丘腦核團(tuán)電刺激治療病毒性腦炎后遺癲癇的研究進(jìn)展

茍亞軍，侯 智 (.沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400030；.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400037)

癲癇是一種嚴(yán)重威脅人類健康的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計全球約有5 000萬癲癇患者，在中國的患病率為7‰，1年內(nèi)有發(fā)作的活動性癲癇患病率為4.6‰，每年新發(fā)癲癇患者40萬[1]。臨床數(shù)據(jù)表明，新診斷的癲癇患者在接受合理、正規(guī)的抗癲癇藥物治療后，仍有約30%的患者控制不佳，成為藥物難治性癲癇，需要外科手段治療[2]。目前通過以癥狀學(xué)+電生理學(xué)+影像學(xué)為核心的癲癇灶綜合定位手段，部分患者可經(jīng)過手術(shù)切除致癇灶，取得滿意的療效。然而，41%～53.3%的患者即使進(jìn)行了癲癇術(shù)前評估，也因癇性放電多灶性起源、癲癇灶位于重要功能區(qū)等情況無法進(jìn)行切除性手術(shù)治療，成為藥物+手術(shù)雙重難治性癲癇[3]。病毒性腦炎是一種引起腦實質(zhì)損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，癲癇發(fā)作是病毒性腦炎患者最早的唯一臨床表現(xiàn)，腦炎急性期(1～4周內(nèi))癲癇發(fā)生率為30%～48%，腦炎后遺遠(yuǎn)期癲癇發(fā)生率約為25%[4]?，F(xiàn)已證實，有超過100種病毒可引起病毒性腦炎，其中導(dǎo)致癲癇發(fā)生率最高的是單純皰疹病毒(63%)和乙型腦炎病毒(46%)。病毒性腦炎后遺癲癇(post viral encephalitis epilepsy，PVEE)的藥物抵抗率為53.8%～72.5%，大多數(shù)患者處于無藥可選的狀態(tài)；另一方面，PVEE的外科治療效果差，因致癇灶彌漫、多灶而術(shù)前評估失敗的PVEE患者高達(dá)59.1%，來自歐洲的數(shù)據(jù)表明，60%的PVEE患者因雙側(cè)海馬或雙側(cè)記憶受損而無法進(jìn)行外科手術(shù)治療[5]。雖然近年來立體腦電圖的臨床開展提高了PVEE的可手術(shù)率與療效，但仍有部分癲癇中心認(rèn)為PVEE術(shù)前評估失敗率高，切除術(shù)后療效差[5]。丘腦核團(tuán)電刺激在治療癲癇中的廣泛開展，使PVEE的治療出現(xiàn)了更多的機(jī)會，本文綜述了腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)在難治性癲癇中的運用，以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 DBS治療癲癇的歷史和現(xiàn)狀

早在20世紀(jì)50年代，學(xué)界就開始嘗試將DBS應(yīng)用于癲癇的治療，DBS最初的刺激靶點是小腦和丘腦前部，初步研究發(fā)現(xiàn)DBS治療可減少癲癇發(fā)作、降低發(fā)病率，但這些研究結(jié)果沒有量化，臨床效果仍然不確定。上世紀(jì)80年代，陸續(xù)有數(shù)項丘腦DBS治療癲癇的先驅(qū)性臨床研究發(fā)表，證實丘腦DBS可有效改善癲癇患者的發(fā)作；此后一系列圍繞丘腦DBS治療癲癇的研究重燃了DBS治療癲癇的信心，使丘腦DBS成為治療難治性癲癇的一種選擇。目前丘腦DBS已在歐盟、加拿大、澳大利亞、新西蘭和以色列等國家和地區(qū)被批準(zhǔn)用于治療藥物耐受性局部和繼發(fā)全身性癲癇[6]。近期，丘腦DBS也在國內(nèi)多個癲癇中心先后開展。

2 DBS靶點的選擇

DBS靶點中療效最為肯定的是丘腦前核[7]，其次為丘腦中央內(nèi)側(cè)核和丘腦底核[8]。

2.1 丘腦前核

丘腦前核是邊緣系統(tǒng)環(huán)路的一部分，其通過乳頭丘腦束接受來自乳頭體的纖維投射，再投射到扣帶回、杏仁核、海馬、眶額皮質(zhì)和尾狀核，建立了與紋狀體邊緣系統(tǒng)的聯(lián)系，這一解剖特點使丘腦前核成為邊緣系統(tǒng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重要中轉(zhuǎn)站，在整合邊緣系統(tǒng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮和抑制功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，這也被認(rèn)為是丘腦前核深部電刺激治療癲癇的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[9]。由于病毒的嗜神經(jīng)效應(yīng)，PVEE腦損害多位于海馬、顳極等深部結(jié)構(gòu)，丘腦、額葉內(nèi)側(cè)等中線旁結(jié)構(gòu)亦常見累及，并伴有局部或多腦葉萎縮。因此，與迷走神經(jīng)刺激術(shù)(vagal nerve stimulation，VNS)、小腦刺激等神經(jīng)調(diào)控技術(shù)相比，丘腦前核深部電刺激涉及的腦結(jié)構(gòu)與PVEE腦損傷結(jié)構(gòu)重合度更高[4]。

丘腦前核是神經(jīng)電刺激研究中最常用的靶點之一。上世紀(jì)80年代，Cooper等[10]對6例難治性癲癇患者進(jìn)行了丘腦前核電刺激治療，結(jié)果顯示癲癇發(fā)作頻率減少大于50%。Hodaie等[11]對5例難治性癲癇患者行丘腦前核DBS治療，隨訪15個月，結(jié)果顯示癲癇發(fā)作頻率平均減少54%。由美國17個癲癇中心發(fā)起的丘腦前部核團(tuán)刺激治療癲癇(stimulation of the anterior nucleus of thmlamus for epilepsy，SANTE)臨床試驗，是丘腦前核DBS治療藥物難治性癲癇的第一項雙盲隨機(jī)對照臨床試驗，共納入包含PVEE在內(nèi)的110例患者，目前該研究組已公布隨訪2年[12]和5年[13]的臨床療效，結(jié)果顯示在雙盲階段，刺激組對復(fù)雜部分性發(fā)作的改善為36%，對照組為12%；揭盲階段的隨訪顯示，術(shù)后13個月時發(fā)作頻率平均減少44%，術(shù)后60個月時發(fā)作頻率平均減少69%。Kim等[14]報道了一項納入29例ANT-DBS治療藥物難治性癲癇的臨床研究，長達(dá)11年的隨訪結(jié)果表明，ANT-DBS刺激后癲癇發(fā)作頻率平均減少61.8%(術(shù)后3年)～80.0%(術(shù)后11年)，其中1年以上無發(fā)作的比率達(dá)到13.8%。目前國內(nèi)包括本中心(全軍癲癇診治中心)在內(nèi)的多家癲癇中心已開展丘腦前核DBS治療藥物難治性癲癇。通過自身治療經(jīng)驗、同行交流及文獻(xiàn)回顧，我們認(rèn)為丘腦前核DBS是一種創(chuàng)傷小、療效確切、安全性高、患者耐受性好的難治性癲癇治療手段。 對于抗癲癇藥物耐藥且切除性手術(shù)困難的PVEE患者，丘腦前核電刺激已成為抗癲癇治療體系中有益的備選手段。

2.2 丘腦中央內(nèi)側(cè)核

丘腦中央內(nèi)側(cè)核被認(rèn)為是非特異性丘腦激活系統(tǒng)的一部分，影響大腦皮層廣泛區(qū)域，并與基底節(jié)和島葉皮層有很強的解剖學(xué)聯(lián)系。經(jīng)典電生理實驗表明電刺激貓的丘腦中央內(nèi)側(cè)核可引起全腦放電去同步化。癲癇發(fā)作的特征是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的同步性，因此同步性的中斷可能是抑制癲癇發(fā)作的一種潛在途徑，研究人員在5例難治性強直-陣攣性癲癇患者的丘腦中央內(nèi)側(cè)核雙側(cè)植入了DBS電極，每天刺激2 h，周期為1 min，0.8～2.0 mA，60～100 Hz，0.1 ms脈沖，4 min停止刺激，交替刺激電極，在此干預(yù)下，全身性癲癇發(fā)作頻率降低了80%以上[15]。為了進(jìn)一步測試電刺激丘腦中央內(nèi)側(cè)核在癲癇治療中的作用，F(xiàn)isher等[16]對7例藥物難治性癲癇患者行電刺激治療，結(jié)果顯示，刺激組患者癲癇發(fā)作頻率相較基線水平下降約30%，非刺激組患者癲癇發(fā)作頻率相對于基線水平下降僅8%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。一項單盲交叉研究發(fā)現(xiàn)，丘腦中央內(nèi)側(cè)核刺激對全身性癲癇發(fā)作有效(6例癲癇發(fā)作患者對治療均有反應(yīng))，但對額葉癲癇的療效較差(5例額葉癲癇患者中，只有1例有反應(yīng))；1例心臟驟?；謴?fù)的患者經(jīng)丘腦中央內(nèi)側(cè)核刺激后癲癇持續(xù)狀態(tài)立即終止[17]。在皮質(zhì)發(fā)育不良患者中，丘腦中央內(nèi)側(cè)核刺激可使癲癇樣腦電活動減弱，一項關(guān)于治療11例難治性泛發(fā)性或額葉癲癇患者的文獻(xiàn)報道也證實了丘腦中央內(nèi)側(cè)核刺激有利于控制全身性癲癇發(fā)作，但不利于部分性額葉癲癇發(fā)作[18]。

2.3 丘腦底核

丘腦底核是DBS運動障礙治療的常用靶點，動物實驗表明高頻電刺激丘腦底核明顯抑制了丘腦底核和黑質(zhì)網(wǎng)狀部神經(jīng)元的興奮性，黑質(zhì)網(wǎng)狀部中γ-氨基丁酸和谷氨酸水平明顯增加，因此推測丘腦底核高頻電刺激的作用機(jī)制可能是通過抑制丘腦底核和黑質(zhì)網(wǎng)狀部神經(jīng)元的興奮性，調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)核團(tuán)的輸出，抑制癲癇發(fā)作[19]。Charbades等[20]采用丘腦底核DBS治療5例藥物難治性癲癇患者，1例額葉癲癇患者發(fā)作無緩解，1例嚴(yán)重肌陣攣性癲癇患者發(fā)作頻率減少約41.5%，其余3例部分性發(fā)作患者發(fā)作頻率減少67%～80.7%。Wille等[21]采用丘腦底核/黑質(zhì)網(wǎng)狀部DBS治療5例漸進(jìn)性肌陣攣發(fā)作患者，術(shù)后隨訪12～42個月，患者的發(fā)作頻率減少30%～100%。癲癇患者丘腦底核刺激初步使用強度為1.5～5.2V、頻率130 Hz的脈沖，結(jié)果顯示癲癇發(fā)作頻率平均降低62%，其中3/5的患者反應(yīng)良好。然而，隨后的研究表明，只有大約50%的患者受益于該刺激[22]。但目前尚無關(guān)于刺激丘腦底核治療癲癇的大型臨床試驗。

3 DBS的刺激參數(shù)選擇

刺激參數(shù)，特別是頻率，對刺激的效果有著深遠(yuǎn)的影響[6]，其他重要刺激變量包括刺激幅度、恒壓或恒流刺激、預(yù)設(shè)式電刺激或反饋式電刺激等。不同的刺激部位存在其獨特的刺激參數(shù)，到目前為止，臨床試驗已經(jīng)驗證了部分參數(shù)的可行性，如丘腦前核刺激參數(shù)145 Hz、5 V、90 μs、1 min on/5 min off，丘腦正中核130 Hz、2～5 V、90～300 μs、連續(xù)刺激，丘腦底核130 Hz、1.5～5.2 V、60～90 μs、連續(xù)刺激[6,21]，各種可能的參數(shù)強調(diào)了在臨床試驗之前進(jìn)行實驗室實驗的必要性。

4 DBS治療癲癇的并發(fā)癥

盡管丘腦核團(tuán)DBS治療癲癇可出現(xiàn)部分副反應(yīng)或并發(fā)癥，長期的隨訪結(jié)果提示這些副反應(yīng)并未對患者的日常生活產(chǎn)生影響[23]，丘腦DBS治療癲癇的并發(fā)癥主要與顱內(nèi)電極植入有關(guān)。有研究表明，癲癇患者DBS植入后隨訪5年，21%的患者出現(xiàn)電極植入位點疼痛，23%的患者曾出現(xiàn)感覺異常，13%的患者出現(xiàn)不同部位感染，9%的患者出現(xiàn)非特異性不適感，8%的患者出現(xiàn)刺激靶點漂移，8%的患者出現(xiàn)感知覺障礙，8%的患者曾產(chǎn)生自殺意念(13例患者中，10例既往患有抑郁癥；1例自殺，經(jīng)判斷與治療設(shè)備無關(guān))，7%的患者主訴記憶力減退，另有極少數(shù)患者描述曾出現(xiàn)眩暈、皮疹、精神行為異常等非特異性不適[24]。在前述SANTE試驗隨訪中，4.5%的患者通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)無癥狀性出血，無需特殊處理。短期隨訪發(fā)現(xiàn)少部分患者出現(xiàn)抑郁及記憶受損體驗，然而長期隨訪提示丘腦核團(tuán)DBS并未對癲癇患者抑郁及記憶產(chǎn)生直接影響[2]。

值得注意的是，最新的臨床數(shù)據(jù)表明，電極植入操作本身亦可增加癲癇發(fā)作風(fēng)險；在SANTE試驗治療階段，有2例患者在5 V電壓下出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，并通過降低電壓來緩解。此外，丘腦DBS可干擾癲癇患者睡眠節(jié)律，以刺激電壓依賴性的模式誘發(fā)電刺激相關(guān)性覺醒，進(jìn)一步印證丘腦結(jié)構(gòu)在睡眠覺醒中的核心作用[25-26]。

5 總結(jié)及展望

神經(jīng)調(diào)控技術(shù)是一種新的治療方法，是藥物治療的補充，具有靈活和可逆的優(yōu)點。目前神經(jīng)調(diào)控治療主要是依靠電刺激的方式實現(xiàn)，通過電刺激改變癲癇樣放電區(qū)域的神經(jīng)電活動，或者通過對癲癇相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中重要節(jié)點進(jìn)行電刺激，電活動再通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳導(dǎo)，引起相應(yīng)區(qū)域電活動改變，從而調(diào)控癲癇發(fā)作。作為神經(jīng)調(diào)控的代表性技術(shù)，迷走神經(jīng)刺激術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于臨床20余年，但由于其治療模式單一，對不同類型的癲癇發(fā)作特異性不明顯，總體療效(尤其是對無發(fā)作狀態(tài)的患者)尚不理想。隨著學(xué)界對癲癇發(fā)病機(jī)制研究的深入，基于丘腦核團(tuán)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在PVEE治療中日益凸顯其重要性。在臨床實踐中，不同患者的丘腦形態(tài)和體積不盡相同，此外隨著年齡的增長和長期癲癇發(fā)作后的病理特點，丘腦核團(tuán)可能出現(xiàn)萎縮、移位等改變，為刺激電極的精準(zhǔn)植入帶來了困擾與挑戰(zhàn)。我們目前將高分辨率的磁共振影像序列和術(shù)中O型臂(O-Arm)、CT 3D導(dǎo)航系統(tǒng)融合，有效地提高了靶點準(zhǔn)確率、電極植入成功率。此外，近年來電生理、腦立體定向、影像學(xué)、電腦信息等技術(shù)的發(fā)展有利于我們探究癲癇的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，進(jìn)一步闡明DBS治療癲癇的機(jī)制，對DBS的發(fā)展及應(yīng)用起重大的推動作用。