基于真實(shí)世界的丹參酮 ⅡA磺酸鈉注射液用于腦梗死治療的用藥特征分析Δ

張 雷，李青松，黃 豫

(昆山市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，江蘇 昆山 215300)

腦梗死多因腦部血管狹窄或栓塞造成供血不足，從而引起局部腦組織缺血性壞死[1]。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的主要成分為單體丹參酮ⅡA的磺化物，具有抑制動(dòng)脈粥樣硬化、抗血小板聚集、阻滯鈣通道和促進(jìn)組織修復(fù)的功效，在臨床上主要被用于冠心病、心絞痛和心肌梗死等疾病的治療[2-4]。通過(guò)了解和分析真實(shí)世界中丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療腦梗死的患者特點(diǎn)、用藥特征及聯(lián)合用藥情況，可以更好地研判和防范用藥風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)合理用藥[5]。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2016—2017年昆山市中醫(yī)醫(yī)院HIS系統(tǒng)中使用過(guò)丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的腦梗死住院患者，共545例。參考類似研究[6]，制訂納入標(biāo)準(zhǔn)：住院期間使用過(guò)丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療者；主要西醫(yī)診斷僅為腦梗死；聯(lián)合用藥必須在丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的使用期限內(nèi)。

1.2 方法

對(duì)使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的腦梗死患者的基本信息(年齡、性別等)、疾病信息(中、西醫(yī)診斷)和醫(yī)囑信息(用藥情況，包括臨床用藥特點(diǎn)及聯(lián)合用藥情況)中的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行頻度分析；利用IBM SPSS Modeler 18軟件對(duì)并發(fā)癥和聯(lián)合用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。根據(jù)Apriori算法，設(shè)置最低支持度10%，最小置信度80%。

2 結(jié)果

2.1 患者的性別、年齡分布

545例使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的腦梗死患者中，男性279例(占51.19%)，女性266例(占48.81%)；年齡26～93歲，平均年齡為(66.84±13.11)歲，中位年齡為68歲?；颊叩哪挲g分布見表1。

表1 545例腦梗死患者的年齡分布

2.2 患者入院信息

545例使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的患者中，入院病情為危急者共125例(占22.94%)；患者的住院科室包括神經(jīng)內(nèi)科(242例，占44.40%)、急診科(198例，占36.33%)、內(nèi)分泌科(38例，占6.97%)和心血管內(nèi)科(19例，占3.49%)等。

2.3 患者的疾病診斷分布

2.3.1 西醫(yī)診斷：通過(guò)對(duì)腦梗死患者合并疾病進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，腦梗死最常與高血壓同時(shí)出現(xiàn)，支持度為62.18%；其次與糖尿病合并較多，支持度為29.11%；而與糖尿病、高血壓同時(shí)出現(xiàn)的概率為41.07%，與心房顫動(dòng)、高血壓同時(shí)出現(xiàn)的概率為23.16%；可見，腦梗死最常合并的疾病為高血壓、糖尿病，見表2—3。

2.3.2 中醫(yī)診斷及證型：丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液在臨床上最常被用于中風(fēng)、眩暈的治療；中醫(yī)證型最多見于痰瘀互阻型和肝腎陰虛型，其中，含“瘀”證型的患者共179例(占32.84%)。545例腦梗死患者的中醫(yī)診斷及證型分布見表4。

2.4 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的使用情況

2.4.1 用法、用量與療程：545例患者使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的給藥途徑均為靜脈滴注；溶劑方面，431例使用0.9%氯化鈉注射液，74例使用5%葡萄糖注射液，30例使用果糖注射液，10例使用注射用轉(zhuǎn)化糖注射液；用藥劑量集中于30～60 mg，用藥療程多為1～25 d，見表5。

表2 腦梗死患者合并1種疾病的關(guān)聯(lián)規(guī)則(支持度排序居前10位)

表3 腦梗死患者合并2種疾病的關(guān)聯(lián)規(guī)則(支持度排序居前5位)

表4 545例腦梗死患者的中醫(yī)診斷及證型分布

表5 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的使用劑量、療程分布

2.4.2 聯(lián)合用藥：545例患者使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液期間均聯(lián)合應(yīng)用了其他藥物，主要包括抗血小板聚集藥、改善腦循環(huán)藥物和抗糖尿病藥等。其中，阿司匹林口服制劑的聯(lián)合使用率最高，且其作為丹參酮ⅡA磺酸鈉注射劑的聯(lián)合用藥與其他高頻次藥品均使用關(guān)系密切，為發(fā)現(xiàn)更多更有價(jià)值的聯(lián)合用藥規(guī)律，故不將其放入關(guān)聯(lián)項(xiàng)目中進(jìn)行分析。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的聯(lián)合用藥情況見表6—8。

2.4.3 多項(xiàng)聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)分析：使用關(guān)聯(lián)分析的方法，對(duì)使用過(guò)丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的腦梗死患者所有聯(lián)合用藥進(jìn)行分析，結(jié)果見圖1。圖中，線條越粗表示藥品間的關(guān)聯(lián)程度越強(qiáng)，即同時(shí)出現(xiàn)的概率越大[7]；由圖1可見，奧美拉唑膠囊、前列地爾注射液、氫氯吡格雷片和阿托伐汀鈣片，前列地爾注射液、氫氯吡格雷片、瑞舒伐汀鈣片和硫辛酸注射液是較為常見的聯(lián)合用藥組合。

表6 與丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合應(yīng)用例次數(shù)排序居前10位的藥品

表7 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液與2種藥物聯(lián)合應(yīng)用情況分析

表8 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液與3種藥物聯(lián)合應(yīng)用情況分析

3 討論

3.1 用藥群體的特性

本研究結(jié)果表明，使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液干預(yù)治療的腦梗死患者中，男女比例為 1∶0.95，>45～80歲的中老年患者居多，與既往腦卒中流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果一致[8]?；颊呷朐涸\斷涉及病種廣泛，常見合并高血壓、糖尿病，部分患者病情急，這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的患者入院科室的臨床特征基本吻合[9]。其中，含“瘀”證候的患者共占32.84%，與該藥主治病癥基本符合。但可能臨床基于異病同治的思維，在糖尿病腎病等患者中也使用了該藥，從而使其實(shí)際適應(yīng)證得到了擴(kuò)大[10]。

3.2 超說(shuō)明書用藥存在的風(fēng)險(xiǎn)

從本研究結(jié)果可知，臨床使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療腦梗死時(shí)，均采取靜脈滴注的給藥方式，符合藥品說(shuō)明書的要求。在臨床應(yīng)用中，未出現(xiàn)超說(shuō)明書劑量用藥的現(xiàn)象，單次最大劑量為40～80 mg(除了2例為1次30 mg)；但要引起重視的是，有8例采用50或60 mg加入溶劑100 ml中，與藥品說(shuō)明書中“靜脈滴注，40～80 mg，以5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250～500 ml稀釋”的要求不符，藥品說(shuō)明書規(guī)定的藥品劑量與對(duì)應(yīng)的溶劑用量，是經(jīng)過(guò)了大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的，未經(jīng)研究證明的用法與用量會(huì)對(duì)安全用藥造成極大的風(fēng)險(xiǎn)，其用藥意圖有待探討。而且，本研究中未發(fā)現(xiàn)有限水患者，沒必要選擇100 ml的溶劑溶解后靜脈滴注[11]。同時(shí)，雖然丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的藥品說(shuō)明書中未交代用藥療程，但有86例患者(占15.78%)只用了1 d，一次給藥，而該藥的血漿分布半衰期為(1.2±0.18)min，消除半衰期為(21.6±2.4)min，在未明確療效的前提下頻繁更換藥物顯得過(guò)于草率；37例患者(6.79%)用藥>14 d，最長(zhǎng)的使用了25 d；由于相關(guān)臨床研究用藥療程不一，建議用藥以14～28 d為限，并做好必要的凝血功能監(jiān)測(cè)，兼顧療效和安全性[12-13]。

圖1 使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液患者的主要聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)分析

3.3 聯(lián)合用藥分析

鑒于腦梗死患者的合并疾病，臨床都采用了相應(yīng)的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。關(guān)聯(lián)法則分析結(jié)果顯示，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液在治療腦梗死時(shí)多與作用相似的藥物聯(lián)合應(yīng)用。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液與1種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，以抗血小板聚集藥為主，如阿司匹林口服制劑、氯吡格雷口服制劑或前列地爾注射液；其次為調(diào)節(jié)血脂藥，如阿托伐他汀鈣。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液與2種及以上藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，依然是以抗血小板聚集藥和(或)調(diào)節(jié)血脂藥、改善腦循環(huán)藥物為主。同時(shí)，鑒于腦梗死后較常見應(yīng)激性潰瘍合并上消化道出血的并發(fā)癥，在真實(shí)世界的聯(lián)合用藥中奧美拉唑較多見，且其止血效果良好[14]；聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，臨床上丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液還多與氫氯吡格雷合用，但有研究結(jié)果認(rèn)為凡是經(jīng)過(guò)CYP2C19和CYP3A4代謝的藥物或物質(zhì)都會(huì)對(duì)氯吡格雷的代謝產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響氯吡格雷對(duì)血小板的作用，導(dǎo)致心腦血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，建議奧美拉唑避免與氫氯吡格雷長(zhǎng)時(shí)間聯(lián)合應(yīng)用[15]。此外，由于患者多有合并疾病，多有痰瘀互阻之象，故包括活血化瘀、抗血小板聚集作用的疏血通注射液、注射用血塞通(凍干)等中藥注射劑在內(nèi)的多種藥物(3～5種)常聯(lián)合應(yīng)用。從多靶點(diǎn)、多機(jī)制發(fā)揮藥理作用的角度考慮，中西藥聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)達(dá)到相輔相成、提質(zhì)增效的預(yù)想效果；同時(shí)應(yīng)注意，雖然聯(lián)合用藥過(guò)程中只有1例患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)，但中西藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)帶來(lái)的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)發(fā)生改變的潛在風(fēng)險(xiǎn)，需要臨床予以重視，采取規(guī)避措施[16]。

綜上所述，本研究通過(guò)分析丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療腦梗死的真實(shí)世界臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，初步發(fā)現(xiàn)了用藥人群的相關(guān)特征和一般治療規(guī)律，用藥方法基本符合藥品說(shuō)明書和相關(guān)指南的規(guī)定。聯(lián)合用藥范圍較廣，整體臨床療效還有待評(píng)價(jià)，以篩選出該藥臨床優(yōu)化治療的方案。但由于回顧性研究的局限性，實(shí)際臨床數(shù)據(jù)可能還不完善，使證據(jù)外推性受到影響，未能就不同劑量間對(duì)療效的改善進(jìn)行驗(yàn)證[17]。在以后的研究中，應(yīng)對(duì)患者的信息進(jìn)行結(jié)構(gòu)化、規(guī)范化等預(yù)處理，以期獲得更潛在的客觀用藥規(guī)律，以指導(dǎo)臨床用藥。