221例藥品不良反應(yīng)報(bào)告Δ

劉麗亞，宋少練，儲(chǔ) 寧，楊西曉

(南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 518110)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)是指合格藥品在正常用法與用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)[1]。ADR的發(fā)生雖不可避免，但通過對其進(jìn)行數(shù)據(jù)分析評價(jià)，找出發(fā)生的特點(diǎn)規(guī)律，可降低ADR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。2016年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的ADR/藥品不良事件報(bào)告中，按照來源統(tǒng)計(jì)，來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)的報(bào)告占85.6%[2]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)是ADR的主要上報(bào)單位?，F(xiàn)對南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院(以下簡稱“我院”)開業(yè)以來上報(bào)監(jiān)測中心的ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討其發(fā)生的規(guī)律及特點(diǎn)，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

收集2016—2018年我院上報(bào)的ADR報(bào)告221例，采用回顧性分析方法，使用Microsoft Excel 2016軟件分析數(shù)據(jù)，對ADR類型、報(bào)告科室、上報(bào)人職業(yè)、患者性別及年齡、引發(fā)ADR的藥物類別、ADR發(fā)生時(shí)間、引發(fā)ADR的給藥途徑分布、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及ADR關(guān)聯(lián)性、治療轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。參考《新編藥物學(xué)》(17版)[3]，對引發(fā)ADR的藥物進(jìn)行分類。按世界衛(wèi)生組織國際ADR監(jiān)測合作中心建議，用因果關(guān)系評價(jià)方法對所有ADR病例進(jìn)行評價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 ADR的類型分布

221例ADR報(bào)告中，一般的ADR共137例(占61.99%)；嚴(yán)重的ADR共17例(占7.69%)；新的ADR共67例(占30.32%)，其中新的、一般的ADR 55例(占24.89%)，新的、嚴(yán)重的ADR 12例(占5.43%)，見表1。

表1 221例ADR的類型分布

2.2 ADR報(bào)告的科室分布

221例ADR報(bào)告涉及我院25個(gè)臨床科室，上報(bào)ADR病例數(shù)排序居前4位的科室依次為內(nèi)分泌科、藥劑科、影像中心和呼吸科，見表2。

2.3 ADR上報(bào)人職業(yè)分布

221例ADR報(bào)告中，醫(yī)師上報(bào)病例數(shù)最多，共157例(占71.04%)；藥師上報(bào)32例(占14.48%)；護(hù)士上報(bào)31例(占14.03%)；其他人員上報(bào)1例(占0.45%)。

表2 221例ADR報(bào)告的科室分布

2.4 發(fā)生ADR患者的性別、年齡分布

221例發(fā)生ADR的患者中，男性患者127例(占57.47%)，女性患者94例(占42.53%)，男女之比為1.35∶1；年齡6～90歲，>60～70歲患者居多，且該年齡段發(fā)生嚴(yán)重的ADR病例數(shù)最多，見表3。

表3 不同性別發(fā)生ADR患者的年齡分布

2.5 引發(fā)ADR的藥物種類分布

221例ADR涉及14類藥物、76個(gè)品種；其中，抗感染藥引發(fā)的ADR病例數(shù)最多，涉及16種藥品，主要為鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液(29例)、左氧氟沙星氯化鈉注射液(10例)；其次為診斷用藥，主要為造影劑(碘帕醇24例、釓貝葡胺14例和碘普羅胺9例)，見表4。

2.6 引發(fā)ADR病例數(shù)排序居前10位的藥品

引發(fā)ADR病例數(shù)排序居前10位的藥品中，5種為抗感染藥，3種為診斷用藥；前10種藥品共引發(fā)ADR 132例(占ADR總病例數(shù)的59.73%)，其中鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液引發(fā)的ADR病例數(shù)最多，達(dá)29例，見表5。

2.7 ADR的發(fā)生時(shí)間及給藥途徑分布

221例ADR報(bào)告中，發(fā)生于用藥后<10 min的最多，其次為用藥后10～30 min，發(fā)生于用藥后1～3 d的最少；涉及6種給藥途徑，主要為靜脈給藥，其次為口服給藥，不同給藥途徑引起的ADR發(fā)生時(shí)間不同，見表6。

表4 引發(fā)ADR的藥物種類分布

表5 引發(fā)ADR病例數(shù)排序居前10位的藥品

表6 ADR的發(fā)生時(shí)間及給藥途徑分布

2.8 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

221例ADR累及器官和(或)系統(tǒng)共288例次，主要累及皮膚及其附件，其次為消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等，見表7。

表7 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

注：因同一ADR可能累及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，故總例次數(shù)>221

Note：due to one ADR may involve several organs and(or) systems, the total number of cases was >221

2.9 ADR的關(guān)聯(lián)性分析及預(yù)后

221例ADR報(bào)告中，“肯定”有關(guān)7例(占3.17%)，“很可能”有關(guān)142例(占64.25%)，“可能”有關(guān)71例(占32.13%)，“無法評價(jià)”1例(占0.45%)。221例發(fā)生ADR的患者中，177例(占80.09%)經(jīng)相應(yīng)處理后好轉(zhuǎn)或痊愈；38例(占17.19%)未進(jìn)行治療，停藥后逐漸恢復(fù)正常；6例不詳(占2.71%)。

3 討論

3.1 我院ADR上報(bào)的基本情況

我院自開業(yè)以來，ADR上報(bào)病例數(shù)逐年顯著增長，2016年上報(bào)38例，2017年上報(bào)76例，2018年上報(bào)107例，這與我院重視ADR監(jiān)測上報(bào)工作，對醫(yī)務(wù)人員實(shí)施相應(yīng)的激勵(lì)與考核措施，并定期開展全員ADR上報(bào)培訓(xùn)與宣傳密不可分。同時(shí)，因我院為新開業(yè)醫(yī)院，住院患者數(shù)還在逐步增長中，ADR總體上報(bào)數(shù)量偏少。

在ADR的上報(bào)方面，臨床醫(yī)師和護(hù)士是直接實(shí)施用藥、最早發(fā)現(xiàn)和判斷ADR的第一手資料收集者。本調(diào)查結(jié)果顯示，ADR上報(bào)人職業(yè)分布方面，醫(yī)師居首位，其次為藥師、護(hù)士；報(bào)告科室方面，內(nèi)分泌科居首位，其次為藥劑科、影像中心及呼吸科等。藥師上報(bào)的ADR病例數(shù)與護(hù)士相近，藥劑科上報(bào)的ADR病例數(shù)居第2位；而且，有?？婆R床藥師參與工作的內(nèi)分泌科和呼吸科，上報(bào)ADR病例數(shù)也居前列。臨床藥師參與查房，深入臨床一線，在對患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)中發(fā)現(xiàn)、鑒別ADR，并及時(shí)為醫(yī)護(hù)人員提供ADR相關(guān)知識(shí)宣講，為ADR上報(bào)數(shù)量和質(zhì)量的提高提供了有力支持， 在ADR監(jiān)測和上報(bào)工作中發(fā)揮了重要作用。

3.2 發(fā)生ADR患者的情況

ADR可發(fā)生于任何性別和年齡段人群。本調(diào)查結(jié)果顯示，發(fā)生ADR的男性患者所占比例高于女性患者，與同期國家ADR監(jiān)測報(bào)告中女性患者所占比例略高于男性患者的結(jié)果不同[2]，可能與男性患者有吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣有關(guān)[4]；>60～70歲患者居多，其原因可能為，老年人機(jī)體的生理功能和代償能力降低，對藥物的代謝和排泄功能降低，同時(shí)常伴發(fā)多種基礎(chǔ)疾病，聯(lián)合應(yīng)用多種藥物，增加了ADR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。故今后仍應(yīng)充分重視上述人群用藥安全的監(jiān)測，診療過程中遵循個(gè)體化給藥原則，合理選擇藥物。

3.3 ADR涉及藥品的情況

本調(diào)查結(jié)果顯示，引發(fā)ADR病例數(shù)排序居前10位的藥品中，有5種屬于抗感染藥，居首位的為氟喹諾酮類抗菌藥物莫西沙星，左氧氟沙星居第6位。氟喹諾酮類抗菌藥物抗菌譜廣、作用強(qiáng)，無需皮試，在臨床上應(yīng)用廣泛，調(diào)查結(jié)果顯示，該類藥物的ADR以中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)多見，且多發(fā)生于老年人。中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的發(fā)生可能與該類藥物具有一定的脂溶性，能透過血-腦脊液屏障有關(guān)[5]。老年患者多有動(dòng)脈硬化性疾病及潛在的腦血管病變，在藥物誘導(dǎo)下也易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常，因此，老年人群應(yīng)慎用氟喹諾酮類抗菌藥物。莫西沙星還導(dǎo)致1例嚴(yán)重心電圖QTc間期延長的不良反應(yīng)。氟喹諾酮類抗菌藥物的結(jié)構(gòu)與心臟毒性有關(guān)，能引起心肌傳導(dǎo)紊亂，莫西沙星致心電圖QTc間期延長的危險(xiǎn)性最大[6]。氟喹諾酮類抗菌藥物的安全性一直備受關(guān)注，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通過多期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》警示過該類藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示臨床醫(yī)師處方開具該類藥物時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，患者在使用該類藥物時(shí)應(yīng)仔細(xì)閱讀藥品說明書，如果用藥過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并盡快就醫(yī)[2]。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，為增強(qiáng)影像觀察效果，造影劑在臨床診療中被廣泛應(yīng)用，是介入放射操作中最常使用的藥物之一。造影劑主要有含釓造影劑和含碘造影劑2種。本調(diào)查中，診斷用藥引發(fā)ADR病例數(shù)排序居第2位，3種造影劑(碘帕醇、釓貝葡胺和碘普羅胺)均居引發(fā)ADR病例數(shù)排序前10位的藥品中，報(bào)告來源均來自影像中心，且均為用藥后1 h內(nèi)出現(xiàn)的急性不良反應(yīng)。造影劑致ADR的發(fā)病機(jī)制相對復(fù)雜，影響因素多，常見的為藥物因素、操作因素以及個(gè)體差異等。有研究結(jié)果顯示，有既往造影劑過敏史、女性和有海鮮過敏史是使用碘造影劑過程中發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[7]；女性和既往的過敏性事件被認(rèn)為與釓造影劑急性不良反應(yīng)發(fā)生有明確的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性[8]。因此，該類藥物的ADR，防重于治，重點(diǎn)應(yīng)在檢查前篩選，注意收集患者既往過敏史，用藥前做好急救準(zhǔn)備；用藥過程中要注意觀察患者是否出現(xiàn)不適癥狀，早期識(shí)別至關(guān)重要，注射時(shí)要密切關(guān)注患者情況，隨時(shí)調(diào)整劑量及注射速度，詢問患者有無不適感；掃描結(jié)束后，應(yīng)叮囑患者至少觀察30 min，并告知患者多飲水，促進(jìn)造影劑盡快排出體外，同時(shí)注意遲發(fā)性不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.4 引發(fā)ADR的給藥途徑

由表6可見，221例ADR涉及6種給藥途徑，靜脈給藥引發(fā)ADR病例數(shù)最多。這可能是因?yàn)殪o脈給藥起效迅速，藥物的pH、不溶性微粒及滲透壓等均可增加ADR發(fā)生概率[9]；另外，靜脈滴注速度、濃度及配伍等不適宜也是引發(fā)ADR的重要原因。2017年，原廣東省衛(wèi)計(jì)委于下發(fā)了《關(guān)于加強(qiáng)基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)靜脈輸液管理的通知》[10]，要求各地應(yīng)遵循世界衛(wèi)生組織提倡的“能口服不注射，能肌內(nèi)注射不靜脈注射”的用藥原則，嚴(yán)格掌握靜脈用藥指征，減少不必要的靜脈輸液。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)有效利用國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》監(jiān)測成果，高度重視靜脈輸液藥品存在的用藥風(fēng)險(xiǎn)，開展各種形式的靜脈輸液管理活動(dòng)，保障靜脈用藥安全[11]。我院定期開展靜脈輸液處方點(diǎn)評，發(fā)現(xiàn)存在或潛在的問題，制定并實(shí)施干預(yù)和改進(jìn)措施，跟蹤管理，持續(xù)改進(jìn)。醫(yī)院管理職能部門也重點(diǎn)加強(qiáng)該項(xiàng)工作的專項(xiàng)督查，建立了績效考核機(jī)制，共同促進(jìn)靜脈輸液的合理應(yīng)用。

3.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)

由表7可見，我院ADR主要累及皮膚及其附件，其次為消化系統(tǒng)，這可能與皮膚及其附件、消化系統(tǒng)的癥狀易于觀察和診斷有關(guān)[12]。ADR共累及皮膚及其附件90例次，臨床表現(xiàn)主要有皮疹、瘙癢及斑丘疹、皮膚潮紅和多形性紅斑等，該類反應(yīng)難以預(yù)防，一旦發(fā)生，應(yīng)立即停藥，并予以抗過敏等對癥治療。其中有2例嚴(yán)重皮膚過敏反應(yīng)均為甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者服用甲巰咪唑片后出現(xiàn)零星皮疹或輕微瘙癢，患者未予重視繼續(xù)服用，引起全身大面積紅色皮疹伴瘙癢。甲巰咪唑引起的皮膚損傷呈劑量依賴性，當(dāng)出現(xiàn)皮疹或皮膚瘙癢等輕微癥狀時(shí)，可根據(jù)情況減量或停藥，必要時(shí)改用131I治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥[13]。ADR共累及消化系統(tǒng)46例次，臨床表現(xiàn)主要有泛酸、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和食欲減退等，主要涉及雙胍類和α-葡萄糖苷酶抑制劑類抗糖尿病藥，與二者抑制小腸對葡萄糖吸收的作用機(jī)制有關(guān)[14]?；颊邞?yīng)從低劑量開始給藥，待適應(yīng)后逐漸加大劑量，以減少胃腸道不適。ADR共累及神經(jīng)系統(tǒng)36例次，臨床表現(xiàn)主要頭暈、頭痛和失眠等，經(jīng)過停藥或?qū)ΠY治療后癥狀均緩解。

3.6 新的ADR和嚴(yán)重的ADR

221例ADR中，新的ADR和嚴(yán)重的ADR共84例，占38.01%。廣東省ADR監(jiān)測中心印發(fā)的《進(jìn)一步提高提高藥品不良反應(yīng)報(bào)告質(zhì)量的指導(dǎo)意見》(監(jiān)測與評價(jià)綜〔2014〕114號(hào))指出，未來5年內(nèi)，廣東省新的及嚴(yán)重的ADR報(bào)告比例須達(dá)到50%。本調(diào)查中，我院新的ADR和嚴(yán)重的ADR報(bào)告數(shù)僅占ADR總報(bào)告數(shù)的38.01%，今后要加強(qiáng)宣傳和培訓(xùn)，提高醫(yī)護(hù)人員上報(bào)的積極性和自覺性。29例嚴(yán)重的ADR中，11例由抗感染藥引發(fā)；67例新的ADR中，24例由抗感染藥導(dǎo)致?？垢腥舅幍呐R床使用范圍廣、用量大，均可導(dǎo)致相關(guān)ADR的發(fā)生增加。建議臨床嚴(yán)格按照相關(guān)規(guī)范要求和原則合理應(yīng)用抗感染藥，同時(shí)加強(qiáng)用藥過程中的ADR監(jiān)測和救治，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)[2]。

3.7 ADR的轉(zhuǎn)歸

本調(diào)查結(jié)果顯示，221例發(fā)生ADR的患者中，177例經(jīng)過停藥或?qū)ΠY治療后好轉(zhuǎn)或痊愈，多數(shù)患者的ADR預(yù)后良好。但也發(fā)現(xiàn)有的科室人員對ADR認(rèn)識(shí)不到位，怕患者有疑問，怕ADR上報(bào)引起醫(yī)療糾紛；有的報(bào)告中患者信息書寫不全，有的報(bào)告中對ADR過程的描述不夠完整、較簡單，與文獻(xiàn)報(bào)道中存在的問題相似[15]。

綜上所述，ADR的發(fā)生與多種因素有關(guān)。醫(yī)務(wù)部門和藥事管理部門應(yīng)加大ADR相關(guān)法規(guī)、知識(shí)的宣傳力度，消除對報(bào)告ADR的顧慮，同時(shí)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)疑似ADR及時(shí)處理。藥師也應(yīng)發(fā)揮專業(yè)特長，充分參與到臨床診療活動(dòng)中，通過醫(yī)藥護(hù)多方合作，提高ADR上報(bào)率和臨床合理用藥水平[16]。我院成立了由醫(yī)務(wù)部、藥劑科為主導(dǎo)，各臨床科室和護(hù)理單元聯(lián)絡(luò)員為組員的ADR監(jiān)測聯(lián)絡(luò)小組，加強(qiáng)ADR上報(bào)工作，并制定了相關(guān)管理制度，將ADR監(jiān)測上報(bào)情況與績效考核掛鉤；并將在今后不斷完善藥物警戒信息系統(tǒng)，簡化ADR的收集和上報(bào)流程，提高ADR上報(bào)的工作效率。