PET/CT在非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷中的研究進(jìn)展

黃穎，程剛

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，重慶 400042)

肺癌是全球發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。其中，非小細(xì)胞肺癌是主要的病理類型，占肺癌的80%～85%[2-3]。根據(jù)TNM分期，只有早期(Ⅰ、Ⅱ期)或無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者有行根治性手術(shù)的指征，如果出現(xiàn)雙側(cè)肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)考慮非手術(shù)治療，因此準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期對(duì)于可以從手術(shù)或多模式治療中獲益的患者至關(guān)重要。目前，臨床主要依靠CT以淋巴結(jié)密度、短徑超過1 cm或增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化來診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但炎性淋巴結(jié)也能增大或強(qiáng)化，另外短徑<1 cm或未強(qiáng)化的淋巴結(jié)亦可能存在轉(zhuǎn)移。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography，PET)/CT具有解剖與功能顯像的優(yōu)勢(shì)，既能夠顯示病灶的大小、形態(tài)、密度等，也能提供其代謝功能狀態(tài)，已成為肺癌TNM分期有效、無創(chuàng)的影像檢查手段。有研究證實(shí)，與平掃或增強(qiáng)CT相比，PET/CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性更高[4-5]。現(xiàn)就PET/CT半定量參數(shù)、原發(fā)灶與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系、不同顯像劑以及不同技術(shù)聯(lián)合診斷非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展予以綜述。

1 半定量參數(shù)

18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)PET/CT能反映腫瘤細(xì)胞的葡萄糖代謝，對(duì)大多惡性腫瘤具有較高的鑒別診斷價(jià)值。最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)是PET/CT診斷最常用的半定量指標(biāo)，表示病灶最大的攝取值，其在非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)診斷方面具有較好的診斷效能。目前常以淋巴結(jié)SUVmax>2.5作為閾值診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其靈敏度和特異度分別為71%、89%[6]。但SUVmax受多種因素影響，如體重、血糖、設(shè)備類型等，且有研究發(fā)現(xiàn)其他SUVmax也有較高的診斷價(jià)值，所以將SUVmax>2.5作為診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議[7-8]。有學(xué)者認(rèn)為，將不同的病灶或組織作為參照物可以消除上述因素影響和標(biāo)準(zhǔn)化SUVmax[9]。其中，將淋巴結(jié)SUVmax與原發(fā)灶SUVmax比值作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的研究較多，其靈敏度可達(dá)90%～94%[10]，且更能區(qū)分出較低SUVmax原發(fā)灶中的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[11]。Kuo等[12]發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)SUVmax/主動(dòng)脈平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值及淋巴結(jié)SUVmax/肝臟平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移優(yōu)于單一的淋巴結(jié)SUVmax。另一方面，變異系數(shù)可以評(píng)估FDG攝取的異質(zhì)性，提示病灶FDG攝取的差異。它由標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standardized uptake value，SUV)標(biāo)準(zhǔn)差與平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值的比值計(jì)算得出。有研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的變異系數(shù)明顯高于FDG攝取陽性的炎性淋巴結(jié)，且在診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，變異系數(shù)較SUVmax有更高的準(zhǔn)確度[13]。

因此，SUVmax仍是檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)有價(jià)值的預(yù)測(cè)指標(biāo)，新半定量指標(biāo)雖然為研究提供了新的分析與維度，但還需進(jìn)一步論證。

2 原發(fā)灶代謝參數(shù)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，隨著肺癌原發(fā)灶生長(zhǎng)，腫瘤新生血管生成，腫瘤細(xì)胞通過淋巴管侵入淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，淋巴管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與肺癌原發(fā)灶的代謝水平相關(guān)，并認(rèn)為原發(fā)灶的18F-FDG攝取是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，說明肺癌原發(fā)灶的生物學(xué)特征與淋巴結(jié)有密切關(guān)系[14]。有研究提出，原發(fā)灶SUVmax、大小是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，即SUVmax越高、原發(fā)灶越大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率越高[15-18]。其中，原發(fā)灶代謝參數(shù)對(duì)于隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較高的診斷價(jià)值，隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是指PET/CT未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)有任何攝取，而手術(shù)病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，對(duì)于這部分隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，通過評(píng)估原發(fā)灶的參數(shù)來預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更有意義。Miyasaka等[19]對(duì)265例淋巴結(jié)陰性患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶SUVmax是隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，當(dāng)原發(fā)灶的SUVmax分別為3、5、7時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率逐漸升高；當(dāng)SUVmax≥10時(shí)，41%的患者發(fā)生隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？梢姰?dāng)原發(fā)灶SUVmax較大時(shí)，即使PET/CT未發(fā)現(xiàn)異常攝取的淋巴結(jié)，也可能提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

然而，原發(fā)灶SUVmax僅代表腫瘤單一的數(shù)值，并不能全面反映整個(gè)腫瘤的代謝，為了彌補(bǔ)這一缺陷，一些基于體積的代謝參數(shù)已經(jīng)應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌，如腫瘤代謝體積和總病灶糖酵解。其中，腫瘤代謝體積是根據(jù)SUVmax閾值來自動(dòng)勾畫腫瘤的體積，勾畫方式一般有兩種：①以SUVmax=2.5作為閾值勾畫體積，②以40%SUVmax為閾值?？偛≡钐墙徒鈩t是平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值和腫瘤代謝體積的乘積，代表整個(gè)腫瘤體積的糖酵解總量。它們更能體現(xiàn)腫瘤的代謝負(fù)荷情況。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤代謝體積、總病灶糖酵解可能是較原發(fā)灶SUVmax能更好預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的參數(shù)[20-22]。另有研究對(duì)SUVmax、腫瘤代謝體積和總病灶糖酵解的診斷效能進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，總病灶糖酵解顯示出更高的診斷效能，如一些體積較大的腫瘤發(fā)生壞死時(shí)，腫瘤代謝體積雖然變小，但由于未壞死的區(qū)域代謝較高，從而總病灶糖酵解較高；或腫瘤代謝體積較小，但原發(fā)灶代謝較高使得總病灶糖酵解較高，所以總病灶糖酵解更能體現(xiàn)腫瘤的生物學(xué)特征[23-24]。相反，在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷中，原發(fā)灶的腫瘤代謝體積顯示出較其他PET/CT參數(shù)更好的預(yù)測(cè)價(jià)值[25]。

可見，原發(fā)灶代謝參數(shù)可以一定程度地預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而進(jìn)一步為非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)分期危險(xiǎn)分層，但目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的體積勾畫方法，仍需進(jìn)一步探索。

3 PET/CT顯像劑

18F-FDG是臨床常用的葡萄糖代謝顯像劑，但FDG攝取增加并不是腫瘤的特異性表現(xiàn)，除葡萄糖代謝外，對(duì)腫瘤生物學(xué)其他方面的評(píng)估可能更有助于體現(xiàn)腫瘤的特征。11C-硫代胸苷是參與DNA合成的細(xì)胞增殖顯像劑，其與18F-FDG最大的成像區(qū)別在于呈現(xiàn)較低的縱隔背景，這意味著能更清楚地顯示淋巴結(jié)的攝取情況。Minamimoto等[26]發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌中，無論是以患者或淋巴結(jié)為單位，11C-硫代胸苷對(duì)淋巴結(jié)分期的敏感性均高于FDG。此外，與淋巴結(jié)FDG攝取陰性的患者相比，淋巴結(jié)硫代胸苷攝取陽性的患者更容易出現(xiàn)擴(kuò)散或復(fù)發(fā)[26]。18F-氟代胸苷是另一種代表細(xì)胞增殖的顯像劑，它只在處于S期的細(xì)胞中累積，一般在腫瘤中累積較少，其在腫瘤細(xì)胞中的攝取與非小細(xì)胞肺癌中組織病理的Ki-67表達(dá)直接相關(guān)[27-28]。18F-氟代胸苷是一種較18F-FDG更具特異性的腫瘤示蹤劑，其在原發(fā)腫瘤的檢測(cè)中可顯示出較高的敏感性。但18F-氟代胸苷的主要作用為評(píng)價(jià)治療反應(yīng)，其在診斷淋巴結(jié)分期方面與FDG無明顯差別[29]。

血管生成是腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)，而PET中放射性核素標(biāo)記的配體(酪氨酸激酶受體、基質(zhì)金屬蛋白酶及整合素)對(duì)人體內(nèi)新生血管生成有重要作用。整合素作為細(xì)胞黏附分子家族成員，能調(diào)控細(xì)胞的增殖、黏附、凋亡，介導(dǎo)組織的血管生成。其中，αvβ3整合素是整合素家族中研究最廣泛的成像靶點(diǎn)，它通過配體上的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽序列與多種細(xì)胞外基質(zhì)分子結(jié)合，αvβ3在正常細(xì)胞和靜止血管細(xì)胞中不表達(dá)，在血管生成的腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中因表達(dá)上調(diào)而被廣泛研究，是目前血管功能成像中研究最深入的顯像劑。目前，18F-AlF-NOTA-PRGD2(18F-Alfatide)因合成簡(jiǎn)便已成功用于腫瘤內(nèi)新生血管功能成像中。在一項(xiàng)小樣本研究中，18F-Alfatide在非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)分期中顯示出高靈敏度(83.9%～100%)、特異度(78.6%～96.7%)和準(zhǔn)確度(81.7%～96.9%)[30]。因此，需進(jìn)一步大樣本驗(yàn)證18F-Alfatide PET/CT顯像在非小細(xì)胞肺癌患者中診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的潛在價(jià)值。

4 PET/CT與其他診斷技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用

4.1聯(lián)合雙時(shí)相顯像、地塞米松 基于惡性病變的FDG攝取在數(shù)小時(shí)后增加，而良性病變攝取穩(wěn)定或降低的原理，雙時(shí)相顯像可能有鑒別惡性、炎癥病灶的潛力；同時(shí)在雙時(shí)相掃描中，延遲期縱隔背景FDG攝取減少，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的FDG攝取增加，從而提高診斷陽性率[31]。基于上述理論，有研究提出儲(chǔ)留指數(shù)(retention index，RI)能增加診斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的準(zhǔn)確率，優(yōu)于早期及延遲期顯像，其中RI=(SUV延遲-SUV常規(guī))/ SUV常規(guī)×100%[32]。但在許多情況下，雙時(shí)相顯像并沒有產(chǎn)生令人滿意的結(jié)果。一項(xiàng)研究定義了一個(gè)U=RI SUVmax(淋巴結(jié))/RI SUVmax(原發(fā)灶)的公式，結(jié)果顯示在雙時(shí)相顯像分析中，半定量分析較視覺分析準(zhǔn)確度更高，但低于單時(shí)相成像[33]。有薈萃分析發(fā)現(xiàn)，單時(shí)相較雙時(shí)相能更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[34]。眾所周知，糖皮質(zhì)激素可以抑制炎癥反應(yīng)。有研究期望通過地塞米松抑制假陽性淋巴結(jié)，然而地塞米松抑制僅將21%的假陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)為真陰性，故認(rèn)為常規(guī)8 mg劑量地塞米松不能有效抑制假陽性結(jié)果[35]。因此，希望通過增加劑量使地塞米松對(duì)假陽性淋巴結(jié)有更明顯的抑制作用。且對(duì)于假陽性淋巴結(jié)，地塞米松抑制時(shí)掃描的SUVmax更低，說明口服地塞米松可以減少淋巴結(jié)的FDG攝取，但需進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.2聯(lián)合磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) PET/MRI是評(píng)估腫瘤的新興技術(shù)，雖然MRI有更好的軟組織分辨率，但在淋巴結(jié)分期方面MRI與PET/CT相當(dāng)[36]。從可行性來講，PET/MRI花費(fèi)的時(shí)間較長(zhǎng)，有較多禁忌證，所以PET/CT更適用于非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)分期診斷。而隨著技術(shù)的快速發(fā)展，磁共振彌散加權(quán)成像發(fā)展成為檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的另一種MRI技術(shù)。如回波平面成像、多通道線圈和平行成像等多種序列，使得磁共振彌散加權(quán)成像能夠應(yīng)用于易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)偽影的解剖區(qū)域，如縱隔。Ohno等[37]開發(fā)了一種基于快速自旋回波序列的新型磁共振彌散加權(quán)成像序列，結(jié)果顯示快速自旋回波序列-磁共振彌散加權(quán)成像進(jìn)行淋巴結(jié)分期評(píng)估的敏感性和準(zhǔn)確性明顯高于回波平面成像-磁共振彌散加權(quán)成像。因此，若能將快速自旋回波序列-磁共振彌散加權(quán)成像序列應(yīng)用于PET/MRI中，將展示出更出色的淋巴結(jié)診斷效果，這需要更多的研究證實(shí)。

4.3聯(lián)合影像組學(xué)與機(jī)器學(xué)習(xí)模型 由于醫(yī)學(xué)圖像包含的信息較肉眼能觀察的要多，所以提取影像學(xué)特征來表示腫瘤的異質(zhì)性越來越受關(guān)注，而影像組學(xué)就是假設(shè)提取的醫(yī)學(xué)影像特征與腫瘤表型存在關(guān)系，通過圖像處理技術(shù)將肉眼觀察不到的病灶紋理特征提取出來經(jīng)過計(jì)算機(jī)對(duì)特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)或建模等輔助影像分析[38]。常用的紋理分析方法為統(tǒng)計(jì)法，共分為一階、二階和高階3個(gè)等級(jí)，分別描述腫瘤的整體、區(qū)域和局部紋理特征[39]。其中，一階是指圖像體素整體強(qiáng)度分布，不考慮空間分布，一般以直方圖形式描述。Lee等[40]將淋巴結(jié)SUVmax、短徑以及基于CT直方圖的平均CT值與組織病理學(xué)進(jìn)行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)SUVmax聯(lián)合淋巴結(jié)密度特征進(jìn)一步提高了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷效能。而二階及高階是以空間矩陣基礎(chǔ)，顯示體素分布與空間的關(guān)系。如PET和CT圖像的多維紋理參數(shù)(角二階矩、對(duì)比度、相關(guān)性、逆差分矩等)對(duì)良惡性淋巴結(jié)有潛在的診斷價(jià)值[41]。目前，應(yīng)用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的PET/CT影像組學(xué)較少，且在特征計(jì)算、診斷和方法學(xué)報(bào)告方面缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，所以PET/CT影像組學(xué)仍存在許多技術(shù)挑戰(zhàn)[42]。

此外，使用相關(guān)機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)PET/CT影像特征進(jìn)行優(yōu)化、學(xué)習(xí)分析，也在診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有巨大潛力。目前，常用的經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)方法包括隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、自適應(yīng)增強(qiáng)和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。其中，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一種通過模擬大腦神經(jīng)元傳遞信息而構(gòu)建的模型，其模擬人腦對(duì)復(fù)雜信息的處理模式，具有高容錯(cuò)性、智能性等特征[43]。Toney和Vesselle[44]將淋巴結(jié)、原發(fā)灶兩者的大小和SUV納入訓(xùn)練集學(xué)習(xí)，最終通過人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在99.2%病例中正確地預(yù)測(cè)了淋巴結(jié)分期，而人工閱片的淋巴結(jié)分期僅為72.4%。同時(shí)在分辨N0、N1與N2、N3這兩組直接影響患者是否手術(shù)的淋巴結(jié)分期中，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的準(zhǔn)確率為99.2%，而人工閱片的準(zhǔn)確率為92.2%。深度學(xué)習(xí)方法的出現(xiàn)大大提高了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，其中卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是常用的深度學(xué)習(xí)模型之一。有學(xué)者比較了上述4種經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)方法與卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷。他們分別使用這5種方法評(píng)估了168例患者的1 397枚淋巴結(jié)，結(jié)果顯示，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與最佳經(jīng)典方法診斷效能相當(dāng)，但與醫(yī)師人工閱片相比，這5種機(jī)器學(xué)習(xí)方法均有更高的敏感性[45]。同時(shí)，經(jīng)典學(xué)習(xí)方法需要對(duì)病灶進(jìn)行檢測(cè)和分割，而卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)簡(jiǎn)化了分析程序。但由于樣本量不大，這些模型仍不能應(yīng)用于臨床，今后需通過多中心研究，獲取足夠紋理分析的樣本，進(jìn)行數(shù)據(jù)的歸一化處理后對(duì)大樣本數(shù)據(jù)建模分析。

5 小 結(jié)

PET/CT在非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)分期中展示出極大的優(yōu)勢(shì)和潛力。而SUVmax仍是一個(gè)診斷非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)分期有價(jià)值的指標(biāo)；同時(shí)，原發(fā)灶的代謝參數(shù)也能夠有效預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，特別是在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中有較高的價(jià)值。目前，新的參數(shù)、顯像劑、技術(shù)正大量應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷中，但雙時(shí)相顯像、地塞米松能否提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷率意見尚未統(tǒng)一。未來，依賴于計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的影像組學(xué)與機(jī)器學(xué)習(xí)模型將推動(dòng)PET/CT診斷向更精準(zhǔn)的發(fā)展方向，從而為治療方案的選擇及預(yù)后評(píng)估提供準(zhǔn)確依據(jù)。