奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的臨床問題及藥學(xué)建議
——新型冠狀病毒感染臨床用藥建議（一）

浙江省醫(yī)院藥事管理質(zhì)控中心

1.新型冠狀病毒感染確診超過5天，是否還需啟用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝[nirmatrelvir tablets/ritonavir tablets（co-packaged）]抗病毒治療

用藥依據(jù)：奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝目前在我國屬于附條件批準(zhǔn)，作用機(jī)制為抑制病毒復(fù)制，而非直接殺滅病毒。說明書建議在新型冠狀病毒感染確診或出現(xiàn)癥狀后5天內(nèi)盡快服用本品，連續(xù)服用5天。新型冠狀病毒感染的第1～5天屬于病毒快速復(fù)制期，所以需要在前5天內(nèi)服用，越早使用越好。

對于重癥（包括重型及危重型）患者，核酸循環(huán)閾值（cycle threshold，Ct值）＜30提示體內(nèi)病毒載量較高，發(fā)病超過5天，仍可嘗試使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝，以降低死亡率。

臨床用藥建議：①對于輕型/中型患者，發(fā)?。?天，在藥物可及性受限的情況下，原則上不推薦使用。②對于重型/危重型患者，發(fā)?。?天但核酸Ct值＜30者，應(yīng)用抗病毒藥物仍可能有一定獲益。

2.已在用心血管疾病治療藥物的患者，能否同時(shí)服用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

用藥依據(jù)：利托那韋對幾種細(xì)胞色素P450亞型具有高度親和力，可抑制CYP3A4和CYP2D6，誘導(dǎo)CYP2C9；同時(shí)對P-糖蛋白（permeability glycoprotein，P-glycoprotein，P-gp）也具有一定的抑制作用。當(dāng)奈瑪特韋/利托那韋與通過這些途徑代謝的藥物聯(lián)用時(shí)，會影響其療效或增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

抗心律失常藥物中的胺碘酮、決奈達(dá)隆和奎尼丁均由CYP3A4代謝，普羅帕酮被CYP2D6代謝。利托那韋與這些藥物聯(lián)用時(shí)可增加藥物的血藥濃度，增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，甚至危及生命，因此臨床上禁止聯(lián)用。親脂類他?。ㄐ练ニ?、洛伐他汀、阿托伐他?。?、大部分鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）類降壓藥物以及伊伐布雷定主要經(jīng)由CYP3A4代謝，與奈瑪特韋/利托那韋聯(lián)用可能會導(dǎo)致藥物的血藥濃度升高，增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。部分血管緊張素受體阻滯藥（angiotensin receptor blocker，ARB）類藥物（厄貝沙坦、氯沙坦）和托拉塞米主要由CYP2C9代謝，聯(lián)用時(shí)會產(chǎn)生一定的相互作用，需加強(qiáng)監(jiān)測。

由肝臟代謝的β受體阻滯劑（美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛）均是CYP2D6底物，但其與利托那韋聯(lián)用時(shí)并未產(chǎn)生具有臨床意義的相互作用；而血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）類藥物主要經(jīng)過尿液排出，且與奈瑪特韋/利托那韋無明顯的相互作用，可以安全使用。

臨床用藥建議：見表1。

表1 心血管疾病治療藥物聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

續(xù)表

3.已使用抗凝/抗血小板藥物的患者，聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝是否需要調(diào)整用藥

3.1 抗凝藥物

用藥依據(jù)：尚未對抗凝藥物與奈瑪特韋/利托那韋聯(lián)合給藥進(jìn)行研究，利伐沙班在肝臟中部分代謝（通過CYP3A4、CYP2J2），在尿液中部分原型消除（通過P-gp和BCRP），與利托那韋聯(lián)用使利伐沙班曲線下面積（area under the curve，AUC）和血藥峰濃度（peak concentration，Cmax）分別增加153%和53%。因此，應(yīng)避免同時(shí)給予利伐沙班與奈瑪特韋/利托那韋。

阿哌沙班是CYP3A4和P-gp的底物，艾多沙班與達(dá)比加群酯是P-gp底物，聯(lián)合給藥導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。在ENGAGE AF-TIMI48（NCT00781391）中顯示，艾多沙班劑量減少50%可與其他P-gp抑制劑（不包括利托那韋）聯(lián)合使用。

達(dá)比加群酯（75mg單劑量）和奈瑪特韋/利托那韋（300/100mg，bid）聯(lián)合給藥使達(dá)比加群酯Cmax和AUC分別增加133%和95%（n=24），劑量調(diào)整是基于達(dá)比加群酯和達(dá)蘆那韋/考比司他的相互作用，與短期使用利托那韋相似。

華法林是由不同細(xì)胞色素代謝的對映體的混合物，其中R-華法林主要通過CYP1A2和CYP3A4代謝，而S-華法林（更有效）由CYP2C9代謝。利托那韋短期抑制CYP3A4，更可能導(dǎo)致國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）降低，因此需要頻繁監(jiān)測INR。相比之下，普通肝素和低分子肝素不被CYP450酶代謝，可與奈瑪特韋/利托那韋共同給藥。

臨床用藥建議：見表2。

表2 抗凝藥物聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

3.2 抗血小板藥物

用藥依據(jù)：尚未對抗血小板藥物與奈瑪特韋/利托那韋聯(lián)合給藥進(jìn)行研究，替格瑞洛是直接P2Y12受體抑制劑，與CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如奈瑪特韋/利托那韋）聯(lián)用，會引起替格瑞洛暴露量大幅增加，導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)避免聯(lián)用。

氯呲格雷是一種前體藥物，在體內(nèi)需通過CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19和 CYP1A2轉(zhuǎn)化為其活性代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗血小板作用，利托那韋為CYP3A4強(qiáng)抑制劑，利托那韋降低氯吡格雷活性代謝物的產(chǎn)生，氯吡格雷AUC減少51%，血小板抑制減少20%。

西洛他唑被CYP3A4和CYP2C19廣泛代謝，并在較小程度上被CYP1A2代謝，利托那韋增加西洛他唑的藥理活性，西洛他唑說明書中建議接受強(qiáng)效CYP3A4抑制劑的患者可劑量減少至50mg，bid使用。

臨床用藥建議：見表3。

表3 抗血小板藥物聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

4.COVID-19可引起高凝狀態(tài)，在使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝時(shí)如何聯(lián)用抗凝/抗血小板藥物

用藥依據(jù)：COVID-19可引起高凝狀態(tài)，住院患者（通常是靜脈，但也可能是動脈）血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對于住院患者，除非存在禁忌，應(yīng)接受血栓預(yù)防，肝素類藥物與奈瑪特韋/利托那韋不存在潛在相互作用，抗凝藥優(yōu)選低分子肝素或普通肝素[肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia，HIT）病史等除外]；若患者除COVID-19住院外還有抗凝的其他基礎(chǔ)適應(yīng)癥（如房顫），抗凝藥物需更換為肝素類藥物，以便在需要時(shí)更快地調(diào)整治療；若還有抗血小板治療的患者，禁止奈瑪特韋/利托那韋與替格瑞洛聯(lián)用，并可能會降低氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物濃度，對于單抗血小板藥物治療的，需評估兩者聯(lián)用期間氯吡格雷療效短暫喪失是否可接受，對于雙抗血小板治療，由于血栓風(fēng)險(xiǎn)高，需換用其他抗病毒藥物并聯(lián)用肝素類藥物。

臨床用藥建議：見圖1。

圖1 抗凝/抗血小板藥物聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的判斷流程圖

5.正在使用常用免疫抑制劑的患者如何應(yīng)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

用藥依據(jù)：利托那韋是CYP3A強(qiáng)效抑制劑，可升高經(jīng)CYP3A代謝的免疫治療藥物的血漿濃度，如環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、甲潑尼龍等。由于環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司為窄治療窗藥物，這種相互作用可以引起免疫抑制劑明顯的藥品不良反應(yīng)。一項(xiàng)對健康志愿者的研究表明，在利托那韋（100mg，qd）的穩(wěn)定濃度下，24h血藥濃度（C24）和AUC0-inf分別比不聯(lián)用時(shí)高出15.8倍和5.8倍。對他克莫司藥動學(xué)的影響更顯著，劑量歸一化的他克莫司C24和AUC0-inf分別增加了17倍和57倍。環(huán)孢素的半衰期從7h延長到25h，他克莫司的半衰期從32h延長至232h。一項(xiàng)利托那韋聯(lián)合西羅莫司治療HIV患者的研究推薦西羅莫司的劑量減少至1/10至 1/20。

臨床用藥意見：①對于使用鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）類免疫抑制劑的新冠感染患者，在可以密切監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度情況下，可考慮選擇奈瑪特韋/利托那韋。②對于此相互作用管理經(jīng)驗(yàn)欠缺以及沒有血藥濃度監(jiān)測條件，建議考慮使用其他抗新冠病毒藥物。③在奈瑪特韋/利托那韋用藥期間，需調(diào)整免疫治療藥物的劑量（表4）。在重新啟用時(shí)，鑒于CYP3A酶恢復(fù)的時(shí)間存在個(gè)體差異，建議在2周內(nèi)增加血藥濃度監(jiān)測頻次，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行劑量調(diào)整。

表4 免疫抑制劑聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

6.已在用抗腫瘤治療藥物的患者，能否同時(shí)服用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

臨床用藥建議：①目前臨床常用的抗腫瘤藥物多數(shù)是CYP3A4和P-gp的底物和（或）抑制劑/誘導(dǎo)劑，因此和奈瑪特韋/利托那韋聯(lián)用時(shí)需注意藥物的相互作用。②奈瑪特韋/利托那韋與抗腫瘤藥物聯(lián)用時(shí)的相關(guān)藥學(xué)建議，見表5。

表5 抗腫瘤治療藥物聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見（藥品按照首字母排序便于檢索）

續(xù)表

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7.奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝和抗真菌藥物聯(lián)用存在藥物相互作用嗎？應(yīng)該如何聯(lián)用

用藥依據(jù)：奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝與三唑類抗真菌藥物聯(lián)用，可能存在復(fù)雜的藥物相互作用。其中，三唑類抗真菌藥物通過細(xì)胞色素P450同工酶代謝，并抑制細(xì)胞色素P450同工酶的活性，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4等，這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑可能分別增高和降低三唑類抗真菌藥物的血藥濃度，而三唑類抗真菌藥物本身也會增高通過CYP450同工酶代謝藥物的血藥濃度。相互作用研究表明，伏立康唑與不同劑量的利托那韋聯(lián)用，彼此的體內(nèi)暴露均會出現(xiàn)下降；利托那韋可使酮康唑AUC上升3.4倍，Cmax增加34%；奈瑪特韋/利托那韋與伊曲康唑或泊沙康唑聯(lián)用時(shí)，可能會增加奈瑪特韋體內(nèi)暴露量。艾沙康唑與奈瑪特韋/利托那韋聯(lián)用，艾沙康唑暴露增加，奈瑪特韋/利托那韋暴露可能降低。

臨床用藥建議：見表6。

表6 抗真菌藥物聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

8. 透析患者如何使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝？腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，eGFR）＜30ml/min的患者能否使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝？連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）患者如何使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

用藥依據(jù)：奈瑪特韋的分子量為499.5D，藥動學(xué)研究表明，2種成份的消除途徑分別是奈瑪特韋約35%由腎臟排出，70%與血漿蛋白結(jié)合；利托那韋主要由肝臟代謝，99%與血漿蛋白結(jié)合。奈瑪特韋的暴露量隨著腎功能損傷嚴(yán)重程度的增加而增加，由于缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)，藥品說明書指出嚴(yán)重腎功能損傷患者[eGFR＜30ml/min，包括血液透析下的終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）患者]不推薦使用。

目前有報(bào)道ESRD患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的研究，研究對4例接受間歇性血液透析的ESRD患者進(jìn)行藥動學(xué)研究，結(jié)果顯示奈瑪特韋Cmax較非ESRD患者高4倍（4563～7898ng/ml），但沒有觀察到奈瑪特韋的蓄積，且治療結(jié)束后幾天內(nèi)血漿水平迅速下降。這些患者的給藥劑量為150mg/100mg，bid，血透當(dāng)天在給藥2～6h后開始透析治療。

另有研究針對8例嚴(yán)重腎損害患者的Ⅱ期臨床研究中（eGFR30ml/min/1.73m2，非透析），單次服用100mg奈瑪特韋后24h的平均濃度為694.2ng/ml（超過所需292ng/ml的2倍），但未見有劑量依賴性的不良反應(yīng)。對于血透患者，建議第1天服用300mg/100mg，之后每天服用150mg/100mg，qd，血透當(dāng)天在透析后使用。體重≤40kg的患者建議每48h服用150mg/100mg。

根據(jù)藥動學(xué)數(shù)據(jù)推測奈瑪特韋30%的游離藥物可能會被CRRT清除，其表觀分布容積為109.4L，理論上被CRRT清除的量可忽略不計(jì)；綜合考慮下，推測CRRT患者可以按正常劑量用藥。

目前，終末期腎病或透析患者仍然缺乏充分的臨床數(shù)據(jù)，盡管說明書中認(rèn)為不應(yīng)使用，但該部分患者面臨重癥風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡利弊后，可考慮使用。

臨床用藥建議：見表7。

表7 透析患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

9.12歲以下或體重＜40kg的兒童患者是否可以使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

用藥依據(jù)：2021年12月22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝用于12～17歲、體重≥40kg且伴有高風(fēng)險(xiǎn)因素的新型冠狀病毒感染青少年患者。目前奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝尚未被批準(zhǔn)用于6～12歲的兒童，但目前有一項(xiàng)針對18歲以下兒童的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行，6～17歲少年兒童的用法用量根據(jù)輝瑞公司官方及ClinicalTrails網(wǎng)站信息推薦。

另外，需要注意的是，奈瑪特韋片含乳糖（176mg/片），患有乳糖不耐受、總?cè)樘敲溉狈蚱咸烟?半乳糖吸收不良等罕見遺傳代謝疾病的患兒不應(yīng)服用此藥；既往有肝膽疾病、肝酶異?；蛘吒窝住ⅫS疸的患兒應(yīng)慎用。

臨床用藥建議：見表8。

表8 青少年兒童使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

10.育齡期、妊娠期、哺乳期患者是否可以使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

用藥依據(jù)：目前妊娠期婦女使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的臨床數(shù)據(jù)有限。利托那韋可安全用于人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染孕婦患者，基于奈瑪特韋和利托那韋的作用機(jī)制以及現(xiàn)有的動物研究，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)-獲益評估，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）指南建議符合條件的妊娠或近期妊娠患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝。此外，一項(xiàng)研究顯示7例接受奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝治療的妊娠患者，除1例患者外（味覺障礙），其余患者完成療程后，沒有立即出現(xiàn)不良反應(yīng)，也沒有觀察到對胎兒或新生兒的不良影響。

目前尚無哺乳期人群使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的臨床數(shù)據(jù)，尚不清楚奈瑪特韋是否會分泌至乳汁中，及其對母乳喂養(yǎng)的新生兒/嬰兒的影響或?qū)θ橹置诘挠绊?。但動物研究顯示，當(dāng)大鼠暴露于8倍的奈瑪特韋人體批準(zhǔn)劑量時(shí)，后代出生17天后體重降低8%。關(guān)于人乳中存在利托那韋的報(bào)告有限?；诖耍ㄗh治療期間以及治療結(jié)束后7天停止哺乳。

尚缺乏妊娠期間使用本品的數(shù)據(jù)，因而不了解藥物相關(guān)不良發(fā)育結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，建議育齡期女性在治療期間以及治療結(jié)束后7天應(yīng)避免懷孕。利托那韋與激素類避孕藥聯(lián)用時(shí)可能降低后者療效，建議使用復(fù)方激素類避孕藥患者在治療期間及停用后的1個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)使用替代避孕方法或額外的屏障避孕方法。

臨床用藥建議：①育齡期：建議在治療期間以及治療結(jié)束后7天應(yīng)避免懷孕。②妊娠期：建議僅在母體的潛在獲益大于對胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)使用。③哺乳期：建議治療期間以及治療結(jié)束后7天停止哺乳。

11.奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝能否管飼給藥？應(yīng)如何操作

用藥依據(jù)：奈瑪特韋為薄膜包衣片劑，非緩釋或控釋制劑。奈馬特韋與利托那韋均可掰開、壓碎，并與蘋果醬、布丁或任何普通食品或液體（包括含乳制品）混合?；冖衿谂R床研究表明，混懸液與整片藥物具有相似的藥動學(xué)。由于缺乏奈瑪特韋混懸液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，建議臨用前配制。奈瑪特韋混懸液與利托那韋同時(shí)使用時(shí)，食物對其吸收影響不大，無需禁食后給藥。

臨床用藥建議：①將利托那韋和奈瑪特韋直接壓碎并與水（約20～50ml）混合，通過飼管給藥；給藥后用適量水沖洗管路?；鞈乙航ㄗh臨用前配置。②使用小孔徑管路（如空腸管）管飼藥物可能造成堵管，可適量增加溶媒后給藥。管飼營養(yǎng)液或食物不影響奈瑪特韋/利托那韋給藥。