甲氧胺鹽酸鹽的合成

王利葉，徐燕紅，趙 強(qiáng)

(河南豫辰藥業(yè)股份有限公司，河南 許昌 461000)

甲氧胺鹽酸鹽別名鹽酸甲氧胺、甲基羥胺鹽酸鹽和O-甲基鹽酸羥胺，是一種白色結(jié)晶性粉末，在水和極性有機(jī)溶劑中溶解度較大，但在甲苯、乙醚等非極性溶劑中不溶，甲氧胺鹽酸鹽溶解后所得溶液呈酸性。甲氧胺鹽酸鹽是一種重要的化工和藥物中間體，在農(nóng)藥方面，它可用于殺菌劑苯氧菌酯的生產(chǎn)；在藥物合成中，它可用于生產(chǎn)頭孢地尼、頭孢呋辛等藥物，甲氧胺鹽酸鹽有著廣泛的應(yīng)用前景[1]。甲基胺鹽酸鹽的合成，主要有三種方法：胲基磺化法、亞硝酸鈉法和肟法[3-6]。胲基磺化法產(chǎn)物的純度相對(duì)較高，但生產(chǎn)中用醇鈉和發(fā)煙硫酸作原材料，操作條件嚴(yán)格苛刻，腐蝕設(shè)備，有爆炸危險(xiǎn)，且生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)生的廢酸較多，因此此法不宜采取。亞硝酸鈉法成本相對(duì)較低，但所用原料亞硝酸鈉的毒性大，反應(yīng)劇烈且要控制反應(yīng)在低溫條件下進(jìn)行，三廢也較多，因此運(yùn)用此法也不十分理想。而肟法的整個(gè)反應(yīng)均在水相中進(jìn)行，極大程度上降低了爆炸、靜電等危險(xiǎn)，是一種比較經(jīng)濟(jì)實(shí)用的方法。本文以鹽酸羥胺和丙酮為原料發(fā)生縮合反應(yīng)生成丙酮肟，丙酮肟與甲基化試劑硫酸二甲酯發(fā)生甲基化反應(yīng)得O-甲基丙酮肟，然后經(jīng)過(guò)鹽酸酸化水解得到甲氧胺鹽酸鹽。此法原料易得、操作簡(jiǎn)單、安全、污染小，是化工生產(chǎn)中合成甲氧胺鹽酸鹽比較經(jīng)濟(jì)可行的一種方法。甲氧基胺鹽酸鹽的合成路線如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

儀器：FTIR-650傅里葉變換紅外光譜儀，天津市港東科技發(fā)展股份有限公司；S212恒速攪拌器，無(wú)錫申科儀器有限公司；JE2001電子天平，上海浦春計(jì)量?jī)x器有限公司；B260-1恒溫油浴鍋，上海賢德實(shí)驗(yàn)儀器有限公司；SHZ-D(Ⅲ)循環(huán)水式真空泵，鞏義予華儀器有限責(zé)任公司；DZF-6021真空干燥箱，上海申賢恒溫設(shè)備廠；RD-3熔點(diǎn)測(cè)試儀，天津創(chuàng)興電子設(shè)備制造有限公司。試劑：碳酸鈉、氫氧化鈉、鹽酸羥胺、丙酮、硫酸二甲酯、鹽酸，均為分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1丙酮肟的合成

稱取2.7 g(0.025 mol)碳酸鈉和18.0 g(0.45 mol)氫氧化鈉于250 mL燒杯中，加入20.0 mL水?dāng)嚢枋构腆w溶解，將溶解后的溶液轉(zhuǎn)移至恒壓滴液漏斗中。在裝有磁力攪拌、溫度計(jì)和回流冷凝管的250 mL四口瓶中，加入34.8 g(0.500 mol)鹽酸羥胺，50.0 g(0.86 mol)丙酮，20.0 mL水，在攪拌下將恒壓滴液漏斗中的溶液滴加至三口瓶中，緩慢滴加，約1 h滴加完畢。升溫至50 ℃，攪拌反應(yīng)5 h，蒸出過(guò)量的丙酮。然后趁熱分液，上層液體經(jīng)過(guò)冷卻固化后，得白色固體丙酮肟26.3 g，產(chǎn)率為71.82%。IR：3 357.46、3 203.18、2 921.63、1 675.84、1 627.00、1 496.49、1 427.07、1 378.85、1 365.35、1 068.37、946.88、819.60、800.31、613.25、480.19 cm-1。

1.2.2O-甲基丙酮肟的合成

向250 mL三口瓶中加入上步所得到的18.3 g(0.25 mol)丙酮肟，11.0 g(0.275 mol)氫氧化鈉，50.0 mL水，滴加32.8 g(0.26 mol)硫酸二甲酯，緩慢滴加，約2 h加完，在室溫下攪拌反應(yīng)6 h，然后分液，上層黃色溶液用5% NaOH洗滌，得黃色O-甲基丙酮肟14.8 g，產(chǎn)率為67.9%。

1.2.3甲氧胺鹽酸鹽的合成

向250 mL三口瓶中加入上步制得的13.1 g(0.15 mol)O-甲基丙酮肟，30 g 濃鹽酸，升溫至65 ℃，蒸除水解產(chǎn)生的丙酮，用旋蒸儀蒸除水分后，真空干燥，得微黃色的結(jié)晶體6.5 g，產(chǎn)率51.9%，熔點(diǎn)154～155 ℃，IR：3 403.74、2 987.20、2 902.34、2 705.64、1 548.56、1 398.14、1 103.08、1 035.59、838.88、480.19 cm-1。

2 結(jié)果與討論

丙酮肟法以丙酮、鹽酸羥胺、硫酸二甲酯和鹽酸為原料合成甲氧胺鹽酸鹽的關(guān)鍵在于丙酮肟甲基化反應(yīng)，其合成對(duì)整個(gè)合成工藝有較大影響，通過(guò)控制反應(yīng)溫度<25 ℃，攪拌反應(yīng)6 h，制備O-甲基丙酮肟。用硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化的過(guò)程中，由于硫酸二甲酯在水中易水解，隨著溫度的升高其水解速率加快，因此在反應(yīng)過(guò)程中存在副反應(yīng)，有部分硫酸二甲酯水解而未參與反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)率降低。合成丙酮肟反應(yīng)機(jī)理是羥胺作為親核試劑與丙酮先發(fā)生親核加成反應(yīng)，所得加成物不穩(wěn)定，容易脫水而生成丙酮肟。從反應(yīng)結(jié)果看，是丙酮與羥胺反應(yīng)失去一分子水的縮合反應(yīng)。丙酮肟在稀酸或稀堿作用下，可水解為丙酮和羥胺，故反應(yīng)時(shí)注意防止逆反應(yīng)發(fā)生。

丙酮肟法最后一步O-甲基丙酮肟水解合成甲氧胺鹽酸鹽的產(chǎn)率為51.9 %，產(chǎn)率較低，且由此法制得的最終產(chǎn)物甲氧胺鹽酸鹽的熱穩(wěn)定性差，長(zhǎng)時(shí)間加熱甲氧胺鹽酸鹽會(huì)分解成氯化銨，因此產(chǎn)品質(zhì)量難以保證。反應(yīng)時(shí)需不斷地蒸出水解副產(chǎn)物丙酮才能使反應(yīng)更大程度地向右進(jìn)行，蒸除丙酮一般是在精餾塔中通過(guò)控制一定回流比不斷移去丙酮，一旦實(shí)驗(yàn)裝置條件達(dá)不到要求，甲氧胺鹽酸鹽的合成就會(huì)比較困難，而且由于在高溫下長(zhǎng)時(shí)間水解，且易引起生成的甲氧胺鹽酸鹽碳化變質(zhì)，產(chǎn)率相對(duì)較低。由于甲氧胺沸點(diǎn)在50 ℃左右，沸點(diǎn)較低較易揮發(fā)，因此為減少損失提高產(chǎn)率，在用濃鹽酸水解時(shí)必須控制好反應(yīng)溫度。

3 結(jié)論

以丙酮和鹽酸羥胺為原料制備丙酮肟，用硫酸二甲酯對(duì)丙酮肟進(jìn)行甲基化合成了O-甲基丙酮肟，在濃鹽酸條件下通過(guò)O-甲基丙酮肟水解反應(yīng)來(lái)制備甲氧胺鹽酸鹽。該合成方法操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。