淺析奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝治療新型冠狀病毒感染的研究進展

王維波，寧金堂，田明忠，周小明,3*

1 東營市人民醫(yī)院藥學部，東營 257091；2東營市人民醫(yī)院優(yōu)生遺傳科，東營 257091；3山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院科研部，濟南 250021

抗病毒藥物是治療新型冠狀病毒感染（COVID-19）的主要措施之一，奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝［nirmatrelvir tablets/ritonavir tablets（co-packaged）］是一種小分子抗新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）藥物。2021 年12 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準輝瑞公司奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的緊急使用授權(quán)申請［1］；2022 年2 月，我國國家藥品監(jiān)督管理局按照藥品特別審批程序，附條件批準進口注冊奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝［2］；2022 年3 月15 日，《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第九版）［3］首次將奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝作為抗病毒治療藥物寫入診療方案。本研究從奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的藥物基本信息、藥理學、臨床應用研究、臨床用藥建議等多方面闡述其在治療COVID-19 中的作用，以期為臨床合理規(guī)范使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝，保障患者的用藥安全提供參考。

1 奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的基本信息

奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝是由奈瑪特韋片（nirmatrelvir，150mg/片，包含凹刻PFE 字樣和3CL字樣兩面）和利托那韋片（ritonavir，100mg/片，包含凹刻H 字樣和R9 字樣兩面）組合包裝而成。奈瑪特韋片主要成分為奈瑪特韋，由一種羥甲基酮衍生物（PF-00835231）經(jīng)可逆共價硫代亞胺酸鹽加合物修飾而成［4-5］，分子式C23H32F3N5O4［6］。利托那韋片主要成分為利托那韋，分子式C37H48N6O5S2［6］。

奈瑪特韋nirmatrelvir分子式：C23H32F3N5O4

2 奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的藥理學研究

（1）作用機制：奈瑪特韋為一種SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro 的擬肽類抑制藥，可以阻止SARS-CoV-2 復制周期的進行［7-8］。利托那韋為擬肽類HIV-1蛋白酶抑制藥，通過抑制CYP3A 介導的奈瑪特韋代謝，從而升高奈瑪特韋的血藥濃度來發(fā)揮協(xié)同作用。

（2）藥動學［6，9］：健康受試者單次空腹口服奈瑪特韋片300mg/利托那韋片100mg，奈瑪特韋和利托那韋的藥動學參數(shù)見表1。

表1 健康受試者單次口服奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝300mg/100mg的藥動學參數(shù)［6，9］ n=12

（3）藥物相互作用：奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝既是肝藥酶（如CYP3A）和轉(zhuǎn)運蛋白（P-gp、BCRP、OATP1B1）的抑制劑，也是CYP3A 的底物。其與高度依賴CYP3A 的藥物聯(lián)用可能增加療效和不良反應，與誘導CYP3A 的藥物聯(lián)用可能會降低臨床療效。奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝與多種藥物存在藥物相互作用，其中禁止與奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝聯(lián)合使用的藥物主要包括抗病毒藥（艾爾巴韋/格拉瑞韋等）、鎮(zhèn)痛藥（哌替啶）、心血管系統(tǒng)藥物（胺碘酮等）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物（苯巴比妥等）、抗感染藥（利福平等）、免疫抑制劑（環(huán)孢素等）、抗腫瘤藥（伊布替尼等）、消化系統(tǒng)用藥（多潘立酮等）、支氣管擴張劑（沙美特羅等）［10］。

3 奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的安全性

奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的不良反應常見（≥1/100 至＜1/10）腹瀉和味覺倒錯［6］；偶見（≥1/1000 至＜1/100）消化不良、胃食管反流病、嘔吐、肌痛、頭暈、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高；罕見（≥1/10 000 至＜1/1000）阿弗他潰瘍、結(jié)腸炎、口干、糞便松軟、胸部不適、食欲減退、頭痛、嗅覺異常、焦慮、呼吸困難、呃逆、口咽疼痛、斑丘疹、皮膚剝脫、血促甲狀腺激素降低。奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝還可能引起輕度皮疹、皮膚瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫等相關(guān)過敏反應［9-11］。EPIC-HR 研究顯示［12］，奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝發(fā)生嚴重不良事件和導致停藥的不良事件較少，最常見有味覺障礙、腹瀉、嘔吐。對奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝中的活性成分或任何輔料過敏、伴半乳糖不耐受、總?cè)樘敲溉狈蚱咸烟?半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的患者禁用［6］。

4 奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的臨床應用研究

（1）應用指征。相關(guān)研究表明［12-16］，奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝能夠降低病毒載量，顯著降低高風險人群的住院或死亡風險，但不能降低通過家庭接觸過SARS-CoV-2 病毒的成年人及標準風險人群的感染風險［17-18］。因此，提示奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝能夠降低高風險人群的住院或死亡風險，但是針對標準風險人群和密切接觸者的獲益有限。我國國家藥品監(jiān)督管理局批準奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝用于成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度COVID-19 患者［6］；美國FDA 批準奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝用于SARS-CoV-2 病毒檢測結(jié)果陽性，同時伴有進展為重癥（包括住院或死亡）高風險因素的輕至中度COVID-19 的成人及兒童患者（12 歲及以上，體質(zhì)量≥40kg）［9］；國內(nèi)外指南均推薦該藥用于5 天內(nèi)出現(xiàn)癥狀的非重癥COVID-19 患者［19-20］。目前尚未批準其用于治療嚴重或危急情況且需要住院治療的COVID-19 患者［21］。進展為重癥高風險因素包括［22］：①65 歲以上，尤其是未全程接種COVID-19 疫苗者。②有心腦血管疾病（含高血壓）、慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝腎疾病、腫瘤等基礎(chǔ)疾病以及維持性透析患者。③免疫功能缺陷（如艾滋病患者或長期使用皮質(zhì)類固醇或其他免疫抑制藥物導致免疫功能減退的患者）。④肥胖（體重指數(shù)≥30kg/m2）。⑤晚期妊娠和圍產(chǎn)期女性。⑥重度吸煙者。不可作為COVID-19 暴露前或者暴露后的預防用藥。對于重型/危重型患者，發(fā)?。? 天但核酸檢測Ct值＜30 者，應用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝仍可能獲益［23］。因此，對于發(fā)病已經(jīng)超過5 天的COVID-19 患者，使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝獲益性大小需結(jié)合患者疾病嚴重程度、Ct值大小等綜合判斷。

（2）用法用量。奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的常規(guī)用量為300mg、利托那韋100mg，q12h，整片吞服。研究表明［24］，與每天2 次給藥相比，每12h 給藥1 次血藥濃度更穩(wěn)定，有利于降低藥品不良反應的發(fā)生率，提高用藥的安全性。因此，建議臨床采取q12h 的給藥方式。對于存在吞咽困難等特殊情況的患者，可以考慮掰開、壓碎或者與液體混合服用。腸內(nèi)飼管給藥的患者可通過制備混懸劑后鼻飼給藥，配置好的藥品需在4h 內(nèi)給藥［12］。為保障臨床療效，服用奈瑪特韋后，需在5min 內(nèi)給予利托那韋［25-26］。對于不能口服的患者來說，可采取鼻飼等方式給藥，但需注意給藥方式和時機，避免漏服。奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝漏服8h 以內(nèi)應盡快按照正常的給藥方案補服，漏服超過8h 不再補服，按規(guī)定時間服用下一劑量。相關(guān)研究表明［24］，使用5 天的用藥療程能夠防止嚴重疾病、住院和死亡的發(fā)生，延長奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的用藥療程無有意義的額外獲益。因此，不建議奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的用藥療程超5 天。

（3）特殊人群用藥。①老年人用藥方面：相關(guān)研究表明［17，27］，奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝對老年人的死亡風險、住院率等明顯降低。奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝可顯著降低COVID-19患者的重癥及死亡風險，并且老年患者的獲益更加明顯［28］。老年患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，因此在對老年患者進行評估且無明顯的用藥禁忌后，建議盡早服用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝來改善預后。我國國家藥品監(jiān)督管理局批準奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝可用于年齡＞60 歲的患者［6］；美國FDA 批準奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝可用于年齡≥65 歲的患者［9］。因此，年齡＞60 歲的老年COVID-19 患者可以應用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝治療。②兒童用藥方面：一項國內(nèi)臨床研究表明［29］，奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝治療3 例COVID-19 患兒（男性2 例、女性1 例，年齡分別為12、14 和17 歲）治療有效且相對安全，但目前我國尚未批準奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝用于18 歲以下患兒［6］，且無相關(guān)指南推薦。截至目前，EPIC-Peds 關(guān)于18 歲以下高風險人群的研究結(jié)果尚未公布；美國FDA 批準奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝可用于≥12 歲且體質(zhì)量≥40kg 的患者［9］。因此，建議對于明確診斷COVID-19 且有發(fā)展為重癥COVID-19 的高風險兒童群體，在遵守監(jiān)護人書面知情告知流程及嚴密評估相關(guān)藥物相互作用基礎(chǔ)上，可考慮應用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝治療。③妊娠及哺乳期用藥方面：不推薦使用。目前，有關(guān)奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝引起重大出生缺陷、流產(chǎn)、不良母體或胎兒等風險研究不足，應權(quán)衡利弊使用。治療期間以及治療結(jié)束后7 天，應停止哺乳和避免懷孕。

5 小結(jié)

奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝作為一種口服小分子COVID-19 抗病毒藥物，由奈瑪特韋和利托那韋組合而成發(fā)揮抗病毒作用。目前，隨機對照臨床試驗研究和真實世界研究均證實奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝在治療COVID-19 中有較好的作用，但對于發(fā)病時間超過5 天、重型COVID-19感染、無重癥高風險因素的輕度至中度COVID-19感染患者目前臨床尚無充足證據(jù)，不推薦使用。應用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝期間應注意藥物相互作用、藥品不良反應，對于兒童、妊娠期婦女等特殊人群，應進一步論證其療效和安全性。