小劑量氯胺酮復(fù)合舒芬太尼對(duì)宮頸癌根治術(shù)后鎮(zhèn)痛及抑郁情緒的影響

仲晨晨，王春燕，凡浙錄，李波

(1.山西醫(yī)科大學(xué)麻醉系，太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科，太原 030001)

宮頸癌是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病趨于年輕化，且死亡率一直較高，多數(shù)患者首選手術(shù)方式治療[1]。為防止癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，患者往往需接受全子宮廣泛切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)來提高生存率[2]。由于手術(shù)范圍較廣，往往對(duì)女性患者生理和心理方面造成嚴(yán)重的影響。宮頸癌根治術(shù)后24 h疼痛最顯著，持續(xù)劇烈的疼痛可致患者器官功能障礙，延長(zhǎng)康復(fù)和住院時(shí)間。由于手術(shù)部位特殊及對(duì)疾病的恐懼，有調(diào)查顯示術(shù)后早期宮頸癌患者抑郁的發(fā)生率可達(dá)48%[3]。氯胺酮作為N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，在與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，從而減少阿片類藥物用量[4]。小劑量氯胺酮用于患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)的有效性比對(duì)乙酰氨基酚、α2受體激動(dòng)劑更強(qiáng)[5]。此外，有研究表明小劑量氯胺酮對(duì)患者術(shù)后情緒有積極作用，可產(chǎn)生抗抑郁療效[6-7]。本研究旨在評(píng)估小劑量氯胺酮復(fù)合舒芬太尼對(duì)宮頸癌根治術(shù)后患者PCIA鎮(zhèn)痛效果及抑郁情緒的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年10月至2018年6月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦科擬行擇期宮頸癌根治術(shù)住院患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為S1、S2、SK組，各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲；符合美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；體質(zhì)指數(shù)<30 kg/m2；術(shù)前評(píng)估肝、腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心腦血管疾病者，嚴(yán)重高血壓者；術(shù)前有精神異常者[包括術(shù)前Zung抑郁自評(píng)量表(self-rating depression scale，SDS)評(píng)分≥50分]，手術(shù)困難者，顱內(nèi)壓、眼內(nèi)壓增高者；長(zhǎng)期或近期服用鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛劑、非甾體類藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物、精神類藥物者，酗酒、吸毒者；對(duì)本研究中任一藥物成分出現(xiàn)過敏者。三組患者年齡、體重、腫瘤分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署了知情同意書。

表1 三組宮頸癌患者一般資料比較

S1組：舒芬太尼2 μg/kg；S2組：舒芬太尼2.5 μg/kg；SK組：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg；a為F值，b為χ2值

1.2麻醉方法 所有患者進(jìn)入手術(shù)室后均開放外周靜脈通路，術(shù)中監(jiān)測(cè)無創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度、心電圖和呼氣末二氧化碳分壓等常規(guī)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目。均采用靜吸復(fù)合全身麻醉方法，靜脈快速誘導(dǎo)依次使用舒芬太尼0.4 μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg。待患者血壓、心率等指標(biāo)穩(wěn)定后行氣管內(nèi)插管機(jī)械控制呼吸。麻醉維持使用0.5%～1.5%七氟烷，丙泊酚3～4 mg/(kg·h)+瑞芬太尼0.2～0.4 μg/(kg·h)。術(shù)中根據(jù)血壓、心率等情況調(diào)整麻醉藥物濃度，密切觀察患者生命體征變化，間斷給予羅庫(kù)溴銨0.15 mg/kg。手術(shù)結(jié)束前45 min停用羅庫(kù)溴銨，關(guān)閉腹膜后停止吸入七氟烷，術(shù)畢前10 min連接PCIA(江蘇人先醫(yī)療科技有限公司REHN 11)。三組PCIA鎮(zhèn)痛方案：S1組舒芬太尼2 μg/kg，S2組：舒芬太尼2.5 μg/kg，SK組：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg。三組均加托烷司瓊5 mg，并用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 mL。參數(shù)設(shè)置均為首次劑量2 mL，背景輸注量2 mL/h，自控劑量每次1 mL，鎖定時(shí)間10 min，極限量10 mL/h。術(shù)畢待患者滿足拔管指征后拔除氣管導(dǎo)管，Steward達(dá)4分離開恢復(fù)室，告知患者及家屬PCIA正確使用方法。

1.3觀察指標(biāo) 比較三組患者手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間。觀察和記錄三組患者術(shù)后1、6、12、24、48 h的視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分，記錄術(shù)后48 h 采用SDS評(píng)價(jià)各組抑郁程度。詳細(xì)記錄各組48 h內(nèi)惡心嘔吐、呼吸抑制、頭暈頭痛、精神癥狀的發(fā)生率，統(tǒng)計(jì)PCIA按壓總次數(shù)，連續(xù)監(jiān)測(cè)各時(shí)刻生命體征變化，防止不良反應(yīng)的發(fā)生。VAS評(píng)分：0分，代表無痛；10分，代表難以忍受的劇痛。0～10分分別表示不同程度的疼痛[8]。Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分2～4分表示鎮(zhèn)靜滿意[9]。SDS評(píng)分:<50分無抑郁狀態(tài)，50～59分輕度抑郁狀態(tài)，60～69分中度抑郁狀態(tài)，≥70分重度抑郁狀態(tài)，評(píng)分越高，抑郁狀態(tài)越嚴(yán)重[10]。

2 結(jié) 果

2.1三組患者手術(shù)時(shí)間和麻醉時(shí)間比較 三組患者手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2三組患者術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)間VAS、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較 術(shù)后6、12、24、48 h各組VAS評(píng)分呈下降趨勢(shì)(P<0.05)。術(shù)后6、12、24、48 h S2組和SK組患者VAS評(píng)分顯著低于S1組(P<0.05)，SK組患者 VAS評(píng)分顯著低于S2組(P<0.05)，三組組間、時(shí)點(diǎn)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后6、12、24、48 h各組Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分呈下降趨勢(shì)(P<0.01)，三組間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

組別例數(shù)手術(shù)時(shí)間麻醉時(shí)間S1組30211±37245±40S2組30227±34268±42SK組30223±32260±41F值1.7582.432P值0.1780.094

S1組：舒芬太尼2 μg/kg；S2組：舒芬太尼2.5 μg/kg；SK組：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg

表3 三組宮頸癌患者術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)間VAS、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較 (分，

VAS：視覺模擬評(píng)分；S1組：舒芬太尼2 μg/kg；S2組：舒芬太尼2.5 μg/kg；SK組：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg

2.3三組患者術(shù)后48 h SDS抑郁情緒比較 三組抑郁程度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=11.361，P=0.003)，進(jìn)行兩兩比較顯示，S1、S2組抑郁程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.346)，S1、S2組患者抑郁程度顯著重于SK組(P=0.005)，見表4。

表4 三組宮頸癌患者術(shù)后48 h SDS抑郁情緒比較 (例)

SDS：抑郁自評(píng)量表；S1組：舒芬太尼2 μg/kg；S2組：舒芬太尼2.5 μg/kg；SK組：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg

2.4三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率、PCIA按壓總次數(shù)比較 三組患者術(shù)后48 h內(nèi)均未出現(xiàn)呼吸抑制、精神癥狀，三組患者術(shù)后48 h內(nèi)惡心嘔吐、頭暈頭痛的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；S2組、SK組患者PCIA按壓總次數(shù)顯著少于S1組(P<0.05)，SK組與S2組PCIA按壓總次數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 三組宮頸癌患者術(shù)后48 h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率、PCIA按壓總次數(shù)比較

S1組：舒芬太尼2 μg/kg；S2組：舒芬太尼2.5 μg/kg；SK組：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg；a與S1組比較，P<0.05；a為χ2值，b為F值

3 討 論

宮頸癌在女性惡性腫瘤中的發(fā)病率僅次于乳腺癌，宮頸癌根治術(shù)后大量炎癥介質(zhì)釋放可引起患者劇烈的疼痛。術(shù)后有效的疼痛管理是加速康復(fù)外科環(huán)節(jié)中非常重要的一環(huán)[11]。術(shù)后有效的疼痛管理可以降低患者心腦血管疾病和術(shù)后肺部感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防血栓的形成，有利于胃腸道功能恢復(fù)，從而促進(jìn)機(jī)體快速康復(fù)[12]。

目前臨床上常用的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物包括阿片類藥物和非甾體類藥物。舒芬太尼是一種強(qiáng)效μ阿片受體激動(dòng)劑，具有起效迅速、效果顯著、蓄積量少的特點(diǎn)。但其劑量越大，惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率越高[13]。非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥在多模式鎮(zhèn)痛中有顯著減少阿片類藥物的作用。但大劑量、重復(fù)使用具有封頂效應(yīng)，可增加心血管系統(tǒng)疾病及消化道潰瘍發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。

小劑量氯胺酮靜脈持續(xù)泵注要求泵注速率≤20 μg/(kg·min)[15]。Himmelseher和Durieux[16]認(rèn)為，氯胺酮用于術(shù)后鎮(zhèn)痛劑量<2.5 μg/(kg·min)患者不會(huì)出現(xiàn)精神系統(tǒng)癥狀。本研究結(jié)果顯示，SK組患者術(shù)后各時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分顯著低于S1組(P<0.05)，PCIA按壓總次數(shù)顯著少于S1組(P<0.05)，表明小劑量氯胺酮復(fù)合舒芬太尼用于PCIA可增強(qiáng)單一舒芬太尼PCIA鎮(zhèn)痛效果；SK組患者術(shù)后各時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分顯著低于S2組(P<0.05)，表明小劑量氯胺酮復(fù)合舒芬太尼用于PCIA可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛療效，減少舒芬太尼的用量。 氯胺酮可以通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)疼痛信號(hào)，其中最主要的是非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗NMDA受體。NMDA受體是一種存在于脊髓上的興奮性谷氨酸受體，參與疼痛信號(hào)的傳遞。氯胺酮阻滯了NMDA受體通道的平均開放時(shí)間和開放頻率，重置了神經(jīng)元的超興奮。小劑量氯胺酮阻斷NMDA受體可以阻止中樞敏化和減輕阿片類藥物引起的痛覺過敏[17-18]。此外，有研究認(rèn)為，小劑量氯胺酮還可以抑制腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等炎癥細(xì)胞因子的升高[19-20]。

宮頸癌根治術(shù)后，由于女性生殖器官的切除及對(duì)疾病的恐懼，患者易出現(xiàn)抑郁情緒。SDS由Zung編制而成，可比較準(zhǔn)確地反映患者是否出現(xiàn)抑郁狀態(tài)[21]。本研究結(jié)果表明，S1、S2組患者抑郁程度顯著重于SK組(P<0.05)，說明小劑量氯胺酮對(duì)宮頸癌術(shù)后患者可產(chǎn)生抗抑郁療效。氯胺酮可作用于大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)，激活蛋白合成通路，導(dǎo)致α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸/NMDA活性比率增高，激活下游突觸信號(hào)通路，增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)，從而提高神經(jīng)突觸的數(shù)量和成熟程度，實(shí)現(xiàn)突觸網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)，產(chǎn)生抗抑郁療效[22-23]。

本研究結(jié)果還顯示，三組患者術(shù)后48 h內(nèi)均未出現(xiàn)呼吸抑制、精神癥狀，三組患者術(shù)后48 h內(nèi)惡心嘔吐、頭暈頭痛的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明小劑量氯胺酮復(fù)合舒芬太尼用于PCIA并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。由于樣本量較少，本研究可能存在一定的局限性，增加舒芬太尼的使用，其不良反應(yīng)發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，小劑量氯胺酮復(fù)合舒芬太尼用于PCIA可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛療效，改善宮頸癌術(shù)后患者抑郁情緒，且未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，可為加速康復(fù)外科理念下宮頸癌根治術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥提供參考。