慢性腎臟病患者微炎癥狀態(tài)的研究進展

何方圓，吳曉蓉

南京市高淳人民醫(yī)院，南京 211300

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）被定義為：各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常持續(xù)超過3 個月，包括出現(xiàn)腎臟損傷標志（白蛋白尿、尿沉渣異常、腎小管相關(guān)病變、組織學檢查異常及影像學檢查異常）或有腎移植病史，伴有或不伴有腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降；或不明原因的GFR 下降（＜60ml/min）持續(xù)時間≥3個月。隨著社會人口老齡化進程加快，高血壓、糖尿病等可引起繼發(fā)性CKD 的慢性疾病患者逐漸增多，CKD 患病率逐年增高［1］。有研究表明，微炎癥狀態(tài)在中晚期CKD 患者中普遍存在，且其與CKD 患者常見并發(fā)癥（如貧血、血管鈣化等）的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，與心血管事件發(fā)生率、全因死亡率也呈正相關(guān)［2-3］。本文就CKD 患者微炎癥狀態(tài)的影響因素、作用機制、標志物及其治療進行綜述。

1 CKD 患者微炎癥狀態(tài)概念及影響因素

微炎癥狀態(tài)的概念最早于2000 年提出，是由非病原微生物感染引起的全身性、慢性、非顯性輕微炎癥改變，主要表現(xiàn)為血液循環(huán)系統(tǒng)中炎癥因子輕度升高，涉及炎癥因子包括白介素-1（interleukin-1，IL-1）、白介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清淀粉樣蛋白A、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等［4］。有研究表明，隨著GFR 的下降，微炎癥狀態(tài)發(fā)生率逐漸升高，CKD1期患者微炎癥狀態(tài)的發(fā)生率為8.2%，CKD3～5 期患者微炎癥狀態(tài)的發(fā)生率可達49%［5］。

尿毒癥毒素、酸中毒、心力衰竭、容量負荷過重、補充鐵劑、血液透析（hemodialysis，HD）患者應(yīng)用透析器的生物相容性欠佳［6］等多種因素均可能導致CKD 患者出現(xiàn)微炎癥狀態(tài)。近年來，腸道細菌在促進CKD 患者微炎癥狀態(tài)中發(fā)揮的作用逐漸引起重視。Olivier 等［7］檢測了受試者血液中的硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚等由腸道細菌產(chǎn)生的毒素濃度，測定了血漿中16SrDNA 濃度以評估有無細菌移位，并進行了各因素與血清炎癥因子的相關(guān)性分析，結(jié)果表明微炎癥狀態(tài)與腸道細菌產(chǎn)生的尿毒癥毒素相關(guān)，暫未發(fā)現(xiàn)與腸道細菌移位相關(guān)。Niedzielska等［8］發(fā)現(xiàn)CKD 合并牙周炎患者的血清炎癥因子IL-6、TNF-α表達水平明顯升高，提示牙周炎也是CKD患者微炎癥狀態(tài)的影響因素之一。

微炎癥狀態(tài)是預(yù)測CKD 患者預(yù)后的可靠指標，其與多種CKD 并發(fā)癥息息相關(guān)，例如營養(yǎng)不良［9］、貧血、腎性骨營養(yǎng)不良［10］、腎臟纖維化［11］、血管鈣化［12］、不良心血管事件［13］等。微炎癥狀態(tài)可通過影響患者心臟結(jié)構(gòu)、促進動脈硬化等而進一步提高尿毒癥患者心血管疾病的發(fā)生風險及病死率。微炎癥狀態(tài)可使HD 患者食欲下降、增加肌肉消耗進而加重營養(yǎng)不良，同時營養(yǎng)不良亦會加劇現(xiàn)有炎癥、增加感染風險，大量炎癥介質(zhì)的釋放易導致HD 患者體內(nèi)促紅細胞生成素抵抗而加重貧血，影響患者預(yù)后。

2 CKD 患者微炎癥狀態(tài)的發(fā)生機制

目前CKD 患者微炎癥狀態(tài)的發(fā)生機制尚不明確。有研究者比較了CKD5 期未透析患者（試驗組）與健康人群（對照組）的血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、IL-6、TNF-α水平，并將兩組外周血單核細胞誘導分化至巨噬細胞后進行比較，結(jié)果顯示試驗組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均高于對照組，而誘導分化后的巨噬細胞表面CD206 的表達水平低于對照組，提示巨噬細胞表型異?？赡芘c微炎癥狀態(tài)有關(guān)［4］。在正常人群的血液循環(huán)中，由脂肪組織產(chǎn)生的IL-6 最高比例為35%，而肥胖人群可達50%。Martos-Rus 等［14］發(fā)現(xiàn)脂肪組織可加強巨噬細胞的滲透，這可能是肥胖人群IL-6 增高的原因之一。Fukushi 等［15］通過檢測HD 患者透析前后的血液樣本發(fā)現(xiàn)，透析后患者中性粒細胞減少，同時伴有髓過氧化物酶的釋放，IL-6、TNF-α水平較透析前無明顯變化或輕度下降，提示HD 患者中性粒細胞的凋亡可能是微炎癥狀態(tài)的發(fā)生機制之一。

3 CKD 患者微炎癥狀態(tài)的新型標志物

目前國內(nèi)外研究常見的微炎癥狀態(tài)標志物包括CRP、IL-1、IL-6 及TNF-α。CRP 因具有客觀性和敏感性的特點而成為目前公認的可有效反映微炎癥狀態(tài)的指標，一般認為CRP 作為CKD 微炎癥狀態(tài)診斷指標時的臨界值為15mg/L［16］。中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）及血小板/淋巴細胞比值（plateletto-lymphocyte ratio，PLR）是腎臟疾病相關(guān)研究領(lǐng)域近年來提出的新型炎癥標志物［17］。已有研究發(fā)現(xiàn)，CKD 患者NLR、PLR 升高，且與CRP、IL-6 及TNF-α均呈正相關(guān)，提示NLR、PLR 可作為CRP 潛在替代指標用于評估CKD 患者全身炎癥狀態(tài)［18］。Li 等［19］評估了系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指數(shù)（systemic inflammatory response index，SIRI）對腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者全因死亡率的預(yù)測價值，其中SIRI=（中性粒細胞計數(shù)×單核細胞計數(shù)）/淋巴細胞計數(shù)。該研究以SIRI 的中位數(shù)將646 名研究對象分為兩組并隨訪31 個月，結(jié)果提示SIRI 與全因死亡率呈正相關(guān)。王震奎等［20］研究發(fā)現(xiàn)CKD 患者血清銅藍蛋白水平與微炎癥狀態(tài)呈正相關(guān)，并通過受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC curve）分析發(fā)現(xiàn)銅藍蛋白（295mg/L）診斷CKD 患者微炎癥狀態(tài)的靈敏度為60.6%，特異度為80.8%。池小鏗等［21］以維持性HD 患者（n=72）、CKD3～4 期患者（n=41）及健康人群（n=40）為研究對象，發(fā)現(xiàn)平均血小板體積/血小板計數(shù)比值與hs-CRP 水平呈正相關(guān)，提示平均血小板體積/血小板計數(shù)比值有可能成為微炎癥狀態(tài)的潛在評估指標。另有研究發(fā)現(xiàn)，瘦素、脂聯(lián)素與CKD 患者疾病分期呈正相關(guān)，與CRP 水平呈正相關(guān)，提示脂聯(lián)素與瘦素也可能成為微炎癥狀態(tài)的標志物［5］。與銅藍蛋白及脂聯(lián)素比較，NLR、PLR、平均血小板體積/血小板計數(shù)比值更為經(jīng)濟、穩(wěn)定、易得，其應(yīng)用前景可能更大。

4 CKD 患者微炎癥狀態(tài)的治療

抑制PD 患者的微炎癥狀態(tài)有利于降低貧血、營養(yǎng)不良、不良心血管事件等并發(fā)癥的發(fā)生風險并改善患者生活質(zhì)量［19］。Denicolò等［22］研究發(fā)現(xiàn)，微炎癥狀態(tài)與糖尿病腎病患者腎功能下降相關(guān)，改善糖尿病模型小鼠的炎癥狀態(tài)有助于延緩其腎功能損傷［23］，提示微炎癥狀態(tài)可能成為糖尿病腎病早期治療的靶點。

4.1 藥物治療

CKD 患者微炎癥狀態(tài)的藥物治療進展報道較少，目前臨床主要應(yīng)用藥物包括他汀類藥物、活性維生素D、益生菌等。他汀類藥物有抗炎、抗氧化作用，維持性HD 患者分別應(yīng)用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀治療12 周后，患者CRP、IL-6 均較治療前明顯下降，提示他汀類藥物能有效改善其微炎癥狀態(tài)［24］。25 羥維生素D 可以促進鈣吸收，維持骨骼正常生長發(fā)育，PD 患者應(yīng)用25 羥維生素D 后的血藥濃度水平與hs-CRP、IL-6、TNF-α水平呈負相關(guān)［25］；雷向宏等［26］也發(fā)現(xiàn)使用骨化三醇治療后，CKD 患者的CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前明顯下降；張一婷等［27］將107 例2 型糖尿病腎病患者隨機分為觀察組和對照組，其中對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用達格列凈，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用骨化三醇，治療3 個月后，兩組血清hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6 水平均較治療前下降，且觀察組各指標水平低于對照組。益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，減少腸道內(nèi)毒素生成。有研究發(fā)現(xiàn)［28］，應(yīng)用雙歧桿菌制劑治療后CKD 患者IL-6 和TNF-α水平低于未應(yīng)用雙歧桿菌制劑組，提示雙歧桿菌制劑可能通過提升腸道有益菌含量，調(diào)節(jié)CKD患者炎癥因子水平，緩解微炎癥，在一定程度上打破了腎功能減退和腸道菌群紊亂之間的惡性循環(huán)。

近年來，中醫(yī)藥在改善CKD 患者微炎癥狀態(tài)方面逐漸受到關(guān)注。楊婧等［29］使用腎衰Ⅱ號方治療慢性腎功能衰竭模型大鼠，檢測p-NFκBp65、NF-κB p65、TNF-α蛋白表達水平，并采用實時定量聚合酶鏈式反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測腎組織TNF-α mRNA 的表達，結(jié)果顯示腎衰Ⅱ號方可能通過下調(diào)NF-κB/TNF-α信號通路表達進而改善慢性腎功能衰竭微炎癥狀態(tài)。常沁濤等［30］的研究提示自擬方益腎湯保留灌腸能有效降低CKD4 期患者的hs-CRP、IL-6及IL-8 等炎癥因子的表達水平，改善機體微炎癥狀態(tài)。血必凈注射液是由紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸組成的中成藥，主要功效是化瘀解毒。王彥斌等［31］發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者經(jīng)血必凈注射液治療后CRP水平較治療前明顯下降。歸脾丸、田七注射液等其他中成藥也均有研究顯示其可以有效緩解CKD 患者微炎癥狀態(tài)［32-33］。

4.2 優(yōu)化透析

采用中截留量透析膜（medium cut-off dialysis membrane）透析為近年來新興的一種透析方式。一項Meta 分析［34］結(jié)果表明，在改善微炎癥狀態(tài)方面，采用中截留量透析膜與高通量血液透析膜的透析療效比較無統(tǒng)計學差異，但相關(guān)結(jié)論仍有待進一步驗證。此外，血液灌流可通過下調(diào)CRP、IL-6、TNF-α水平而改善HD 患者微炎癥狀態(tài)［35-36］。在維持性HD 患者中，增加血液灌流頻次、應(yīng)用超純透析液、采用高通量血液透析膜等有助于改善患者微炎癥狀態(tài)。

5 小結(jié)

微炎癥狀態(tài)與CKD 的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，可嚴重影響CKD 患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，但其具體的發(fā)病機制尚不完全清楚。新的標志物有助于更敏感、更便利地評估CKD 患者微炎癥狀態(tài)。藥物治療以及優(yōu)化透析等治療手段對提高患者生活質(zhì)量、改善不良預(yù)后具有重要意義。許多中藥方劑、中成藥在緩解CKD 患者微炎癥狀態(tài)方面療效確切，但相關(guān)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及具體作用機制仍有待進一步研究。本文通過探討CKD 患者微炎癥狀態(tài)研究進展，以期為臨床實現(xiàn)對微炎癥狀態(tài)的早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、延緩CKD 患者病情進展和預(yù)防并發(fā)癥提供思路。