問診、全面查體、生化及影像學檢查，了解亞臨床庫欣綜合征的全身各系統(tǒng)表現(xiàn)。該患者通過問診發(fā)現(xiàn)既往骨質(zhì)疏松、多發(fā)骨折、高血壓且多藥聯(lián)合降壓方能達標等病史，查體無典型表現(xiàn)，完善相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)腎上腺外側(cè)支占位，結(jié)合病史、查體、激素水平及影像學結(jié)果，考慮左側(cè)腎上腺腺瘤引起的庫欣綜合征導致的一系列伴發(fā)疾病，腹腔鏡切除病灶，術(shù)后患者皮質(zhì)激素水平下降，血壓恢復正常，血糖較前明顯下降。庫欣綜合征臨床表現(xiàn)多種多樣，尤其對于亞臨床庫欣綜合征患者，通過全面回顧病史、查體、激素評估及影像學檢查，明確腎上腺占位，通過手術(shù)治療，患者血糖、血壓、骨質(zhì)疏松得到改善。

[關(guān)鍵詞] 高血糖;糖類抗原199;亞臨床庫欣綜合征;不典型表現(xiàn)

[中圖分類號] R584.1+1????????? [文獻標識碼] A????????? [文章編號] 1673-7210（2020）01（c）-0172-04

A case of atypical Cushing syndrome with hyperglycemia and elevated CA199 as the first symptom： a report and literature review

LI Jia

Department of Endocrinology， General Hospital of Southern Theater Command of PLA， Guangdong Province， Guangzhou?? 510010， China

[Abstract] The systemic manifestations of atypical Cushing′s syndrome were studied by detailed inquiry， comprehensive physical examination， biochemical and imaging examination of a newly diagnosed diabetic patient with elevated glycogen antigen 199. The patient had a history of osteoporosis， multiple fractures， hypertension which can be controlled by multi-anti-hypertention drug combination. After the examination， mixed density mass in the lower edge of the lateral branch of the left adrenal gland. Combined with medical history， physical examination， hormone level and imaging results， the citation of the left adrenal adenoma was considered. After laparoscopic excision， the corticosteroid level decreased， blood pressure returned to normal and blood sugar decreased significantly. There are various clinical manifestations of Cushing syndrome， especially for patients′s with subclinical Cushing syndrome， through a comprehensive review of the history， physical examination， hormone evaluation and imaging examination， it is clear that the adrenal occupied space， and through surgical treatment， the patients′ blood glucose， blood pressure and osteoporosis are improved.

[Key words] Hyperglycemia; Carbohydrate antigen 199; Subclinical Cushing syndrome; Atypical manifestations

庫欣綜合征又稱為皮質(zhì)醇增多癥，指任何原因引起的皮質(zhì)醇分泌增多引起的腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥，臨床以滿月臉、水牛背、多血質(zhì)面容、向心性肥胖、皮膚紫紋為主要表現(xiàn)，可伴有糖尿病、高血壓病、低鉀血癥、骨質(zhì)疏松等多種疾病。從病因上進行分類，包括促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）依賴的庫欣綜合征和非ACTH依賴的庫欣綜合征。前者是指垂體或垂體以外的某些腫瘤組織分泌過量的ACTH，后者是指腎上腺皮質(zhì)的腫瘤性生長（腺瘤或腺癌）而自主地分泌過量的皮質(zhì)醇。有典型庫欣癥狀及體征的患者，首診通過體征多可做出診斷;但相當一部分早期的、不典型的庫欣綜合征，可以糖尿病、難治性高血壓、骨質(zhì)疏松癥乃至骨折為首發(fā)癥狀就診，易于被漏診，難以用一元論解釋所有不典型臨床癥狀，在臨床上導致患者最終明確診斷距首發(fā)癥狀已有數(shù)年。中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）近期收治1例初診糖尿病伴腫瘤標志物糖類抗原199（CA199）升高的女性患者，問診發(fā)現(xiàn)既往骨質(zhì)疏松、多發(fā)骨折、高血壓且多藥聯(lián)合降壓方能達標等病史，查體可見皮膚稍菲薄，無多血質(zhì)、滿月臉、水牛背、紫紋表現(xiàn)，完善血尿電解質(zhì)、立臥位高血壓試驗、甲氧基三項、皮質(zhì)激素節(jié)律及午夜一片法等，腎上腺影像學檢查發(fā)現(xiàn)胰腺尾部實性占位，后經(jīng)反復閱片、多學科會診考慮為左側(cè)腎上腺外側(cè)支下緣混雜密度占位，結(jié)合病史、查體、激素水平及影像學結(jié)果，確定左側(cè)腎上腺腺瘤引起的庫欣綜合征導致的一系列伴發(fā)疾病，腹腔鏡切除病灶，術(shù)后患者血壓恢復正常，血糖較前明顯下降。通過該例病例的復習及相關(guān)文獻復習，為今后臨床遇到不典型庫欣表現(xiàn)的患者診治提供新的思路。

1 病例資料

患者，女，52歲，2018年12月6日因拔牙至我院體檢時發(fā)現(xiàn)血糖明顯升高，同時發(fā)現(xiàn)CA199升高，為求進一步診治收入我院。入院后仔細詢問病史，患者自訴8年前乘坐公交車急剎車時導致身體前撲，出現(xiàn)腰痛，并以“腰椎間盤突出癥”行牽引治療，無明顯緩解，后未予進一步檢診。3年前體檢時發(fā)現(xiàn)血壓升高，收縮壓最高190 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），無頭暈、頭痛，無心悸、面部潮紅，無腹痛，昆明市人民醫(yī)院診斷“原發(fā)性高血壓”，予硝苯地平、美托洛爾、厄貝沙坦氫氯噻嗪等聯(lián)合降壓，血壓波動在110～150/60～90 mmHg。平素喜進食巧克力等甜食，6個月前逐漸出現(xiàn)口干、多飲、多尿，伴體重下降（具體不詳）。曾服用阿司匹林后出現(xiàn)皮下出血。已停經(jīng)1年，孕1產(chǎn)1。至我院體檢發(fā)現(xiàn)空腹血糖16 mmol/L，餐后血糖32 mmol/L，糖化血紅蛋白13.3%;CA199 71.47 U/mL（參考值0～37 U/mL）。否認糖尿病、高血壓病、冠心病家族史。查體：生命體征平穩(wěn)，血壓112/75 mmHg，身高154 cm，體重49 kg，體重指數(shù)20.66 kg/m2。雙手皮膚菲薄，雙膝關(guān)節(jié)可見散在白紋。雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕性啰音。心率80次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部飽滿，無壓痛、反跳痛。四肢肌力、肌張力未見異常，生理反射存在，病理反射未引出。入院后完善相關(guān)檢查回報：白細胞8.74×109/L，中性粒細胞4.26×109/L，中性粒百分比48.7%，血鉀3.5～4.0 mmol/L，血鈣2.34 mmol/L，白蛋白43 g/L，三酰甘油2.55 mmol/L，總膽固醇7.08 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.72 mmol/L，酮體、尿微量白蛋白在正常范圍內(nèi)，空腹C肽0.813 nmol/L（0.37～1.47 nmol/L），餐后2 h C肽1.25 nmol/L，皮質(zhì)醇（8：00）446.70 nmol/L（171～536 nmol/L）、ACTH（8：00）0.220 pmol/L（1.6～13.9 pmol/L）、皮質(zhì)醇（16：00）401.80 nmol/L、ACTH（16：00）0.220 pmol/L、皮質(zhì)醇（24：00）333.80 nmol/L、ACTH（24：00）0.220 pmol/L;甲功未見異常，甲狀旁腺素10.88 pmol/L（1.6～6.9? pmol/L），總Ⅰ型膠原氨基端前肽69.64 μg/L，β膠原降解產(chǎn)物0.576 μg/L，N端骨鈣素14.29 μg/L，甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125均在正常范圍內(nèi)。結(jié)核菌素試驗陰性。眼底檢查：老年性白內(nèi)障，未見明顯滲出及出血。胸部CT：左肺上葉尖后段及下葉外基底段結(jié)核，增殖灶及鈣化行程;右側(cè)胸膜增厚，右側(cè)第4～6、9肋骨陳舊性骨折。根據(jù)CA199升高，完善腹部及全身影像學篩查，腹部彩超：胰腺尾部旁一實性低回聲光團，大小28 mm×37 mm，邊界清。腹部增強CT及磁共振均考慮左側(cè)腹膜后腎上腺外側(cè)病灶，錯構(gòu)瘤可能性大。正電子發(fā)射計算機斷層成像（PET-CT）：左側(cè)腹膜后區(qū)混雜密度占位，伴實性成分代謝稍增高，考慮腹膜后原發(fā)良性腫瘤，以腎上腺間葉組織來源可能性大，不除外血管平滑肌脂肪瘤;雙側(cè)肋骨多發(fā)性陳舊性骨折，雙側(cè)恥骨陳舊性骨折;膽囊小結(jié)石;左側(cè)額葉、左側(cè)側(cè)腦室、基底節(jié)區(qū)多發(fā)性陳舊性腦梗死。頭顱MRI+MRA：腦內(nèi)多發(fā)出血后遺癥改變，多發(fā)陳舊性腦梗死及腦白質(zhì)變性，結(jié)合臨床除外伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病。根據(jù)血皮質(zhì)醇節(jié)律紊亂，24點皮質(zhì)醇明顯升高，ACTH被抑制，結(jié)合患者糖尿病、高血壓病、骨質(zhì)疏松、多發(fā)病理性骨折及查體后不典型庫欣體征，高度懷疑左側(cè)腎上腺占位為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，如確診，可用一元論解釋患者包括糖尿病、高血壓病、骨質(zhì)疏松、陳舊性肺結(jié)核等多種疾病及腫瘤指標升高。遂完善地塞米松午夜1片法抑制試驗，結(jié)果如下：ACTH試驗前0.220 pmol/L，試驗后0.220 pmol/L;皮質(zhì)醇試驗前422.40 nmol/L，試驗后491.20 nmol/L;24 h尿游離皮質(zhì)醇試驗前258.8 μg/24 h，試驗后197.9 μg/24 h（24 h尿游離皮質(zhì)醇參考值3.5～45.0 μg/24 h）?；颊叻?片地塞米松后，血、尿皮質(zhì)醇未被抑制，ACTH處于明顯抑制狀態(tài)，結(jié)合腎上腺影像學，及立臥位高血壓試驗醛固酮、腎素比值、多次復查血尿甲氧基等均在正常范圍，考慮左側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤、庫欣綜合征診斷明確。于2019年1月16日于我院泌尿外科行后腹腔鏡下左側(cè)腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)中可見腎上腺外側(cè)支一個大小3 cm×2.5 cm腫瘤，沿其周邊鈍性分離，術(shù)中血壓一度升高達200/100 mmHg，予α受體阻滯劑泵入，血壓逐漸降至正常后續(xù)行手術(shù)，hem-lock夾閉腫瘤基底部及腎上腺中央靜脈并離斷，將腫瘤完整切除。病理回報：符合含有灶狀髓脂肪瘤的腎上腺皮質(zhì)腺瘤，其旁有腎上腺髓質(zhì)增生。術(shù)后先后予靜脈氫化可的松、口服強的松替代治療，患者無明顯乏力，食欲良好，逐漸減少強的松替代劑量;復查皮質(zhì)激素兩項提示皮質(zhì)醇較術(shù)前明顯逐漸降低，2019年2月28日復查皮質(zhì)醇8.81 nmol/L，ACTH 0.22 pmol/L，甲狀旁腺素6.13 pmol/L，患者輕度滿月臉，多血質(zhì)面容，食欲、精神良好，考慮激素替代充足。術(shù)后監(jiān)測患者血壓逐漸降至正常水平，血糖逐漸下降，胰島素劑量明顯減少，且停用胰島素，改為阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍降糖治療，監(jiān)測血糖控制平穩(wěn)。

2 討論

盡管術(shù)前曾多次復查血、尿甲氧基三項均未見異常，患者也并未出現(xiàn)陣發(fā)性高血壓伴交感神經(jīng)興奮表現(xiàn)，但術(shù)中分離瘤體時一度出現(xiàn)收縮壓明顯升高至200 mmHg情況，靜脈予α受體阻滯劑后血壓可降至正常，術(shù)后病理提示腎上腺皮質(zhì)腺瘤合并腎上腺髓質(zhì)增生，很好地解釋了術(shù)中血壓一過性波動可通過α受體阻滯劑控制的原因。腎上腺皮髓質(zhì)混合瘤最早由1969年Mathison等[1]報道，我國何戎華等[2]于1987年也報道1例，至今國內(nèi)外均僅有少數(shù)個案報道[3]，2012年據(jù)不完全統(tǒng)計國內(nèi)共計報道40余例[4];而我院泌尿外科團隊曾統(tǒng)計我院近三十年來共計收治腎上腺皮髓質(zhì)混合瘤30余例，在國內(nèi)該病診治中占有一席之地[4]。由于術(shù)前做了充分準備，盡管甲氧基三項多次檢查未見異常，排除了嗜鉻細胞瘤，依然考慮到皮髓質(zhì)混合瘤可能，故在術(shù)中出現(xiàn)血壓明顯波動時及時采用α受體阻滯劑降壓，順利渡過高血壓危象。

近年來，隨著人們生活水平的提高、對健康意識的提高，以及檢測手段的進步，腎上腺意外瘤的檢出率日益增多[5]。既往認為，腎上腺意外瘤多為良性，沒有內(nèi)分泌功能，但仔細篩查，發(fā)現(xiàn)其中高功能腺瘤并不少見，其中尤其以分泌糖皮質(zhì)激素的亞臨床庫欣綜合征最為多見，文獻報道占腎上腺意外瘤的5%～19%[6-7]。竇京濤教授團隊曾對近20年間解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科診斷的1941例腎上腺意外瘤患者進行分析，發(fā)現(xiàn)亞臨床庫欣綜合征161例，占8.29%[8]。早在1974年就有專家提出亞臨床庫欣綜合征的概念[9]。既往文獻顯示，亞臨床庫欣綜合征盡管在糖皮質(zhì)激素水平方面一般低于典型的庫欣綜合征，暨腎上腺腺瘤型庫欣綜合征，但其對于糖代謝、脂代謝、高血壓、體重、骨質(zhì)疏松方面的影響，與典型庫欣綜合征相似[10-12]。高檢診率及臨床危害要求我們在臨床上應仔細甄別并篩查出亞臨床庫欣綜合征。而關(guān)于亞臨床庫欣綜合征，目前內(nèi)分泌界并無統(tǒng)一定義及命名，包括“庫欣綜合征臨床前期”“不典型庫欣綜合征”“亞臨床庫欣綜合征”，診斷標準也尚未統(tǒng)一，認為腎上腺無功能腺瘤、亞臨床庫欣綜合征、庫欣綜合征，皮質(zhì)醇分泌從正常、輕度升高、明顯升高有一定的連續(xù)性，亦有重疊，并無明確界限[13-14]。本病例庫欣癥狀、體征不典型、通過腫瘤指標升高，繼而發(fā)現(xiàn)腎上腺意外瘤，符合亞臨床庫欣綜合征。正是通過仔細問診、認真查體、細致檢診等，方能追本溯源，最終以庫欣綜合征的一元論解釋了患者大多數(shù)的臨床癥候群。而地塞米松抑制試驗在亞臨床庫欣綜合征診斷中的價值既往也見報道[15-17]，目前國內(nèi)外指南均推薦午夜地塞米松一片法作為亞臨床庫欣綜合征的最佳診斷試驗[18]，午夜血清皮質(zhì)醇其次，8點血漿ACTH水平具有參考意義[13]，而24 h尿游離皮質(zhì)醇診斷價值有限[19]。該例患者通過皮質(zhì)醇節(jié)律篩查，繼而完善午夜地塞米松抑制試驗后進一步確認，完善醛固酮、甲氧基等檢查排除腎上腺其他激素分泌異常的腫瘤。對于腎上腺意外瘤是否須立即手術(shù)目前存在爭議，需同時完善內(nèi)分泌功能檢查，一般腫瘤直徑≥5 cm以上者或影像學或細胞學檢查提示惡性者需手術(shù)治療，而3 cm以下的無明確內(nèi)分泌功能的意外瘤無須積極手術(shù)，但要定期隨訪其內(nèi)分泌功能及影像學變化[20]。王衛(wèi)慶教授等曾對亞臨床庫欣綜合征、典型腺瘤型庫欣綜合征與正常人群進行對照研究，發(fā)現(xiàn)無論是亞臨床還是臨床庫欣綜合征患者手術(shù)前后糖、脂、血壓、體重等代謝綜合征諸方面明顯改善[21]。而解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科以2008～2016年130例腎上腺意外瘤的非典型庫欣患者為研究對象，依據(jù)是否手術(shù)分為手術(shù)治療組和保守治療組，對兩組患者進行隨訪觀察，同樣得出手術(shù)治療有利于改善血壓、降低體重，在心血管危險因素改善方面優(yōu)于單純保守治療的結(jié)論[22]。本例患者通過病史回顧，定性、定位試驗明確左側(cè)腎上腺占位引起的不典型庫欣綜合征，腹腔鏡手術(shù)切除占位后，患者血糖、血壓、骨代謝諸項指標均得到明顯改善，與上述結(jié)果一致。

該患者首診癥狀之一是CA199升高2倍左右，也正是因為這個指標升高，同時進行定位及定性檢查。通過定位檢查，初步考慮胰腺尾部占位，后經(jīng)反復閱讀影像學資料，結(jié)合皮質(zhì)激素監(jiān)測結(jié)果，明確左側(cè)腎上腺占位是主要的致病因素。而CA199被認為與胰腺癌敏感性最高的標志物，在肝膽系癌、胃腸道癌、卵巢癌中也可以升高[23-24]。近年研究發(fā)現(xiàn)，CA199是胰腺慢性炎癥損傷的標志物[25-26]。本例患者CA199輕度升高考慮與初診糖尿病、血糖高有關(guān)，同時腹膜后占位與胰腺尾部相連，是否也有相關(guān)，值得商榷。

同時筆者也關(guān)注到該例中年女性患者，在神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性情況下，通過影像學篩查出顱腦多發(fā)陳舊性梗死、出血及腦白質(zhì)變性，磁共振提示不排除白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病，完善了相關(guān)基因檢查，結(jié)果陰性;但通過文獻檢索，國內(nèi)外文獻均未報道庫欣綜合征或亞臨床庫欣綜合征合并該疾病的個案，故該例患者兩種疾病的伴發(fā)是否屬于偶然以及有無共同發(fā)病機制，有待于今后的臨床工作中及對該病例的繼續(xù)隨訪中進一步發(fā)現(xiàn)。

[參考文獻]

[1]? Mathison DA，Waterhouse CA. Cushing′s syndrome with hypertensive crisis and mixed adrenal cortical adenoma-pheochromocytoma （corticomedullary adenoma） [J]. Am J Med，1969，47（4）：635-641.

[2]? 何戎華，陳南衡，陳家偉，等.皮質(zhì)醇-兒茶酚胺增多癥（腎上腺皮質(zhì)與髓質(zhì)增生并存一例報告）[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，1987，3（1）：37，57，69.

[3]? 高妍，郭應祿，馬文香.嗜鉻細胞瘤引起異源性Cushing綜合癥一例報告[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，1986，2（2）：46.

[4]? 胡衛(wèi)列.腎上腺皮質(zhì)髓質(zhì)混合病變[J].中華腔鏡泌尿外科雜志：電子版，2012，6（2）：84-86.

[5]? 李樂樂，竇京濤，谷偉軍，等.1173例腎上腺意外瘤病因構(gòu)成分析[J].中華醫(yī)學雜志，2014，94（8）：587-590.

[6]? De Leo M，Cozzolino A，Colao A，et al. Subclinical Cushing′s syndrome [J]. Clin Endocrinol Metab，2012，26（4）：497-505.

[7]? Terrolo M，Stigliano A，Chiodini I，et al. AME position statement on adrenal incidentaloma [J]. Eur J Endocrinol，2011，164（6）：851-870.

[8]? 李樂樂，趙玲，竇京濤，等.瘤體直徑對腎上腺意外瘤性質(zhì)評估的臨床價值[J].中華醫(yī)學雜志，2017，97（42）：3324-3328.

[9]? Beierwaltes WH，Sturman MF，Ryo U，et al. Imaging functional nodules of the adrenal glands with 131-I-19-iodocholesterol [J]. J Nucl Med，1974，15（4）：246-251.

[10]? Giordano R，Guaraldi F，Berardelli R，et al. Glucose met-abolism in patients with subclinical Cushing′s syndrome [J]. Endocrine，2012，41（3）：415-423.

[11]? Di Dalmazi G，Pasquali R，Beuschlein F，et al. Subclinical hypercortisolism：a state，a syndrome，or a disease？ [J]. Eur J Endocrinol，2015，173（4）：M61-M71.

[12]? Morelli V，Reimondo G，Giordano R，et al. Long-term follow-up in adrenal incidentalomas：an Italian multicenter study [J]. J Clin Endocrinol Metab，2014，99（3）：827-834.

[13]? Inder WJ. Towards a universally accepeted definition of subclinical Cushing′s syndrome-subclinical subtonomous hypercortisolism [J]. Clin Endocrinol，2017，86（1）：7-9.

[14]? Debono M，Newell-Price J. Subclinical hypercortisolism in adrenal incidentaloma [J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2015，22（3）：185-192.

[15]? Torlonto M，Zingrillo M，D Aloiso L，et al. Pre-Cushing′s syndrome not recognized by conventional dexamethasone suppression test in an adrenal incidentaloma patient [J]. J Endocrinol Invest，1997，20（8）：501-504.

[16]? Wood PJ，Barth JH，F(xiàn)reedman DB，et al. Evidence for the low dose dexamethasone suppression test to screen for Cushing′s syndrome--recommendations for a protocol for biochemistry laboratories [J]. Ann Clin Biochem，1997， 34（3）：222-229.

[17]? Orth DN. Cushing′s syndrome [J]. N Engl J Med，1995， 332（12）：791-803.

[18]? 李樂樂，韓白玉，竇京濤，等.午夜1mg地塞米松抑制試驗對腎上腺意外瘤中亞臨床庫欣綜合征的診斷價值[J].中華醫(yī)學雜志，2015，95（48）：3912-3916.

[19]? Kidambi S，Raff H，F(xiàn)indling JW. Limitations of nocturnal salcary cortisol and urine free cortisol in the diagnosis of mild Cushing′s syndrome [J]. Eur J Endocrinol，2007， 157（6）：725-731.

[20]? 張煒，湯正義，王衛(wèi)慶，等.腎上腺意外瘤中亞臨床庫欣綜合征臨床研究[J].中國實用內(nèi)科雜志，2006，26（7）：516-518.

[21]? 張煒，湯正義，王衛(wèi)慶，等.亞臨床及腎上腺腺瘤型庫欣綜合征患者手術(shù)前后代謝綜合征癥狀變化[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2006，22（6）：545-548.

[22]? 李樂樂，趙玲，竇京濤，等.腎上腺意外瘤中亞臨床庫欣綜合征治療方案探討[J].中華醫(yī)學雜志，2017，97（40）：3152-3157.

[23]? Distler M，Pilarsky E，Kersting S，et al. Preoperative CEA and CA199 are prognostic markers for survival after curative resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas-a retrospective tumor marker prognostic study [J]. Int J Surg，2013，11（10）：1067-1072.

[24]? Bauer TM，El-Rayes BF，Li X，et al. Carbohydrate antigen 199 is a prognostic and predictive biomarker in patients with advanced pancreatic cancer who receive gemcitabine-containing chemotherapy： a pooled analysis of 6 prospective trials [J]. Cancer，2013，119（2）：285-292.

[25]? Boeck S，Stieber P，Holdenrieder S，et al. Prognostic and therapeutic significance of carbohydrate antigen 199 as tumor marker in patients with pancreatic cancer [J]. Oncology，2006，70（4）：255-264.

[26]? Uygur-Bayramicli O，Dabak R，Orbay E，et al. Type 2 diabetes mellitus and CA 199 levels [J]. World J Gastroenterol，2007，13（40）：5357-5359.

（收稿日期：2019-09-19? 本文編輯：李亞聰）