洛匹那韋/利托那韋治療新型冠狀病毒肺炎的臨床療效

何蓉會(huì) 黃開(kāi)來(lái) 張昌艷 羅國(guó)平 李雙良 向琴 梁建英 楊均均 任崇松

【摘要】目的：探討洛匹那韋/利托那韋（克力芝）治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的臨床療效及安全性。方法：回顧性分析2020年1月23日～3月11日南充市中心醫(yī)院治愈出院的22例 COVID-19患者的臨床資料，抗病毒治療方案均含洛匹那韋/利托那韋。收集患者的基本特征、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、肺部影像學(xué)及不良反應(yīng)發(fā)生情況、住院時(shí)間等資料。結(jié)果：全部患者均口服洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療，均治療出院，住院時(shí)間11～42（21.09±8.513）d，臨床癥狀緩解時(shí)間約5～7 d，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間4～38（13.32±8.916）d，肺部影像學(xué)吸收時(shí)間0～29（12.27±5.742）d。出現(xiàn)不良反應(yīng)10例，發(fā)生率為45.5%，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、血脂升高等。結(jié)論：洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合其他抗病毒藥物治療尚未觀察到顯著臨床療效，早期使用可能潛在縮短病程、避免疾病進(jìn)展的作用，但藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，尤其是胃腸道反應(yīng)、肝毒性及血脂代謝異常。臨床應(yīng)用時(shí)尤其應(yīng)關(guān)注其安全性，是否具有臨床使用價(jià)值、如何選擇用藥時(shí)機(jī)尚需大樣本數(shù)據(jù)研究。

【關(guān)鍵詞】新型冠狀病毒肺炎; NCP;洛匹那韋/利托那韋;抗病毒

【中圖分類號(hào)】R563.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-5249（2022）13-0001-05

The clinical efficacy of lopinavir/ritonavir in the treatment of novel coronavi- rus pneumonia

He Rong-hui1，Huang Kai-lai2，Zhang Chang-yan1，Luo Guo-ping1，Li Shuang-liang1，Xiang Qin1，Liang Jian-ying1，Yang Jun-jun1，Ren Chong-song1

1.Department of Infectious Diseases，Nanchong Central Hospital，Nanchong 637000，China

2.Department of Otolaryngology head and Neck Surgery，Nanchong Central Hospital，Nanchong 637000，China

【Abstract】Objective：Toexplore the clinicale?cacyandsafety of lopinavir/ritonavir in the treatment of coronavirus disease （COVID-19）. Methods：A total of 22 patients with Covid-19 who were discharged from Nanchong Central Hospital from January 23，2020 to March 11，2020 were retrospectively analyzed. All the antiviral treatment regiments included lopinavir/ritonavir.The basic characteristics，clinical symptoms，laboratory indicators，pulmonary imaging，theadverse reactions and the hospital stays of the patients were collectedfor analysis. Results：All patients received oral lopinavir/ritonavir antiviral therapy，and were discharged from hospital. The hospital stay was 11～42（21.09±8.513）d. The clinical symptom relief time was 5～7 d，and the nucleic acid negative conversion time was 4～38（13.32±8.916）d. The absorption time of lung imaging was 0～29（12.27±5.742）d.Adverse reactions occurred in 10 cases （45.5%），and the main manifestations were nausea，diarrhea，elevated transaminase，elevated blood lipid，etc. Conclusions：Lopinavir/ritonavir combined with other antiviraldrugs therapy has not been observed signi?cant clinical e?cacy，early use may shorten the duration of symptoms，to avoid the disease progression，but with a greater incidence of adverse drug reactions，especially in the gastrointestinal tract reaction，liver toxicity and blood lipid metabolic abnormalities. In clinical application，we shouldfocus on its safety. Whether it has clinical use value and how to choose the timing of drug use still need to be studied with large sample data.

【Key words】Novel coronavirus pneumonia;NCP;Lopinavir/ritonavir;Antiviral

2019年12月以來(lái)，我國(guó)湖北省武漢市出現(xiàn)了新型冠狀病毒病毒肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia， NCP）疫情，部分患者無(wú)肺炎表現(xiàn)，僅為無(wú)癥狀感染者，部分患者以胃腸道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，因此又被世界衛(wèi)生組織命名為“2019冠狀病毒?。–OVID-2019）”。隨著疫情的蔓延，我國(guó)其他省市及境外多個(gè)國(guó)家相繼出現(xiàn)疾病流行，1月31日世界衛(wèi)生組織通報(bào)本次新冠肺炎疫情構(gòu)成國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，目前已成為全球大流行的乙類傳染病，截止目前全球已有超過(guò)1億確診者，其傳染性強(qiáng)，重癥率高，具有一定的致死率，對(duì)公共健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、預(yù)防疾病向重癥化進(jìn)展、降低病死率是診治的重點(diǎn)，但目前尚無(wú)特效的抗新型冠狀病毒藥物，迫切需要探索安全有效的診治方案。

隨著對(duì)新冠肺炎的不斷認(rèn)識(shí)，醫(yī)療界已經(jīng)逐步積累了豐富的診療經(jīng)驗(yàn)，試行的診療方案也在不斷更新用藥規(guī)范，但是目前已發(fā)行的診療方案及國(guó)內(nèi)外的臨床試驗(yàn)均顯示，針對(duì)新型冠狀病毒尚無(wú)特效抗病毒藥物。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)印發(fā)的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（試行第二版）[1]中首次提到可考慮試用“洛匹那韋/利托那韋”抗病毒治療，此后發(fā)布的指南直至試行第七版[2]，均建議可試用α干擾素、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、利巴韋林、磷酸氯喹等藥物，本研究通過(guò)回顧性分析本院接受洛匹那韋/利托那韋治療的患者臨床特征，探討洛匹那韋/利托那韋在新冠肺炎治療中的安全性及有效性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集本院2020年1月23日～3月11日治愈出院的22例 COVID-2019患者的臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國(guó)家衛(wèi)健委印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版）或（試行第六版）》[3-4]的確診病例診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)病情嚴(yán)重程度分為輕型、普通型、重型和危重型。

排除標(biāo)準(zhǔn)：流行性感冒、腺病毒肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、其他間質(zhì)性肺炎、入院考慮疑似病例但治療過(guò)程中明確為其他感染。

1.2 治療方案

共納入22例 COVID-2019患者，均按照國(guó)家衛(wèi)健委印發(fā)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版、第六版）》推薦意見(jiàn)，給予臥床休息、營(yíng)養(yǎng)支持、有效氧療、抗病毒治療，其中1例患者因白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高伴降鈣素原升高，聯(lián)用左氧氟沙星0.5g/次，1次/d，5 d 抗細(xì)菌感染，1例危重型患者行氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，輔以免疫治療、抗凝、糖皮質(zhì)激素抗炎、循環(huán)支持、抗細(xì)菌感染等?？共《痉桨福?9例患者接受洛匹那韋/利托那韋（200 mg/50 mg，2片/次，2次/d，10 d 口服）+重組人干擾素α2b（500萬(wàn) IU，2次/d，10 d 霧化吸入），3例患者接受洛匹那韋/利托那韋（2片/次，2次/d，10 d 口服）治療，見(jiàn)表1。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床癥狀：收集所有患者治療前后的體溫、乏力、咳嗽、氣促、消化道癥狀等，評(píng)估癥狀改善時(shí)間。

肺部影像學(xué)：收集所有患者治療前后的胸部 CT 結(jié)果，評(píng)估急性滲出性病灶改善時(shí)間。

新型冠狀病毒核酸：收集所有患者的新型冠狀病毒核酸檢測(cè)結(jié)果及轉(zhuǎn)陰時(shí)間。采集咽拭子或痰標(biāo)本采用新型冠狀病毒特異實(shí)時(shí)熒光 PCR 法檢測(cè)核酸。連續(xù)兩次標(biāo)本（分別為咽拭子與痰，采樣時(shí)間間隔24h 以上）核酸檢測(cè)陰性判斷為轉(zhuǎn)陰。轉(zhuǎn)陰時(shí)間定義為治療開(kāi)始至連續(xù)兩次轉(zhuǎn)陰中的第1次轉(zhuǎn)陰的時(shí)間。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：收集患者治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原、血沉、D-二聚體等指標(biāo)，評(píng)估有無(wú)并發(fā)癥及臟器損傷，判斷預(yù)后。

安全性：收集患者治療過(guò)程中藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況及耐受情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（ x（—）± s ）表示，用 t 檢驗(yàn);描述性分析的計(jì)數(shù)資料采用[ n （%）]表示，用χ2檢驗(yàn)。當(dāng) P<0.05則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

納入本研究的22例 COVID-2019患者，多數(shù)有武漢旅居史或與武漢歸來(lái)人員密切接觸，僅1例非武漢相關(guān)，4例患者為家庭聚集性病例;主要癥狀為發(fā)熱、干咳、乏力、身痛、呼吸困難，部分患者無(wú)發(fā)熱、呼吸道癥狀，僅表現(xiàn)為咽痛、腹脹、厭油、腹瀉;其中男性13例（59.1%）、女性9例（40.9%），年齡24～68（45.45±12.050）歲;輕型1例（4.5%），普通型17例（77.3%），重型3例（13.6%），危重型1例（4.5%），以普通型最常見(jiàn)[1];胸部 CT 多表現(xiàn)為雙肺磨玻璃樣病變，符合病毒性肺炎改變;實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)中，白細(xì)胞總數(shù)正常/減少分別為17例/5例，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正常/減少分別為12例/10例;多數(shù)患者非特異性炎癥因子 CRP、ESR 輕度升高;治療前肝功能不全1例，D 二聚體升高3例（其中1例為危重型），見(jiàn)表2。

2.2 臨床轉(zhuǎn)歸

2例患者合并高血壓，服用降壓藥物治療，其余患者均未合并其他心腦血管疾病、免疫缺陷類疾病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，所有患者均治愈出院，無(wú)1例死亡病例，預(yù)后良好，3例重型病例均為普通型進(jìn)展而來(lái)，未向危重型進(jìn)展。臨床癥狀改善時(shí)間約5～7 d，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間4～38（13.32±8.916）d，肺部影像學(xué)吸收時(shí)間0～29（12.27±5.742）d，1例輕型持續(xù)隨訪胸部 CT 無(wú)肺部病變，見(jiàn)表3。

2.3 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

22例患者均接受洛匹那韋/利托那韋治療，10例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為45.5%，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、血脂異常;其中8例次發(fā)生惡心、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，3例次發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高（1例治療前合并肝損傷），1例次出現(xiàn)高脂血癥，未出現(xiàn)致停藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)護(hù)胃、止瀉、調(diào)節(jié)腸道菌群、補(bǔ)液、護(hù)肝降酶治療癥狀緩解，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常，見(jiàn)表4。

3 討論

洛匹那韋/利托那韋（克力芝）于2000年被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，是目前安全有效的抗 HIV 病毒藥物，具有高效抗病毒高耐藥屏障的特點(diǎn)，是一種蛋白酶抑制劑，通過(guò)與病毒蛋白酶催化部位結(jié)合，阻斷病毒裝配過(guò)程，從而達(dá)到高效抗病毒的療效[6-7]。既往的研究顯示，克力芝不僅能用于 HIV 感染，亦可用于其他呼吸系統(tǒng)病毒感染性疾病，如傳染性非典型肺炎（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS），能抑制 SARS 冠狀病毒在frhk細(xì)胞株的復(fù)制，降低感染 MERS 冠狀病毒猿猴的死亡率[7-9]。2020年1月22日，國(guó)家基因組科學(xué)數(shù)據(jù)中心正式發(fā)布2019年新型冠狀病毒資源庫(kù)，該病毒與SARS 冠狀病毒的基因組序列同源性達(dá)85%以上，因此推測(cè)，洛匹那韋/利托那韋可能具有抗新型冠狀病毒的作用。新冠肺炎爆發(fā)早期的部分臨床試驗(yàn)指出，洛匹那韋/利托那韋特別適用于新型冠狀病毒（SARS- CoV-2或2019-nCoV）感染的早期，尤其是無(wú)基礎(chǔ)疾病的患者，服用“克力芝”治療組臨床癥狀改善時(shí)間、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、影像學(xué)改善時(shí)間明顯優(yōu)于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。也有研究持不同觀點(diǎn)，認(rèn)為洛匹那韋/利托那韋治療后可改善癥狀，但未能縮短病程及核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間。

上海市盧洪洲教授團(tuán)隊(duì)的研究對(duì)比了抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾與不服用抗病毒藥物組的臨床療效差異，三組患者患者體溫恢復(fù)正常的中位時(shí)間均為6 d，核酸轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間均為治療后7 d，結(jié)果顯示未發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾具有改善患者癥狀或縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的作用[10]。而Zuo等[11]的回顧性分析研究指出，早期采用洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素治療可縮短病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間，而延遲抗病毒治療可能延緩病毒清除增加住院時(shí)間，但并未推薦抗病毒的合適時(shí)機(jī);本研究中86.3%（19/22）的患者聯(lián)合使用克力芝+干擾素，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間（13.32±8.916）d，肺部影像學(xué)吸收時(shí)間（12.27±5.742）d，明顯高于上海團(tuán)隊(duì)的7 d 及其他研究的時(shí)間，并未顯示出具有明確的臨床療效，可能與我們抗病毒時(shí)機(jī)較晚、起病初期檢測(cè)時(shí)間較長(zhǎng)有一定關(guān)系。

既往抗 HIV 病毒顯示，洛匹那韋/利托那韋潛在過(guò)敏、肝毒性、腹瀉、血脂異常等不良反應(yīng)，在治療 COVID-2019過(guò)程中，也潛在心血管及肝臟毒性，本研究中有36.3%（8/22）的患者出現(xiàn)惡心、腹瀉等消化道癥狀，13.6%（3/22）出現(xiàn)不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高，4.5%（1/2）同時(shí)出現(xiàn)肝酶升高伴血脂異常，略高于其他單位的研究結(jié)果，可能與樣本量少有一定關(guān)系。郭功兵等對(duì)克力芝對(duì)新冠肺炎患者的血脂水平影響做了研究，治療7～10 d 后患者血脂水平明顯升高，與治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血脂預(yù)防心血管事件[12]。余愛(ài)榮等[13]對(duì)比克力芝與不含克力芝對(duì)照組的結(jié)果指出，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為27.8%、13.2%，以轉(zhuǎn)氨酶升高及腹瀉最為常見(jiàn)（11/108、9/108），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但經(jīng)對(duì)癥治療基本可以緩解。

英國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放性研究顯示[14]，洛匹那韋/利托那韋治療與一般治療方案相比，不能降低住院28 d 死亡率、平均住院時(shí)間、疾病進(jìn)展需要有創(chuàng)機(jī)械的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦使用克力芝治療住院新冠肺炎患者;而 Verdugo-Paiva 等[15]一項(xiàng) mate 分析顯示，洛匹那韋/利托那韋可能降低死亡率，但預(yù)期的死亡率與不同危險(xiǎn)分層有關(guān)，危重患者可能獲益更多，在一定程度上降低有創(chuàng)通氣、發(fā)生呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，但并不能縮短住院時(shí)間，還可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

全球病例仍在增加，診治經(jīng)驗(yàn)不斷積累，部分研究顯示克力芝潛在一定療效，但大量臨床實(shí)踐顯示克力芝不能降低住院時(shí)間、病死率、疾病進(jìn)展發(fā)現(xiàn)、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間等，治療期發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高，對(duì)于克力芝的臨床療效目前仍有爭(zhēng)議，因此近期的中國(guó)診療方案第八版（試行）[16]不推薦單獨(dú)使用克力芝抗病毒。因此在臨床使用中，需要慎重選擇，權(quán)衡利弊，關(guān)注療效性及安全性，另一方面，早期抗病毒尚無(wú)最佳時(shí)機(jī)推薦，選擇合適的時(shí)機(jī)是否可能讓克力芝發(fā)揮顯著療效，尚需大樣本、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。

參考文獻(xiàn)

[1]中華人民共和國(guó)衛(wèi)健委.新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第二版）[EB/OL].[2020-01-21].http：// www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202004/c083 f2 b0 e7 eb4036 a59 be419374 ea89 a.shtml.

[2]中華人民共和國(guó)衛(wèi)健委.新冠病毒肺炎診療方案（試行第七版）[EB/OL].[2020-03-03].http：//www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-03/04/content_5486705.htm.

[3]中華人民共和國(guó)衛(wèi)健委.新冠病毒肺炎診療方案（試行第六版）[EB/OL].[2020-02-19].http：//www.gov.cn/ zhengce/zhengceku/2020-02/19/content_5480948.htm.

[4]中華人民共和國(guó)衛(wèi)健委.新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）[EB/OL]，[2020-02-05]. http：//www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-02/05/ content_5474791.htm.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病丙型肝炎學(xué)組，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心.中國(guó)艾滋病診療指南（2018版）[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2019，10（1）：31-52.

[6]Morse JS，Tyler L，Xu SQ，et al.Learning from the Past：Possible Urgent Prevention and Treatment Options for Severe Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV[J].Chembiochem，2020，21（5）：730-738.

[7]Arabi YM，Asiri AY，Assiri AM，et al.Treatment of MiddleEast respiratory syndrome with a combination of lopinavir/ ritonavir and interferon-b1b （ MIRACLE trial）：statistical analysis plan for a recursive two-stage group sequential randomized controlled trial[J]. Trials，2020，21（1）：8.

[8]陳執(zhí)中.新型冠狀病毒及其防治藥物研究進(jìn)展[J].食品與藥品，2014，16（2）：147-149.

[9]李思遠(yuǎn)，孫希.新型冠狀病毒肺炎防治藥物研究進(jìn)展[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2020，20（3）：286-288.

[10]陳軍，凌云，席秀紅，等.洛匹那韋利托那韋和阿比多爾用于治療新型冠狀病毒肺炎的有效性研究[J].中華傳染病雜志，2020，38（2）：86-89.

[11]Zuo Y，Liu Y，Zhong Q，et al.Lopinavir/ritonavir andinterferon combination therapy may help shorten the duration ofviral shedding in patients with COVID-19：A retrospective study in two designated hospitals in Anhui，China[J].Journal ofmedical virology，2020，92（11）：234-240.

[12]郭功兵，梁惠，劉玉全.洛匹那韋/利托那韋對(duì)新型冠狀病毒肺炎患者血脂水平的影響[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2020，41（4）：565-567.

[13] 余愛(ài)榮，范星，趙燕，等.洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合其他抗病毒藥治療新型冠狀病毒肺炎的療效與安全性[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2020，39（5）：628-632.

[14]RECOVERY Collaborative Group .Lopinavir–ritonavirin patients admitted to hospital with COVID -19（ RECOVERY ）：a randomised，controlled，open-label， platform trial[J].Lancet，2020，396（10259）：1345-1352.

[15] Verdugo-Paiva F，Izcovich A，Ragusa M，et al.Lopinavirritonavir for COVID-19 ：A living systematic review[J].Medwave，2020 ，20（6）：e7967.

[16] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)健委 . 新冠病毒肺炎診療方案（試行第八版）[EB/OL].[2020-08-19].http：//www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-08/19/content_5535757.htm.

（收稿日期：2021-10-08）