治療新型冠狀病毒肺炎藥物現(xiàn)有證據(jù)的文獻(xiàn)分析

李小絲，張家興，周曉波，戴 冰，朱家麗，李 丹，楊 甜，王緒國

(1.西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041； 2.貴州省人民醫(yī)院藥劑科，貴州 貴陽 550002； 3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610072； 4.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都610041； 5.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041； 6.江蘇省腫瘤醫(yī)院疼痛科，江蘇 南京 210009； 7.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610041； 8.聯(lián)科美訊生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司·用藥助手to D事業(yè)部，浙江 杭州310052)

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》中提出的可能試用的抗病毒藥包括干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、阿比朵爾和氯喹。也有報(bào)道認(rèn)為，瑞德西韋、達(dá)蘆那韋/考比司他和法匹拉韋等可能用于新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease-19，COVID-19)的治療。本文通過系統(tǒng)檢索，對可能用于COVID-19的上述藥物的相關(guān)證據(jù)進(jìn)行匯總分析，為該病的治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：系統(tǒng)評價(jià)、隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)、隊(duì)列研究、病例對照研究、病例系列報(bào)道、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)。

1.1.2 研究對象：COVID-19患者。

1.1.3 干預(yù)措施：瑞德西韋、阿比朵爾、洛匹那韋/利托那韋、干擾素、利巴韋林、達(dá)蘆那韋/考比司他、磷酸氯喹和法匹拉韋。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的研究；只有摘要或資料不全的研究；非中英文研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“novel coronavirus”“new coronavirus”“wuhan coronavirus”“2019-nCoV”“SARS-CoV-2”和“COVID-19”等為主題詞及自由詞，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，同時(shí)檢索Clinical Trial.gov和中國臨床試驗(yàn)注冊中心官方網(wǎng)站，檢索時(shí)間為建庫至2020年2月，并對納入研究的參考文獻(xiàn)作進(jìn)一步追溯。

1.3 文獻(xiàn)篩選與分析

按照預(yù)先制定的檢索策略獲得檢索結(jié)果，由2名研究者獨(dú)立閱讀文題和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，獲得可能符合的文獻(xiàn)并閱讀全文后，確定是否納入，有分歧時(shí)經(jīng)過討論達(dá)成一致。對最終納入的文獻(xiàn)按照研究藥物類別進(jìn)行分類總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 瑞德西韋

2.1.1 直接研究證據(jù)：1項(xiàng)個(gè)案報(bào)道顯示，1例感染嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)的35歲男性患者在入院第7日給予瑞德西韋后臨床癥狀緩解，提示瑞德西韋有可能作為治療COVID-19的藥物[1]。而1項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，瑞德西韋可在細(xì)胞水平上抑制SARS-CoV-2復(fù)制，其半數(shù)有效濃度(EC50)為0.77 μmol/L，半數(shù)細(xì)胞毒濃度(CC50)>100 μmol/L，選擇指數(shù)(SI)>129.87，且在Vero E6細(xì)胞中的EC90達(dá)1.76 μmol/L[2]。1項(xiàng)動(dòng)物(恒河猴)研究結(jié)果顯示，靜脈給予10 mg/kg的瑞德西韋，血液中的有效濃度可以達(dá)到10 μmol/L[3]。目前，已有2項(xiàng)RCT(NCT04252664和NCT04257656)啟動(dòng)，分別對瑞德西韋治療COVID-19的輕型或普通型及重型患者的療效及安全性進(jìn)行評價(jià)。

2.1.2 間接研究證據(jù)：(1)1項(xiàng)RCT中，175例埃博拉病毒感染患者在接受瑞德西韋(負(fù)荷劑量為200 mg，維持劑量為100 mg，1日1次；療程9～13 d)治療后，有1例患者在給予瑞德西韋后出現(xiàn)了低血壓，導(dǎo)致瑞德西韋負(fù)荷劑量中斷，緊接著很快出現(xiàn)心臟驟停而死亡，但尚不能排除這是患者自身爆發(fā)性埃博拉病毒感染所導(dǎo)致[4]。(2)對于嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)，1項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，瑞德西韋能夠抑制SARS-CoV的復(fù)制，且IC50在亞微摩爾級別。而在動(dòng)物(小鼠)實(shí)驗(yàn)中，預(yù)防性或治療性(感染后24 h)給予瑞德西韋均能夠顯著降低動(dòng)物肺內(nèi)SARS-CoV滴度，改善臨床癥狀和呼吸功能[5]。(3)對于中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)，1項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，瑞德西韋能夠抑制MERS-CoV的復(fù)制，且IC50在亞微摩爾級別[5]。另1項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，瑞德西韋和β干擾素(interferon-β，IFN-β)比洛匹那韋/利托那韋具有更好的抗MERS-CoV的活性；在動(dòng)物(小鼠)研究中，預(yù)防性和治療性給予瑞德西韋均能改善小鼠肺功能并降低肺內(nèi)病毒滴度和嚴(yán)重肺損傷；相反，預(yù)防性給予洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合IFN-β只能輕微降低MERS-CoV的滴度，但不會影響其他結(jié)局指標(biāo)；治療性給予洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合IFN-β可以改善肺功能，但不會減少M(fèi)ERS-CoV的復(fù)制或嚴(yán)重肺損傷[6]。

2.2 阿比朵爾

2.2.1 直接研究證據(jù)：1項(xiàng)個(gè)案報(bào)道顯示，4例COVID-19患者(輕癥2例，重癥2例)在治療過程中給予了洛匹那韋/利托那韋(400 mg/100 mg，每12 h給藥1次，口服)、阿比朵爾(0.2 g，1日3次，口服)和疏風(fēng)解毒膠囊(2.08 g，1日3次，口服)抗病毒治療(療程6～15 d)以及其他支持治療(抗菌藥物治療和氧療)，3例患者的肺炎相關(guān)癥狀明顯改善，其中2例患者的核酸檢測為陰性并出院，1例患者第1次核酸檢測結(jié)果為陰性；另外1例重癥肺炎患者除上述治療外，還給予了機(jī)械通氣和免疫球蛋白治療，其在數(shù)據(jù)收集當(dāng)日癥狀也有所改善[7]。1項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，134例COVID-19患者均接受干擾素α2b噴霧治療后，34例給予阿比朵爾(0.2 g，1日3次，口服，療程5 d)，52例給予洛匹那韋/利托那韋(400 mg/100 mg，每12 h給藥1次，口服，療程5 d)，48例不接受任何抗病毒藥治療，結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋和阿比朵爾具有改善癥狀或縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的作用，其有效性仍有待進(jìn)一步臨床研究確認(rèn)[8]。1項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，阿比朵爾在濃度為10～30 μmol/L時(shí)能夠有效抑制SARS-CoV-2，并且能夠顯著抑制病毒對細(xì)胞的病變效應(yīng)[9]。目前，已有2項(xiàng)RCT(ChiCTR2000029621或NCT04260594和NCT04255017)啟動(dòng)，對阿比朵爾治療COVID-19的療效及安全性進(jìn)行評價(jià)。

2.2.2 間接研究證據(jù)：1項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，阿比朵爾和甲磺酸阿比多在SARS-CoV復(fù)制早期具有直接抗病毒活性，且甲磺酸阿比多對SARS-CoV的抑制作用幾乎是阿比朵爾的5倍[10]。

2.3 洛匹那韋/利托那韋

2.3.1 直接研究證據(jù)：1項(xiàng)個(gè)案報(bào)道顯示，4例COVID-19患者給予了洛匹那韋/利托那韋、阿比朵爾和疏風(fēng)解毒膠囊抗病毒治療以及其他必需的支持治療，3例患者的肺炎相關(guān)癥狀明顯改善；另外1例重癥肺炎患者除上述治療外，還給予了機(jī)械通氣和免疫球蛋白治療，其在數(shù)據(jù)收集當(dāng)日癥狀也有所改善[7]。1項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋和阿比朵爾具有改善癥狀或縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的作用，其有效性仍有待進(jìn)一步臨床研究確認(rèn)[8]。目前，已有5項(xiàng)RCT(ChiCTR2000029539、ChiCTR2000029541、ChiCTR2000029600、NCT04255017和ChiCTR2000029387)和1項(xiàng)非RCT(ChiCTR2000029400)啟動(dòng)，對洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19的療效及安全性進(jìn)行評價(jià)。

2.3.2 間接研究證據(jù)：(1)對于SARS-CoV，1項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，41例SARS-CoV感染的患者，在給予洛匹那韋/利托那韋(400 mg/100 mg，每12 h給藥1次，口服)聯(lián)合利巴韋林聯(lián)合治療后并隨訪3周后，與單純使用利巴韋林治療相比，發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征或死亡的風(fēng)險(xiǎn)較低(2.4% vs.28.8%，P<0.001)[11]。另1項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，洛匹那韋/利托那韋(400 mg/100 mg，每12 h給藥1次，口服)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療(利巴韋林+激素)作為SARS-CoV感染的初始治療方案可能帶來臨床結(jié)局的改善[12]。但是，上述2項(xiàng)觀察性研究在選擇對照組或分組上可能存在偏倚，因此結(jié)論也具有不確定性[13]。多項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，洛匹那韋具有抗SARS-CoV的活性，且洛匹那韋和利巴韋林具有協(xié)同抗病毒效應(yīng)[11，14-16]。但也有1項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，洛匹那韋或利托那韋均無抗SARS-CoV的活性[17]。(2)對于MERS-CoV，2項(xiàng)個(gè)案報(bào)道(希臘[18]和韓國[19]各1例)顯示，感染MERS-CoV的患者在使用洛匹那韋/利托那韋、干擾素α2a和利巴韋林治療后，臨床結(jié)局改善。另1項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，利巴韋林聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋用作暴露于MERS-CoV感染患者的醫(yī)護(hù)人員的暴露后預(yù)防，能夠降低40%的感染風(fēng)險(xiǎn)[20]。但是，洛匹那韋在體外抗MERS-CoV的活性研究結(jié)果不一致[14，21]。1項(xiàng)動(dòng)物(狨)研究結(jié)果顯示，采用洛匹那韋/利托那韋治療的動(dòng)物獲得了更好的結(jié)局，包括臨床癥狀、影像學(xué)及病原學(xué)結(jié)果改善，且壞死肺及肺外的MERS-CoV平均滴度降低[22]。

2.4 磷酸氯喹

2.4.1 直接研究證據(jù)：1項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，氯喹能夠有效抑制SARS-CoV-2，EC50為1.13 μmol/L，CC50>100 μmol/L，SI>88.50；其在Vero E6細(xì)胞中抗SARS-CoV-2的EC90為6.90 μmol/L[2]。而有研究結(jié)果顯示，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者給予500 mg氯喹時(shí)，血漿中就可以到達(dá)上述濃度[23]。目前，已有1項(xiàng)非RCT(ChiCTR2000029542)啟動(dòng)，對氯喹治療COVID-19的療效及安全性進(jìn)行評價(jià)。另外，有3項(xiàng)RCT(NCT04261517、ChiCTR2000029763、ChiCTR2000029740)啟動(dòng)，評價(jià)羥氯喹治療COVID-19的療效及安全性；3項(xiàng)RCT(ChiCTR2000029559、ChiCTR2000029762和ChiCTR2000029761)啟動(dòng)，評價(jià)不同劑量的羥氯喹治療COVID-19的療效及安全性。

2.4.2 間接研究證據(jù)：(1)對于SARS-CoV，多項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，氯喹能夠有效抑制SARS-CoV，EC50為4.1 μmol/L[14，24-25]。(2)對于MERS-CoV，1項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，氯喹對MERS-COV復(fù)制的抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴性，EC50為3.0 μmol/L，SI為19.4[14]。

2.5 達(dá)蘆那韋/考比司他

直接研究證據(jù)：1項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，達(dá)蘆那韋在300 μmol/L時(shí)能顯著抑制SARS-CoV-2的復(fù)制，與未用藥物處理組比較，抑制效率達(dá)280倍[8]。目前，已有2項(xiàng)RCT(ChiCTR2000029541和NCT04252274)啟動(dòng)，對達(dá)蘆那韋/考比司他治療COVID-19的療效及安全性進(jìn)行評價(jià)。

2.6 法匹拉韋

直接研究證據(jù)：1項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，法匹拉韋抗SARS-CoV-2的EC50為61.88 μmol/L，CC50>400 μmol/L，SI>6.46[2]。而之前關(guān)于埃博拉病毒的研究結(jié)果顯示，法匹拉韋雖然在體外研究中的EC50高達(dá)67 μmol/L，但在動(dòng)物研究中能夠100%保護(hù)小鼠抵抗埃博拉病毒的感染，因此，建議對該藥作進(jìn)一步的體外研究。目前，已有1項(xiàng)RCT(ChiCTR2000029544)和1項(xiàng)非RCT(ChiCTR2000029600)啟動(dòng)，對法匹拉韋治療COVID-19的療效及安全性進(jìn)行評價(jià)。

2.7 利巴韋林

2.7.1 直接研究證據(jù)：1項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，利巴韋林抗SARS-CoV-2的EC50為109.50 μmol/L，CC50>400 μmol/L，SI>3.65[2]。目前，已有1項(xiàng)RCT(ChiCTR2000029387)啟動(dòng)，對利巴韋林治療COVID-19的療效及安全性進(jìn)行評價(jià)。

2.7.2 間接研究證據(jù)：(1)對于SARS-CoV，1項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)共納入了24項(xiàng)有關(guān)利巴韋林治療的隊(duì)列研究(樣本量均>10例)，但有20項(xiàng)研究因?yàn)檠芯吭O(shè)計(jì)缺陷或其他治療藥物(如激素和抗病毒藥)效應(yīng)掩蓋了利巴韋林的效果，所以結(jié)論不確定；另外4項(xiàng)研究結(jié)果提示，使用利巴韋林可能帶來損害(血紅蛋白水平降低、溶血性貧血和肝損傷)[13]。也有研究結(jié)果認(rèn)為，利巴韋林治療失敗的一個(gè)原因可能是給藥不及時(shí)，大多數(shù)治療失敗的患者在出現(xiàn)癥狀后6～14 d才給藥，而確診后48 h內(nèi)用藥的患者都得到了獲益[26]。1項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)共納入了6項(xiàng)體外研究，其中4項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，利巴韋林具有抗SARS-CoV的效果；有2項(xiàng)體外研究結(jié)果提示，利巴韋林和IFN-β1a或α干擾素具有協(xié)同抗SARS-CoV的效果[13]。(2)對于MERS-CoV，1項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析(Meta分析)結(jié)果顯示，利巴韋林聯(lián)合干擾素治療不能降低病死率，但在及時(shí)給藥并監(jiān)測不良事件的情況下這種聯(lián)合用藥可能有一定的效果[27]。2項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，利巴韋林具有抗MERS-CoV活性，且與干擾素-α2b合用時(shí)有協(xié)同效應(yīng)[21，28]。但是，利巴韋林在當(dāng)前人體可用治療劑量下所達(dá)到的濃度并不能抑制MERS-CoV的復(fù)制[29]。另外，1項(xiàng)動(dòng)物(恒河猴)研究結(jié)果顯示，利巴韋林聯(lián)合干擾素-α2b能夠降低感染MERS-CoV動(dòng)物的病毒復(fù)制，調(diào)節(jié)宿主應(yīng)答反應(yīng)，改善臨床結(jié)局[30]。

2.8 干擾素

2.8.1 直接研究證據(jù)：目前，已有1項(xiàng)RCT(NCT04254874)啟動(dòng)，對聚乙二醇化干擾素-α2b治療COVID-19的療效及安全性進(jìn)行評價(jià)。

2.8.2 間接研究證據(jù)：(1)對于SARS-CoV，1項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)納入了3項(xiàng)有關(guān)干擾素治療的臨床研究，有2項(xiàng)研究(1項(xiàng)RCT和1項(xiàng)回顧性研究)采用了α干擾素聯(lián)合激素和(或)利巴韋林的療法，結(jié)果顯示，α干擾素治療組與其他方案治療組患者的結(jié)局相當(dāng)，但由于缺乏一致的治療方案或恰當(dāng)?shù)膶φ战M，這2項(xiàng)研究的結(jié)果具有不確定性；另外1項(xiàng)研究雖然也采用了α干擾素聯(lián)合利巴韋林和激素的治療方案，但由于各種治療藥物的效應(yīng)掩蓋了α干擾素單獨(dú)的效果，該研究結(jié)果也是不確定的[13，31]。1項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)納入了12項(xiàng)體外研究，結(jié)果顯示，干擾素有抗SARS-CoV的活性；有3項(xiàng)體外研究結(jié)果提示，IFN-β的抗病毒活性優(yōu)于α干擾素，而且干擾素與利巴韋林有協(xié)同抗病毒效應(yīng)；另外1項(xiàng)動(dòng)物(獼猴)研究結(jié)果顯示，聚乙二醇化的α干擾素能夠降低感染SARS-CoV動(dòng)物的病毒復(fù)制，減少1型肺泡壁細(xì)胞的病毒抗原表達(dá)和肺損傷[13，32]。(2)對于MERS-CoV，1項(xiàng)個(gè)案報(bào)道提示，2例MERS-CoV感染患者聯(lián)合使用干擾素-α2b和利巴韋林具有一定的效果[33]。1項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，24例確診為MERS-CoV感染的患者，13例給予干擾素-α2a(180 μg，皮下注射，1周1次)聯(lián)合利巴韋林(負(fù)荷劑量2 g，口服；維持劑量600 mg，口服，每12 h給藥1次)，另外11例給予IFN-β1a(44 μg，皮下注射，1周3次)聯(lián)合利巴韋林(負(fù)荷劑量2 g，口服；維持劑量600 mg，口服，每12 h給藥1次)，結(jié)果顯示，兩組患者病死率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11/13 vs.7/11，P>0.05)，提示干擾素-α2a或IFN-β1a聯(lián)合利巴韋林治療MERS-CoV缺乏療效[34]。另1項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入了51例MERS-CoV感染的患者，多因素分析結(jié)果顯示，IFN-β治療不能改善患者的生存率[35]。1項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析結(jié)果顯示，對于MERS-CoV感染的患者，干擾素治療組與支持治療組在病死率上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但是，在及時(shí)給藥并監(jiān)測不良事件的情況下這種聯(lián)合用藥可能有一定的效果[31]。因此，IFN-β聯(lián)合利巴韋林治療MERS-CoV的療效還需要進(jìn)一步研究[36]。最近1項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究共納入330例MERS-CoV患者，結(jié)果顯示，雖然利巴韋林聯(lián)合干擾素常用于MERS-CoV感染的重癥監(jiān)護(hù)病房患者，但是這種療法并不能改善28 d的病死率[37]。然而目前，不同類型(包括干擾素-α2b和IFN-β1b)的干擾素已被用于聯(lián)合療法以治療確診的MERS-CoV感染患者[38]。多項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，α干擾素對于MERS-CoV比SARS-CoV更為敏感(約50～100倍)；而在所有干擾素制劑中，IFN-β體外抗MERS-CoV的活性最強(qiáng)；特別是IFN-β1b的EC50最低(17.64 IU/ml)，低于常規(guī)劑量(經(jīng)皮下給予1 600萬IU或靜脈給予20～6 400萬IU)給藥下所能達(dá)到的平均血清峰濃度(40 IU/ml)；當(dāng)IFN-β1b與霉酚酸聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能進(jìn)一步降低各自的EC50；當(dāng)干擾素-α2b于利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，低濃度的干擾素-α2b和利巴韋林能夠抑制MERS-CoV[21，28，39]。1項(xiàng)動(dòng)物(狨)研究結(jié)果顯示，IFN-β1b能夠改善感染MERS-CoV動(dòng)物的臨床癥狀、影像學(xué)及病原學(xué)等結(jié)局指標(biāo)，降低病毒平均滴度[22]。另外1項(xiàng)動(dòng)物(恒河猴)研究結(jié)果顯示，干擾素-α2b聯(lián)合利巴韋林能夠降低感染MERS-CoV動(dòng)物的病毒復(fù)制，調(diào)節(jié)宿主應(yīng)答反應(yīng)，改善臨床結(jié)局[29]。

3 討論

本研究通過系統(tǒng)檢索并對目前可能治療COVID-19的藥物的證據(jù)進(jìn)行梳理總結(jié)。結(jié)果顯示，目前只有瑞德西韋、洛匹那韋/利托那韋及阿比朵爾有直接的臨床研究證據(jù)，但均為小樣本的個(gè)案報(bào)道或觀察性研究，因此，其有效性還需高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。瑞德西韋作為還在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物，有研究結(jié)果提示，該藥可能有引起心血管方面不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。1項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果提示鑒于洛匹那韋/利托那韋早期應(yīng)用于SARS-CoV感染患者有一定效果，可以作為一種試驗(yàn)性療法用于COVID-19患者(尤其是新發(fā)患者)的抗病毒治療，但結(jié)論還需進(jìn)一步探索[40]。氯喹和達(dá)蘆那韋雖然有直接的基礎(chǔ)研究證據(jù)，但均為體外研究結(jié)果，尚無臨床研究證據(jù)。利巴韋林和法匹拉韋的直接基礎(chǔ)研究證據(jù)顯示其EC50較高，因此，常規(guī)劑量下上述2種藥物是否對COVID-19有療效還有待臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。利巴韋林和干擾素治療COVID-19的依據(jù)主要來源于對SARS-CoV和MERS-CoV治療的間接證據(jù)，雖然體外研究和動(dòng)物研究結(jié)果提示上述2種藥物聯(lián)合用藥具有一定的抗SARS-CoV和抗MERS-COV活性，但是，當(dāng)前的臨床研究證據(jù)并未發(fā)現(xiàn)其對SARS-CoV或MERS-COV感染患者的結(jié)局帶來明顯獲益，考慮到這些臨床研究證據(jù)存在研究設(shè)計(jì)缺陷，因此，結(jié)論具有不確定性。但也有研究結(jié)果指出，利巴韋林和干擾素療效不佳很可能與給藥時(shí)間有關(guān)，建議在確診后48 h內(nèi)使用[26-27]。

檢索Clinical Trial.gov和中國臨床試驗(yàn)注冊中心官方網(wǎng)站，截至2019年2月13日，檢索到正在進(jìn)行的關(guān)于COVID-19治療的臨床研究共80項(xiàng)。其中，評價(jià)西醫(yī)治療效果的臨床研究有44項(xiàng)，目前已有數(shù)十項(xiàng)臨床研究正在開展，以評價(jià)上述藥物治療COVID-19的療效及安全性；同時(shí)，有多項(xiàng)臨床研究啟動(dòng)，進(jìn)一步比較洛匹那韋/利托那韋、阿比朵爾、奧司他韋、法匹拉韋、ASC09F、達(dá)蘆那韋/考比司他、利巴韋林+干擾素-α1b聯(lián)合療法以及不同干擾素之間的療效差異。此外，也有多項(xiàng)臨床研究正在開展，對甘草酸二銨+維生素C、M1抑制治療、聚肌胞注射液、激素(甲潑尼龍)、托珠單抗、蘆可替尼+輸注間充質(zhì)干細(xì)胞、恢復(fù)期血漿、恩曲他濱/丙酚替諾福韋、維生素C及注射用重組病毒巨噬細(xì)胞炎性蛋白等治療方法的安全性及有效性進(jìn)行評價(jià)。關(guān)于中成藥及中藥方劑的臨床研究有36項(xiàng)，對抗病毒顆粒、參芪扶正注射液、喜炎平注射液、金葉敗毒顆粒、熱毒寧注射劑、痰熱清注射液、血必凈注射液、注射用七葉皂苷鈉、不同劑量雙黃連口服液、截?cái)嗯まD(zhuǎn)方、八寶丹、新冠一號方和新冠二號方等治療COVID-19的效果進(jìn)行了評價(jià)。

此外，根據(jù)計(jì)算機(jī)模型篩選提出某些藥物可能用于治療COVID-19，如巴瑞替尼，其作用機(jī)制是通過阻斷AP2-關(guān)聯(lián)激酶1(AP2-associated protein kinase 1，AKK1)而中斷病毒進(jìn)入細(xì)胞并在細(xì)胞內(nèi)裝載病毒顆粒的過程[41]。巴瑞替尼作為一種JAK激酶抑制劑，在治療劑量(2或4 mg，1日1次)的血漿濃度足以抑制AAK1。有研究根據(jù)預(yù)測COVID-19病死率的早期預(yù)警模型，采用MuLBSTA評分作為終點(diǎn)指標(biāo)，結(jié)果提示，巴瑞替尼可以考慮用于COVID-19患者，以降低病毒的進(jìn)入以及炎癥反應(yīng)[42]。

綜上所述，雖然目前COVID-19的抗病毒治療方法尚無高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但是已有多項(xiàng)評價(jià)中西醫(yī)治療方案臨床療效的研究啟動(dòng)，將為COVID-19的治療提供高質(zhì)量的證據(jù)支持。

(致謝：感謝丁香園-用藥助手團(tuán)隊(duì)對本研究提供的支持)